A segurança e a eficácia do axitinibe foram avaliadas em um estudo Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto.
Pacientes (N=723) com RCC avançado cuja doença tinha progredido durante ou após o tratamento com 1 terapia sistêmica anterior, incluindo regimes contendo sunitinibe, bevacizumabe, tensirolimo ou citocina, foram randomizados (1:1) para receber axitinibe (n=361) ou sorafenibe (n=362). O desfecho primário, sobrevida livre de progressão (SLP), foi avaliado usando uma análise central independente cega. Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG).
Dos pacientes incluídos neste estudo, 389 (54%) tinham recebido 1 terapia prévia à base de sunitinibe, 251 (35%) tinham recebido 1 terapia prévia à base de citocina (interleucina-2 ou interferon-alfa), 59 (8%) tinham recebido 1 terapia prévia à base de bevacizumabe, e 24 (3%) tinham recebido 1 terapia prévia à base de tensirolimo. As características demográficas e da doença no período basal foram similares entre os grupos do axitinibe e do sorafenibe com relação à idade, sexo, raça, performance status pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), região geográfica e tratamento anterior.
Houve uma vantagem estatisticamente significativa para o axitinibe sobre o sorafenibe para o desfecho primário de SLP (ver a Tabela 1 e a Figura 1).
Não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os braços na sobrevida global (SG).
Nos subgrupos de pacientes que receberam tratamento anterior com um regime contendo bevacizumabe ou tensirolimo, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na SLP ou na SG entre axitinibe e sorafenibe; todavia, o número de pacientes nesses grupos (59 e 24, respectivamente) era pequeno.
Tabela 1: Resultados de Eficácia pela Avaliação Independente
IC: intervalo de confiança; HR: hazard ratio (razão de risco) (axitinibe/sorafenibe); ITT: Intenção de tratamento; TRO: taxa de resposta objetiva; SG: sobrevida global; SLP: sobrevida livre de progressão.
a Tempo a partir da randomização até a progressão ou óbito devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
b Avaliado por análise radiológica independente de acordo com o RECIST.
c Valor-p unilateral pelo teste log-rank do tratamento estratificado por performance status pela escala do ECOG e terapia anterior (a comparação é considerada estatisticamente significativa se o valor-p unilateral for <0,023).
d Valor-p unilateral pelo teste log-rank do tratamento estratificado por performance status pela escala do ECOG.
e Valor-p unilateral pelo teste log-rank de tratamento estratificado pela capacidade funcional do ECOG e terapia anterior.
f A razão de risco (HR) é usada para a TRO. Uma razão de risco > 1 indicava uma probabilidade maior de resposta no braço do axitinibe; uma razão de risco < 1 indicava uma probabilidade maior de resposta no braço do sorafenibe.
g Valor-p unilateral pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel do tratamento estratificado por performance status pela escala do ECOG e terapia anterior.
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para a Sobrevida Livre de Progressão pela Avaliação Independente para a População Geral
O axitinibe é um inibidor potente e seletivo da tirosina-quinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Esses receptores estão implicados na angiogênese patológica, crescimento do tumor e progressão metastática do câncer. O axitinibe tem mostrado inibir potentemente a proliferação e sobrevivência das células endoteliais mediadas pelo VEGF. O axitinibe inibiu a fosforilação do VEGFR-2 na vasculatura de tumores em xenoenxerto que expressavam o alvo in vivo e produziu adiamento do crescimento do tumor, regressão e inibição de metástases em vários modelos experimentais de câncer.
Em um estudo, randomizado, cruzado bilateral, 35 pacientes saudáveis receberam uma dose oral única de axitinibe (5 mg) na ausência e na presença de 400 mg de cetoconazol por 7 dias. Os resultados deste estudo indicaram que as exposições plasmáticas ao axitinibe até 2 vezes maiores do que os níveis terapêuticos esperados após uma dose de 5 mg não produziram prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT.
Após a administração oral dos comprimidos de axitinibe, a biodisponibilidade absoluta média é de 58% comparada à administração intravenosa. A meia-vida plasmática do axitinibe varia de 2,5 a 6,1 horas.
A administração de axitinibe na dose de 5 mg duas vezes ao dia resultou em acúmulo < 2 vezes em comparação com a administração de uma dose única. Com base na meia-vida curta do axitinibe, o estado de equilíbrio é esperado dentro de 2 a 3 dias da dose inicial.
O pico das concentrações de axitinibe no plasma é geralmente alcançado dentro de 4 horas após a administração oral de axitinibe com o Tmáx mediano variando de 2,5 a 4,1 horas. A administração de axitinibe com refeição moderadamente gordurosa resultou em exposição 10% menor comparada ao jejum noturno.
Uma refeição altamente gordurosa e calórica resultou em exposição 19% maior comparada ao jejum noturno.
O axitinibe pode ser administrado com ou sem alimento.
A Cmáx e a AUC médias, aumentaram proporcionalmente ao longo de uma faixa posológica do axitinibe de 5 a 10 mg.
A ligação in vitro do axitinibe às proteínas plasmáticas humanas é > 99% com ligação preferencial à albumina e ligação moderada à α1-glicoproteína ácida.
Na dose de 5 mg duas vezes ao dia no estado alimentado, a média geométrica do pico da concentração plasmática e a AUC de 24 horas foram 27,8 ng/mL e 265 ng.h/mL, respectivamente, nos pacientes com RCC avançado. A média geométrica do clearance oral e o volume de distribuição aparente foram 38 L/h e 160 L, respectivamente.
O axitinibe é metabolizado principalmente no fígado pela CYP3A4/5 e em menor extensão pela CYP1A2, CYP2C19 e UGT1A1. Após a administração oral de uma dose radioativa de 5 mg de axitinibe, 30-60% da radioatividade foi recuperada nas fezes e 23% da radioatividade foi recuperada na urina. O axitinibe inalterado, representando 12% da dose, foi o principal componente identificado nas fezes. O axitinibe inalterado não foi detectado na urina; os metabólitos ácido carboxílico e sulfóxido representaram a maior parte da radioatividade na urina.
No plasma, o metabólito N-glicuronida representou o componente radioativo predominante (50% da radioatividade circulante) e o axitinibe inalterado e o metabólito sulfóxido representaram, cada um, aproximadamente 20% da radioatividade circulante.
Os metabólitos sulfóxido e N-glicuronida mostram aproximadamente 400 vezes e 8000 vezes menos potência in vitro, respectivamente, contra VEGFR-2 comparado ao axitinibe.
A análise farmacocinética da população nos pacientes com câncer avançado (incluindo RCC avançado) e voluntários saudáveis indica que não houve efeitos clinicamente relevantes de idade, sexo, peso corporal, raça, função renal, genótipo da UGT1A1 ou genótipo da CYP2C19.
O axitinibe não foi estudado em pacientes <18 anos de idade.
Dados in vitro e in vivo indicam que o axitinibe é principalmente metabolizado pelo fígado. Comparada aos pacientes com função hepática normal, a exposição sistêmica após uma dose única de axitinibe foi similar nos pacientes com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh) e mais alta (aproximadamente 2 vezes) nos pacientes com disfunção hepática moderada (classe B de Child-Pugh).
O axitinibe não foi estudado em pacientes com disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh).
Não foi detectado axitinibe inalterado na urina.
O axitinibe não foi estudado em pacientes com disfunção renal.
Nos estudos clínicos com axitinibe para o tratamento de pacientes com RCC, os pacientes com creatinina sérica > 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN), ou clearance de creatinina calculado < 60 mL/min, foram excluídos.
As análises farmacocinéticas da população mostraram que o clearance de axitinibe não foi alterado nos pacientes com disfunção renal, não sendo necessário nenhum ajuste da dose de axitinibe.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o axitinibe.
O axitinibe foi testado usando uma série de ensaios toxicológicos genéticos consistindo em mutação reversa bacteriana in vitro (Ames), aberração cromossômica dos linfócitos humanos e ensaios de micronúcleo em medula óssea de camundongo in vivo. O axitinibe não foi mutagênico ou clastogênico nesses ensaios.
Apesar do axitinibe não ter apresentado potencial genotóxico nos ensaios in vitro ou in vivo, foi observado um aumento na frequência de células poliplóides no ensaio citogenético in vitro sob todas as condições de exposição, e um aumento de eritrócitos policromáticos micronucleados (MNPCE) também foi identificado após a administração de ≥ 500 mg/kg por 3 dias no ensaio de micronúcleos in vivo. Estes resultados sugerem que axitinibe não é um genotóxico direto, mas pode interferir com a separação mitótica de cromossomos, resultando em um potencial de efeitos aneuploidogênicos.
O axitinibe tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em humanos. Achados no trato reprodutivo dos machos foram observados nos testículos/epidídimo (diminuição do peso, atrofia ou degeneração do órgão, diminuição do número de células germinativas, hipospermia ou formas de espermatozoide anormais) na dose de ≥ 100 mg/kg/dia em camundongos (aproximadamente 306 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos) e ≥ 3 mg/kg/dia em cães (aproximadamente 0,5 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos). Os achados no trato reprodutivo das fêmeas de camundongos e cães incluíram sinais de atraso na maturidade sexual, redução ou ausência de corpos lúteos, diminuição dos pesos uterinos e atrofia uterina na dose de ≥ 10 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à AUC na dose inicial recomendada em humanos).
O axitinibe não afetou o acasalamento ou a fertilidade em camundongos machos em qualquer dose testada até 100 mg/kg/dia. Entretanto, foram observadas reduções nos pesos testiculares, na densidade e contagem de espermatozoides na dose de ≥ 30 mg/kg/dia (aproximadamente 72 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos) após pelo menos 70 dias de tratamento com axitinibe. Não foram observados efeitos adversos reprodutivos nos camundongos machos na dose de 10 mg/kg/dia (aproximadamente 21 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos). Nas fêmeas de camundongos, foi observada redução da fertilidade e da viabilidade embrionária em todas as doses testadas (≥ 30 mg/kg/dia) após pelo menos 15 dias de tratamento com axitinibe (aproximadamente 64 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos).
Fêmeas de camundongos prenhes expostas ao axitinibe em um nível posológico oral de 3 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos) mostraram uma ocorrência elevada de fissura de palato e variações comuns na ossificação esquelética. Não foram observadas alterações fetais em camundongos em um nível posológico de 1 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à AUC na dose inicial recomendada em humanos).
Displasia fisária foi observada em camundongos e cães imaturos aos quais foi administrado axitinibe em doses ≥ 30 mg/kg/dia por pelo menos 1 mês (aproximadamente 37 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos); a incidência e a gravidade foram relacionadas à dose e os efeitos foram reversíveis quando o tratamento foi cessado.
Cáries dentárias foram observadas em camundongos tratados por mais de 1 mês nas doses de axitinibe ≥10 mg/kg/dia (aproximadamente 9 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos); achados residuais, indicativos de reversibilidade parcial, foram observados quando o tratamento cessou. Quanto à displasia fisária, nenhum nível de efeito na dose de 10 mg/kg/dia em camundongos (aproximadamente 8 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos) e 10 mg/kg/dia em cães (aproximadamente equivalente à AUC na dose inicial recomendada em humanos) foi determinado nos animais aos quais foi administrado axitinibe por 1 mês. Não foi definida uma ausência de nível de efeito para cáries dos incisivos em camundongos. Outras toxicidades de interesse potencial para pacientes pediátricos não foram avaliadas em animais jovens.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Dra. Francielle Tatiana Mathias CRF/PR 24612. Consulte a bula original. Última atualização: 25 de Outubro de 2018
