Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes que necessitavam de cuidados de terapia intensiva, os pacientes que receberam dexmedetomidina alcançaram os níveis desejáveis de sedação, permanecendo menos ansiosos, com uma significativa redução da necessidade de analgesia. Por outro lado, os pacientes puderam ser facilmente despertados, demonstrando-se cooperativos e orientados, o que facilitou o manejo destes pacientes. Em um estudo com voluntários saudáveis, a frequência respiratória e a saturação de oxigênio mantiveram-se dentro dos limites normais e não houve evidência de depressão respiratória quando o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi administrado por infusão intravenosa da dose recomendada. Estes mesmos efeitos foram confirmados nos estudos de fase III, em pacientes sob terapia intensiva.
Foram realizados dois estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, grupo-paralelo, placebocontrolado, em 754 pacientes internados em unidade de terapia intensiva cirúrgica. Todos os pacientes foram inicialmente intubados e receberam ventilação mecânica. Esses ensaios avaliaram as propriedades sedativas de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) comparando a quantidade de medicação de resgate (midazolam em um ensaio e propofol no segundo) necessária para atingir um nível especificado de sedação (usando a Escala de Sedação Padronizada de Ramsay) entre Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo desde o início do tratamento à extubação ou a uma duração total do tratamento de 24 horas. O Nível de Sedação de Ramsay é apresentado na Tabela 1.
Tabela 1: Nível de Sedação de Ramsay
| Nível clínico | Nível de sedação alcançado |
| 6 | Adormecido, sem resposta |
| 5 | Resposta adormecida, lenta à pulsação glabelar leve ou estímulo auditivo alto |
| 4 | Adormecido, mas com resposta rápida à luz glabelar tap ou alto estímulo auditivo |
| 3 | O paciente responde aos comandos |
| 2 | Paciente cooperativo, orientado e tranquilo |
| 1 | Paciente ansioso, agitado ou inquieto |
No primeiro estudo, 175 pacientes foram randomizados para receberem placebo e 178 para receberem Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por infusão intravenosa numa dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg por via intravenosa durante 10 minutos. A taxa de infusão do fármaco do estudo foi ajustada para manter um nível de sedação de Ramsay ≥ 3.
Os pacientes foram autorizados a receber "resgate" midazolam como necessário para aumentar a infusão do fármaco do estudo. Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina para dor quando necessário. Neste estudo o parâmetro principal de avaliação foi a quantidade total de midazolam necessário para manter a sedação, assim como especificado quando intubado; Os pacientes randomizados para placebo receberam significativamente mais midazolam do que os pacientes randomizados para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) (ver Tabela 2).
Uma segunda análise prospectiva primária avaliou os efeitos sedativos de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) comparando a porcentagem de pacientes que obtiveram nível de sedação de Ramsay ≥ 3 durante a intubação sem o uso de medicação de resgate adicional. Uma percentagem significativamente maior de pacientes no grupo de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) manteve um nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber qualquer resgate de midazolam em comparação com o grupo placebo (ver Tabela 2).
Tabela 2: Uso de midazolam como medicamento de resgate durante a intubação (ITT) (Estudo um)
A população ITT (intenção de tratar) inclui todos os pacientes randomizados.
*Modelo ANOVA com centro de tratamento.
**Qui-quadrado.
Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo. Em média, os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os pacientes tratados com placebo (0,47 versus 0,83 mg/h). Além disso, 44% (79 de 178 pacientes) de pacientes com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) não receberam sulfato de morfina para dor versus 19% (33 de 175 pacientes) no grupo placebo.
No segundo estudo 198 pacientes foram randomizados para receberem placebo e 203 para receberem Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por infusão intravenosa a dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) Após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg intravenosa durante 10 minutos. A infusão do medicamento do estudo foi ajustada para manter nível de sedação de Ramsay ≥ 3. Os pacientes foram autorizados a receber "resgate" propofol conforme necessário para aumentar a infusão do fármaco no estudo. Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina conforme necessário para a dor. A medida de resultado primário para este estudo foi a quantidade total de medicação de resgate (propofol) necessária para manter a sedação conforme especificado enquanto intubado.
O propofol foi empregado como medicamento de suporte para manter a sedação, e o sulfato de morfina foi utilizado para proporcionar analgesia. Em ambos os estudos a dexmedetomidina foi administrada na dose inicial de 1 mcg/kg por via IV, seguida da dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) durante 10 minutos ou midazolam como medicação sedativa de suporte. Os resultados destes estudos dão suporte ao perfil excepcional da dexmedetomidina. Sedação: os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) alcançaram os níveis clinicamente indicados de sedação, medidos pelo escore de sedação de Ramsay, e foram facilmente despertados e cooperativos. Os pacientes tratados com dexmedetomidina também necessitaram de menos medicação sedativa, de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo.
Os pacientes randomizados para placebo receberam significativamente mais propofol do que os pacientes randomizados para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) (ver Tabela 3).
Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) em comparação com o grupo placebo manteve nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber qualquer resgate de propofol (ver Tabela 3).
Tabela 3: O uso do propofol como medicamento de resgate durante a intubação (ITT) (Estudo Dois)
*Modelo ANOVA com centro de tratamento.
**Qui-quadrado.
Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo. Em média, os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os pacientes tratados com placebo (0,43 versus 0,89 mg/h). Além disso, 41% (83 de 203 pacientes) de pacientes com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) não receberam sulfato de morfina para dor versus 15% (30 de 198 pacientes) no grupo placebo.
Num estudo clínico controlado, Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi comparado com midazolam para sedação em UTI superior a 24 horas de duração. O Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) não mostrou ser superior ao midazolam para o desfecho de eficácia primário, a porcentagem de tempo em que os pacientes foram adequadamente sedados (81% versus 81%). Além disso, a administração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por mais de 24 horas foi associada com tolerância, taquifilaxia e um aumento relacionado com a dose em eventos adversos.
No estudo SEDCOM a dexmedetomidina foi administrada a pacientes adultos em doses de 0,2 – 1,4 mcg/kg/h (n=244) ou midazolam [0,02 – 0,1 mg/kg/h (n=122)]. Este estudo confirma que as doses de dexmedetomidina de até 1,4 mcg/kg/h por mais de 24 horas fornecem uma sedação semelhante à obtida com midazolam, são seguras e estão associadas com os melhores resultados clínicos, no presente estudo ambos os tratamentos foram eficazes em alcançar metas de sedação desejadas com escores RASS entre -2 e +1, porém os pacientes tratados com dexmedetomidina estiveram menos tempo na ventilação mecânica, desenvolveram menos delirium, apresentaram menos infecções e menos taquicardia e hipertensão que os pacientes tratados com midazolam.
Além disso, pelo menos 60% dos pacientes tratados com dexmedetomidina não necessitaram de midazolam ou propofol para atingir os níveis adequados de sedação, em comparação com os pacientes tratados com placebo, dos quais aproximadamente 60% requereram mais de 4 mg de midazolam ou mais de 50 mg de propofol. Mais de 21% dos pacientes recebendo dexmedetomidina necessitaram apenas de níveis subterapêuticos de sedativo (de 0 a 4 mg de midazolam ou de 0 a 50 mg de propofol). Nenhuma diferença significativa foi observada na frequência respiratória, nem tampouco nos eventos adversos respiratórios, entre os dois grupos de pacientes.
Nas unidades de terapia intensiva, o grupo de pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) necessitou de menos tratamento analgésico (morfina), de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo. Além disso, nos dois estudos, 44% (79 de 178) e 41% (83 de 203) dos pacientes que estavam recebendo dexmedetomidina não necessitaram de sulfato de morfina para a dor, contra 19% (33 de 175) e 15% (30 de 198) dos pacientes no grupo que recebeu placebo.
Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) demonstraram, de modo estatisticamente significativo, ter menos ansiedade do que os pacientes tratados com placebo. A porcentagem média das avaliações de Ramsay que representam 1 (paciente ansioso, agitado ou inquieto) para o grupo dexmedetomidina (4%) foi menor, de modo estatisticamente significativo (p menor que 0,0001), do que para o grupo placebo (7%).
Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) apresentaram em média pressão arterial e frequência cardíaca mais baixas.
O Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) é um agonista alfa2-adrenérgico relativamente seletivo com propriedades sedativas. A seletividade alfa-2 é demonstrada em animais após administração intravenosa lenta de doses baixas ou médias (10 - 300 mcg/kg). As atividades alfa-1 e alfa-2 são observadas após administração intravenosa lenta de doses altas (≥1000 mcg/kg) ou infusão intravenosa rápida.
Em um estudo em voluntários saudáveis (N = 10), a taxa respiratória e a saturação de oxigênio permaneceram dentro dos limites normais e não houve evidência de depressão respiratória quando o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi administrado por infusão intravenosa em doses dentro da faixa de dose recomendada (0,2 - 0,7 mcg/kg/hr).
A dexmedetomidina promove sedação sem depressão respiratória. Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. As propriedades simpatolíticas adicionais incluem diminuição da ansiedade, estabilidade hemodinâmica, brusca diminuição da resposta hormonal ao estresse e redução da pressão intraocular. Acredita-se que as ações sedativas da dexmedetomidina sejam principalmente mediadas pelos adrenorreceptores alfa-2 pós-sinápticos, os quais, por sua vez, agem sobre a proteína G sensível a inibição da toxina Pertussis, aumentando a condutibilidade através dos canais de potássio. Tem sido atribuído ao Locus coeruleus o local dos efeitos sedativos da dexmedetomidina. Acredita-se que as ações analgésicas sejam mediadas por um mecanismo de ação similar no cérebro e na medula espinhal. A dexmedetomidina não tem afinidade pelos receptores beta-adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos ou serotoninérgicos.
Após a administração intravenosa, a dexmedetomidina exibe os seguintes parâmetros farmacocinéticos: rápida fase de distribuição, com meia-vida de distribuição (t½) de aproximadamente 6 minutos; meia-vida de eliminação total (t½) de aproximadamente 2 horas; e volume de distribuição no estado de equilíbrio (VSS) de aproximadamente 118 litros. A depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. O peso corporal médio associado a esta estimativa de depuração foi de 72 kg.
A dexmedetomidina demonstra farmacocinética linear na faixa de dosagem de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hr quando administrado por infusão intravenosa por até 24 horas. A Tabela 4 mostra os principais parâmetros farmacocinéticos quando Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi infundido (após doses de ataque adequadas) a taxas de infusão de manutenção de 0,17 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,3 ng/mL) por 12 e 24 horas, 0,33 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,6 ng/mL) por 24 horas e, 0,70 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 1,25 ng/mL) por 24 horas.
Tabela 4: Média ± DP Parâmetros Farmacocinéticos
*Apresentado como média harmônica e pseudo desvio padrão.
#Média Css = Concentração média de dexmedetomidina no estado de equilíbrio. A CSS média foi calculada com base na amostragem pós-dose de amostras de 2,5 a 9 horas para 12 horas de infusão e amostragem pós-dose de 2,5 a 18 horas para 24 horas de infusões.
As doses de ataque para cada um dos grupos indicados acima foram 0,5; 0,5; 1 e 2,2 mcg/kg, respectivamente.
Os parâmetros farmacocinéticos de dexmedetomidina após doses de manutenção de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) de 0,2 a 1,4 mcg/kg/h por > 24 horas foram semelhantes aos parâmetros de farmacocinética após a dose de manutenção de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por < 24 horas em outros estudos. Os valores de depuração (CL), volume de distribuição (V) e t½ foram 39,4 L/h, 152 L e 2,67 horas, respectivamente.
O volume de distribuição no estado de equilíbrio (VSS) de dexmedetomidina foi de aproximadamente 118 litros.
A ligação de dexmedetomidina às proteínas plasmáticas foi avaliada no plasma de indivíduos homens e mulheres normais e saudáveis. A ligação proteica média foi de 94% e manteve-se constante ao longo das diferentes concentrações plasmáticas avaliadas. A ligação proteica foi similar em homens e mulheres. A fração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) que estava ligada às proteínas plasmáticas estava significativamente diminuída nos indivíduos com insuficiência hepática, se comparada aos indivíduos saudáveis.
O potencial de deslocamento da ligação proteica de dexmedetomidina por fentanila, cetorolaco, teofilina, digoxina e lidocaína foi explorado in vitro e foram observadas alterações insignificantes na ligação às proteínas plasmáticas de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa). O potencial de deslocamento da ligação proteica de fenitoína, varfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina e digoxina por Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi explorado in vitro e nenhum destes compostos pareceu ser significantemente deslocado por Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa).
A dexmedetomidina sofre biotransformação quase completa com muito pouca excreção de dexmedetomidina sob a forma inalterada na urina e fezes. A biotransformação envolve tanto a glicuronidação direta quanto o metabolismo mediado pelo citocromo P450.
Nglicuronidação direta para metabólitos inativos, hidroxilação alifática (mediada principalmente pelo CYP2A6 com um papel menor de CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19) de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxidexmedetomidina, o glicuronideo da 3-hidroxi-dexmedetomidina e 3-carboxi-dexmedetomidina e N-metilação de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e dexmedetomidina-N-metil-O-glicuronídeo.
A meia-vida de eliminação terminal (t½) da dexmedetomidina é de aproximadamente 2 horas e a depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. Um estudo de balanço de massa demonstrou que, após nove dias, uma média de 95% de radioatividade, seguida de administração intravenosa de dexmedetomidina radiomarcada, foi recuperada na urina e 4% nas fezes. Não foi detectada dexmedetomidina inalterada na urina.
Aproximadamente 85% da radioatividade recuperada na urina foi excretada dentro de 24 horas após a infusão. O fracionamento da radioatividade excretada na urina mostrou que os produtos de N-glucoronidação representaram aproximadamente 34% de excreção urinária cumulativa. Além disso, a hidroxilação alifática do fármaco original para formar 3-hidroxi-dexmedetomidina, o glucuronido de 3 hidroxi-dexmedetomidina e 3-ácido carboxílicodexmedetomidina, em conjunto, representavam aproximadamente 14% da dose na urina. N-metilação de dexmedetomidina para formar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e Nmetil O-glucuronido dexmedetomidina representaram aproximadamente 18% da dose na urina. O próprio metabólito N-metil era um componente circulante menor e não foi detectado na urina. Aproximadamente 28% dos metabólitos urinários não foram identificados.
Não houve diferença observada na farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) devido ao sexo.
O perfil farmacocinético de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) não foi alterado pela idade. Não houve diferenças na farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) em indivíduos jovens (18-40 anos), de meia-idade (41-65 anos) e idosos (> 65 anos).
Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática (Classe Child-Pugh A, B ou C), os valores de depuração para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foram menores em relação aos indivíduos saudáveis. Os valores médios de depuração para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram, respectivamente, 74%, 64% e 53% dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. As depurações médias para fármaco livre foram, respectivamente, 59%, 51% e 32% dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis.
Embora o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) seja dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática.
A farmacocinética de dexmedetomidina (Cmáx, Tmáx, AUC, t½, CL, e VSS) não foi significantemente diferente em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina: <30 mL/min) se comparada a indivíduos saudáveis.
Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos não demonstraram evidências de interações medicamentosas mediadas através do citocromo P450 que pareceram ser clinicamente relevantes.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Dra. Francielle Tatiana Mathias CRF/PR 24612. Consulte a bula original.
