Telzir Suspensão

Telzir deve ser utilizado em combinação com o medicamento ritonavir. Consulte a bula do ritonavir para mais informações. Consulte seu médico se você tiver qualquer dúvida sobre o ritonavir.

Para o pleno benefício do fosamprenavir, é muito importante que você tome a dose diária exata de fosamprenavir e ritonavir prescrita pelo seu médico.

Seu médico pode adaptar a dose da combinação fosamprenavir/ritonavir quando outras drogas forem administradas juntamente com esta combinação. Siga a recomendação do seu médico cuidadosamente, caso seja necessária uma mudança na forma como você deve tomar a combinação fosamprenavir/ritonavir.

Telzir é administrado por via oral (pela boca).

Todos os esquemas têm de ser administrados em combinação com outros agentes antirretrovirais.

Baseando-se na sua experiência anterior utilizando antirretrovirais, seu médico irá decidir qual o melhor esquema posológico para você.

Instruções de uso

Agitar o frasco por 20 segundos antes do primeiro uso. Agitar o frasco antes dos usos subsequentes.

Deve-se usar a seringa de dosagem oral fornecida na embalagem para retirar a dose individual com precisão.

1. Agitar com força o frasco antes de usar.
2. Retirar a tampa do frasco.
3. Empurrar o adaptador de plástico no interior do frasco, enquanto estiver segurando bem o frasco.
4. Inserir firmemente a seringa no adaptador.
5. Inverter o frasco.
6. Puxar o êmbolo da seringa até retirar a quantidade correta de produto.
7. Retornar o frasco para a posição normal e retirar a seringa do adaptador.
8. Administrar a dose na boca, colocando a ponta da seringa contra a parte interior da bochecha. Pressionar o êmbolo vagarosamente, de forma a dar tempo de engolir. Um jato forçado da seringa no fundo da garganta pode provocar engasgamento.
9. Repetir a dose conforme necessário.
10. Recolocar a tampa no frasco e apertar.
11. Após o uso, a seringa não deve ser deixada no frasco e deve ser lavada cuidadosamente em água limpa.

Posologia do Telzir

A dose oral recomendada de Telzir, em combinação com ritonavir, é descrita a seguir:

Adultos (a partir de 18 anos de idade)

A suspensão oral deve ser administrada sem alimentos e com o estômago vazio. Agitar o frasco antes de usar.

Telzir está também disponível como comprimidos revestidos de 700 mg.

Pacientes não submetidos a tratamento anterior

• Telzir 28 mL (1400 mg) uma vez ao dia + ritonavir 100 mg uma vez ao dia;
• Telzir 14 mL (700 mg) duas vezes ao dia + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.

Pacientes já submetidos a tratamento com inibidores da protease

Telzir 14 mL (700 mg) duas vezes ao dia + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.

Bebês, crianças e adolescentes (de 4 semanas a 17 anos de idade)

Telzir com ritonavir só devem ser administrados a bebês nascidos após 38 semanas ou mais de gestação e que tenham atingido idade pós-natal de 28 dias.

Telzir oral é a opção recomendada para uma dosagem mais precisa para crianças com base no peso corporal.

Para crianças e adolescentes, a suspensão oral deve ser tomada com alimentos. Se ocorrer vômito no período de 30 minutos após a administração, a dose deve ser repetida. Agitar o frasco antes de usar.

As doses recomendadas de Telzir associado a ritonavir para crianças são as seguintes:

^† A dose máxima não deve exceder a dose recomendada para adultos. O esquema de dosagem com comprimidos de Telzir associado a ritonavir usado para adultos duas vezes ao dia pode ser receitado para crianças a partir de 6 anos de idade e adolescentes, desde que tenham peso mínimo de 39 kg e consigam engolir o comprimido inteiro. O ritonavir em cápsulas de 100 mg pode ser prescrito para crianças e adolescentes tratados com Telzir oral se pesarem no mínimo 33 kg e conseguirem engolir a cápsula inteira.
* A combinação de Telzir com ritonavir só deve ser administrada a bebês nascidos após 38 semanas ou mais de gestação e que tenham atingido idade pós-natal de 28 dias.

Crianças (abaixo de 4 semanas de idade)

A segurança e a eficácia do Telzir associado a ritonavir ainda não foram determinados nesta população de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Telzir Suspensão?

Caso você se esqueça de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar e então continue com o horário habitual.

Em casos de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Atenção: a combinação de Telzir com ritonavir ou qualquer outro tratamento antirretroviral existente não cura a infecção por HIV. Os tratamentos antirretrovirais existentes, incluindo Telzir, não previnem o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através do contato sexual ou pelo sangue. As precauções apropriadas devem continuar a ser tomadas.

Você precisará tomar a associação fosamprenavir/ritonavir todos os dias. Estes medicamentos ajudam a controlar seu quadro, porém, não representam a cura para a infecção por HIV. Você poderá ainda continuar a desenvolver outras infecções e outras doenças associadas com a infecção por HIV. Mantenha regularmente contato com seu médico. Não pare de tomar seus medicamentos sem conversar primeiro com seu médico.

Telzir deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamidas.

Não existem atualmente informações suficientes para recomendar o uso de fosamprenavir/ritonavir associados em crianças com menos de 4 semanas de idade.

Converse com seu médico antes do início do tratamento com Telzir caso você tenha:

Doenças hepáticas (no fígado), incluindo hepatite B ou C:

Seu médico poderá recomendar ajuste das doses de fosamprenavir e ritonavir com base no grau do seu comprometimento hepático. Seu médico irá solicitar exames para monitorar a função hepática e poderá solicitar a interrupção do tratamento, se aplicável. Siga cuidadosamente as orientações do seu médico, caso ele recomende mudança na forma como você deve tomar Telzir ou ritonavir.

Hemofilia: 

Existem registros de aumento de sangramento em pacientes hemofílicos tratados com inibidores da protease, como Telzir. Não se conhece o motivo. Se você é hemofílico, poderá precisar de um fator VIII adicional para controlar o sangramento.

Diabetes:

No caso de alguns pacientes tratados com inibidores da protease, tem havido relatos de aumento da glicose (açúcar) no sangue e agravamento ou desenvolvimento de diabetes. Seu médico irá solicitar exames de sangue periódicos para monitorar o nível de glicose antes e durante o tratamento com Telzir.

Acúmulo de gordura

Em alguns indivíduos, o tratamento com uma associação de medicamentos antirretrovirais incluindo um inibidor da protease tem provocado alteração nas formas do corpo devido ao acúmulo de gorduras.

Rash/reações cutâneas

A maioria dos pacientes com rash leve ou moderado pode continuar o tratamento com Telzir. Telzir deve ser permanentemente descontinuado caso apareçam manchas vermelhas pelo corpo acompanhadas de sintomas sistêmicos (por exemplo: febre, sensação de desmaio, falta de ar) ou alterações nas mucosas.

Alterações nos níveis gorduras no sangue

O tratamento com fosamprenavir/ritonavir pode provocar aumento na concentração de triglicerídeos e colesterol (gorduras no sangue). Exames laboratoriais para dosagem de triglicerídeos e colesterol devem ser realizados antes do inicio da terapia com Telzir e em intervalos periódicos após o inicio do tratamento. Transtornos relativos às gorduras no sangue devem receber tratamento clínico apropriado.

Síndrome de reconstituição imune

Nas primeiras semanas de tratamento com medicamentos anti-HIV, alguns indivíduos, particularmente aqueles HIV positivos já há algum tempo, podem desenvolver reações inflamatórias (por exemplo, dor, vermelhidão, inchaço, temperatura elevada), que podem parecer uma infecção e serem graves. Acredita-se que essas reações sejam causadas pela recuperação da capacidade do organismo de combater infecções, anteriormente suprimida pelo HIV. Quaisquer sintomas inflamatórios têm de ser avaliados pelo seu médico, que irá estipular o tratamento adequado, quando necessário. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico imediatamente.

Alguns distúrbios autoimunes podem ter tempo de início variável, e ocorrer vários meses após o início do tratamento e, por vezes, não apresentar sintomas.

Transmissão da infecção

O tratamento com a associação de fosamprenavir/ritonavir não tem demonstrado redução no risco de transmissão da infecção pelo HIV para outros indivíduos por contato sexual ou transfusão de sangue. Você deve continuar a tomar as medidas de prevenção adequadas, como utilizar preservativos e não compartilhar agulhas.

Telzir com ritonavir pode interagir com outros medicamentos que você esteja tomando. Assim, é importante que você leia a seção Interações Medicamentosas antes de tomar este medicamento. Você deve também consultar a bula do ritonavir para ter mais informações sobre o medicamento.

Você deve conversar com seu médico sobre qualquer quadro clínico seu, atual ou anterior ou se tiver outras preocupações relacionadas à sua saúde.

Telzir suspensão oral contém propil e metilparabeno. Esses produtos podem causar reações alérgicas em alguns indivíduos. A reação pode ser tardia.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipercolesterolemia (aumento dos níveis de colesterol no sangue). Foram registrados aumentos da gordura no sangue em alguns pacientes tratados com a associação fosamprenavir/ritonavir. Seu médico irá solicitar exames de sangue regularmente para verificar quaisquer anormalidades.

Reações comuns (ocorrem entre 1 % e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Hipertrigliceridemia (aumento dos níveis de triglicerídeos no sangue). Será feita também análise de sangue para averiguar possível aumento nos níveis de açúcar no sangue, já que tem sido observado que os inibidores da protease podem ocasionalmente causar essa elevação;
• Cansaço, dor de cabeça;
• Parestesia oral;
• Diarreia, enjoo, vômito, dor abdominal, flatulência (gases);
• Rash (manchas vermelhas pelo corpo). Às vezes, as erupções cutâneas (manchas na pele) podem ser graves e você terá que parar de tomar este medicamento. Se seu médico considerar que esta reação significa que você é alérgico a fosamprenavir ou ritonavir, você não deverá tomar novamente nenhum dos dois.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100):

• Infarto do miocárdio (coração);
• Cálculo renal (nos rins).

Reações raras (>/10.000 e <1/1.000):

• Síndrome de Stevens Johnson;
• Inchaço da face;
• Lábios e língua (angioedema).

A maioria dos efeitos indesejáveis associados ao uso de Telzir foi de intensidade leve a moderada, surgindo no início da terapia e raramente levando à interrupção do tratamento.

Ao tratar a infecção por HIV, nem sempre é possível dizer se alguns dos efeitos indesejáveis são causados pela associação fosamprenavir/ritonavir, por outros medicamentos que você está tomando ao mesmo tempo ou pelo HIV. Por esse motivo, é muito importante que você informe ao seu médico quaisquer alterações no seu estado de saúde. Não se alarme pelos possíveis efeitos colaterais relacionados abaixo. É possível que você nunca os manifeste.

Em pacientes com hemofilia tipos A e B, existem registros de aumento de sangramento com o uso de inibidores da protease. Se isso ocorrer com você, procure imediatamente orientação médica.

Tem havido relatos de dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, particularmente com tratamento antirretroviral que inclui inibidores da protease e análogos de nucleosídeos.

Foi registrado aumento das enzimas hepáticas e das gorduras no sangue em alguns pacientes tratados com a associação fosamprenavir/ritonavir. Seu médico irá solicitar exames de sangue regularmente para verificar quaisquer anormalidades. Será feita também análise de sangue para averiguar possível aumento nos níveis de açúcar no sangue, já que tem sido observado que inibidores da protease podem ocasionalmente causar essa elevação.

Em alguns pacientes, um aumento de gordura corporal (lipohipertrofia) foi relatado com esquemas de antirretrovirais contendo um inibidor da protease.

Crianças

O perfil de segurança global de Telzir associado a ritonavir em pacientes pediátricos foi comparável ao observado em estudos clínicos com adultos.

Vômitos ocorreram com maior frequência entre os pacientes pediátricos, particularmente naqueles que receberam Telzir em monoterapia. A maioria dos casos foram leves, mas, em um pequeno número de pacientes, o vômito levou à interrupção do tratamento com fosamprenavir.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

É improvável que fosamprenavir associado a ritonavir afete sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se você tiver alguma preocupação a respeito, consulte seu médico.

Gravidez e amamentação

Informe seu médico se você está grávida, planejando engravidar ou amamentando. Seu médico lhe dirá se você deve continuar a tomar a associação de fosamprenavir/ritonavir enquanto estiver grávida. Não interrompa o tratamento com a associação fosamprenavir/ritonavir sem a recomendação do seu médico.

É recomendado que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, seu médico deverá seguir os guias locais para amamentação e tratamento.

Uma pequena quantidade de amprenavir foi encontrada no leite de animais.. Não há informação de ser encontrado amprenavir, ou de seu efeito, no leite materno humano ou do seu efeito na produção de leite.

Telzir somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os seus benefícios justificarem o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Devido à possibilidade de transferência do HIV pelo leite materno, a amamentação é contraindicada.

Informe seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Apresentação

Telzir é apresentado na forma de suspensão oral que contém 50 mg/mL de fosamprenavir (como fosamprenavir cálcico) e é acondicionado em embalagem contendo um frasco de 225 mL e uma seringa dosadora.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (acima de 4 semanas).

Composição

Cada 1 mL de Telzir contém:

Fosamprenavir 50mg (equivalentes a 61,0mg de fosamprenavir cálcico).

Excipientes: propilenoglicol, hipromelose, sucralose, metilparabeno, propilparabeno, polissorbato 80, cloreto de cálcio dihidratado, sabor artificial de uva, sabor natural de menta, água purificada.

Se você ingerir uma grande quantidade de Telzir de uma só vez, procure socorro médico. Não há antídoto conhecido para o fosamprenavir. Não se sabe se a diálise peritoneal ou a hemodiálise podem eliminar o amprenavir. O paciente deve ser monitorado para verificação de evidências de toxicidade, e o tratamento de suporte padrão deve ser aplicado conforme necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Telzir e ritonavir não podem ser administrados simultaneamente com medicamentos metabolizados pela isoenzima hepática 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4), entre outros medicamentos. Portanto, o médico deverá ser consultado antes do uso de qualquer medicação junto de Telzir em combinação com ritonavir. Isso é muito importante, uma vez que a combinação fosamprenavir/ritonavir pode aumentar ou diminuir o efeito de outros medicamentos e levar a condições médicas sérias.

Alguns medicamentos que podem interagir com fosamprenavir e ritonavir são:

Astemizol, terfenadina, flecainida, propafenona, cisaprida, pimozida, alfuzosina, triazolam, midazolam, quetiapina, derivados ergóticos e rifampicina. Enquanto estiver tomando fosamprenavir/ritonavir associados, você não deve tomar nenhum desses fármacos. Se você estiver atualmente tomando algum desses medicamentos, converse com o seu médico sobre a troca para outro medicamento.

Telzir com ritonavir não deve ser administrado ao mesmo tempo que sildenafila quando este é utilizado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar. A associação sildenafila - Telzir aumenta o risco de eventos adversos graves associados à sildenafila.

O fosamprenavir e o ritonavir podem interagir com certos outros fármacos. Os seguintes medicamentos, junto com a associação fosamprenavir/ritonavir, devem ser usados apenas com base em recomendação médica:

Se você estiver tomando certos medicamentos que podem causar efeitos colaterais sérios, tais como amiodarona, fenobarbital, fenitoína, lidocaína, antidepressivos tricíclicos, paroxetina, quinidina e varfarina, simultaneamente com a associação fosamprenavir/ritonavir, seu médico poderá pedir exames de sangue adicionais para minimizar quaisquer possíveis problemas com a segurança do tratamento.

Consulte a bula do ritonavir para mais informações sobre interações medicamentosas com o medicamento.

O uso da associação de fosamprenavir/ritonavir com a pílula anticoncepcional pode ser prejudicial ao fígado e reduzir o efeito da pílula. Dessa forma, são recomendados métodos anticoncepcionais não-hormonais (por exemplo, preservativo, diafragma) para evitar a gravidez em mulheres em idade fértil tomando fosamprenavir.

Não há dados disponíveis sobre o uso de fosamprenavir/ritonavir com outros tratamentos hormonais, como terapia de reposição hormonal (TRH), para mulheres na menopausa.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

 No estudo SOLO, o uso de Fosamprenavir Cálcico 1400 mg + ritonavir 200 mg uma vez ao dia, associado a abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, em pacientes sem tratamento prévio para o HIV, foi capaz de reduzir a carga viral de HIV-1 RNA a < 400 cópias/mL em 69% e a < 50 cópias/mL em 55% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 203 células/mL. Os resultados obtidos foram independentes da contagem basal de CD4+ e da carga viral basal. No mesmo estudo, o grupo comparativo fez uso de nelfinavir 1250 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia. A redução da carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL ocorreu em 68% e para < 50 cópias/mL em 53% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 207 células/mL.

No estudo KLEAN, pacientes sem tratamento prévio para a infecção pelo HIV que fizeram uso de Fosamprenavir Cálcico 700 mg + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, associados a dois ITRNs, duas vezes ao dia, tiveram reduzida a carga viral de HIV-1 RNA para < de 400 cópias/mL (73%) e para < 50 cópias/mL (66%). Fosamprenavir Cálcico demonstrou ser não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg também associada a dois ITRNs, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL em 71% e para < 50 cópias/mL em 65% dos pacientes.

Em pacientes com tratamento prévio com inibidores de protease, Fosamprenavir Cálcico 700 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 24 semanas, reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 42% dos pacientes e se mostrou não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 40% dos pacientes.

Pacientes Pediátricos

Avaliou-se a segurança, o perfil farmacocinético e a resposta virológica de Fosamprenavir Cálcico em pacientes pediátricos de 4 semanas a 18 anos de idade.

O uso de Fosamprenavir Cálcico nesta população está corroborado pelas evidências de estudos bem controlados de Fosamprenavir Cálcico em adultos com dados adicionais de dois estudos abertos de Fosamprenavir Cálcico em pacientes pediátricos e dados de segurança de suporte de um terceiro estudo. Não há dados disponíveis para pacientes pediátricos com menos de 4 semanas de idade.

O estudo APV29005 avaliou esquemas de dosagem duas vezes ao dia de Fosamprenavir Cálcico associado a ritonavir, enquanto outro (APV20003) avaliou a dosagem de Fosamprenavir Cálcico associado a ritonavir uma vez ao dia. Os dois estudos incluíram outros agentes antirretrovirais. Foram determinadas as doses e as formulações (Fosamprenavir Cálcico em comprimidos ou suspensão oral, ritonavir em cápsulas ou solução oral) em função do peso e idade do paciente.

Os dois estudos principais, APV29005 (Fosamprenavir Cálcico com ou sem ritonavir) e APV20002 (Fosamprenavir Cálcico com ritonavir), avaliaram esquemas posológicos de duas vezes ao dia em combinação com outros agentes antirretrovirais. O terceiro estudo, APV20003, avaliou a administração uma vez ao dia de Fosamprenavir Cálcico com ritonavir e forneceu dados de segurança adicionais. Foram determinadas as doses e as formulações (Fosamprenavir Cálcico em comprimidos ou suspensão oral, ritonavir em cápsulas ou solução oral) em função do peso e idade do paciente.

De 109 pacientes no estudo APV29005, 20 pacientes não submetidos a tratamento anterior com inibidores de protease (18 dos quais não submetidos a tratamento anterior) receberam fosamprenavir sem ritonavir, e 49 pacientes não submetidos a tratamento anterior com inibidores de protease (23 dos quais não submetidos a tratamento anterior) e 40 pacientes submetidos a tratamento anterior com inibidores de protease receberam fosamprenavir com ritonavir. No estudo APV20002, 49 pacientes não haviam recebido tratamento anterior com inibidores de protease e 5 haviam sido tratados anteriormente com esses fármacos.

No estudo APV29005, 65% das crianças com 2 a < 6 anos de idade em tratamento com fosamprenavir sem ritonavir atingiram RNA de HIV- 1 < 400 cópias/mL na semana 24 e 60% na semana 48.

No estudo APV29005, 71% dos pacientes não submetidos a tratamento anterior com inibidores de protease e 55% dos que haviam sido tratados anteriormente com inibidores de protease entre crianças de 2 a 18 anos em tratamento com fosamprenavir e ritonavir atingiram RNA de HIV-1 de < 400 cópias/mL na semana 24 (total de 64%). Na semana 48, esses valores foram 73% e 48% (e globalmente 62%), respectivamente.

No estudo APV20002, 72% das crianças < 2 anos de idade, a maioria das quais não submetidas a tratamento anterior com inibidores de protease, atingiram RNA de HIV-1 de < 400 cópias/mL na semana 24 e 65% na semana 48.

Na semana 24, no estudo APV29005, o aumento mediano na contagem de células CD4+ foi de 350 células/mm³ em crianças não submetidas a tratamento anterior com inibidores de protease, com idades de 2 a < 6 anos, em tratamento com fosamprenavir sem ritonavir. Em crianças de 2 a 18 anos em tratamento com fosamprenavir com ritonavir, o aumento mediano na contagem de células CD4+ foi de 184 células/mm³ no grupo não submetido a tratamento anterior com inibidores de protease, e de 150 células/mm³ no grupo já tratado anteriormente com inibidores de protease. Na semana 48, esses valores foram 340, 217 e 180 células/ mm³, respectivamente.

Na semana 24, no estudo APV20002, o aumento mediano na contagem de células CD4+ foi de 400 células/mm³ em bebês de 4 semanas a < 6 meses de idade, e de 278 células/mm³ em bebês de 6 meses a < 2 anos. Na semana 48, esses valores foram 210 e 348 células/mm³, respectivamente.

Gravidez

O fosamprenavir foi avaliado no Antiretroviral Pregnancy Registry em 162 mulheres durante a gravidez e no pós-parto. Houve 146 bebês nascidos com vida, 125 exposições durante o primeiro trimestre e 36 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo 4 deficiências congênitas reportadas em bebês nascidos com vida. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e o uso seguro de fosamprenavir na gravidez humana não foi estabelecido.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O fosamprenavir é uma pró-droga de amprenavir. É o sal monocálcico do éster de fosfato de amprenavir, sendo hidrolisado para fosfato inorgânico e para o metabólito ativo, amprenavir, a medida que é absorvido pelo epitélio intestinal. O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídeo da protease de HIV. O fármaco bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral. O fosamprenavir demonstrou ter pouca ou nenhuma atividade antiviral ou propriedades de inibição de enzimas in vitro. Considera-se que qualquer inibição observada com fosamprenavir nesses estudos é causada por quantidades mínimas de amprenavir.

Mecanismo de ação

O fosamprenavir requer metabolismo in vivo para gerar o componente ativo, amprenavir. Na ausência de metabolismo in vivo, o fosamprenavir tem atividade insignificante em ensaios enzimáticos e antivirais in vitro. Portanto, esses ensaios são conduzidos usando-se amprenavir, um inibidor competitivo da protease de HIV. Ele bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral.

O amprenavir é um inibidor potente e seletivo da replicação de HIV-1 e HIV-2 in vitro. Em cenários experimentais isolados, a sinergia foi demonstrada in vitro em combinação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina, abacavir e o inibidor da protease saquinavir. O composto demonstrou ter efeito aditivo em combinação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.

A coadministração de ritonavir com fosamprenavir (100 mg/700 mg duas vezes ao dia ou 200 mg/1400 mg uma vez ao dia) aumenta a AUC plasmática de amprenavir em aproximadamente duas vezes, e a C_t,ss em quatro a seis vezes, em comparação com os valores obtidos quando o fosamprenavir (1400 mg duas vezes ao dia) é administrado sem o ritonavir. Ambos os esquemas de combinação de fosamprenavir/ritonavir (700 mg/100 mg duas vezes ao dia e 1400 mg/200 mg uma vez ao dia) mantêm as concentrações plasmáticas de amprenavir acima dos valores IC50 médios contra o HIV, tanto para pacientes não previamente tratados (média da IC₅₀ ajustada de ligação a proteínas = 0,146 µg/mL) quanto para pacientes já intensamente experimentados em inibidores de proteases (média da IC₅₀ ajustada de ligação a proteínas = 0,90 µg /mL).

Resistência in vitro

Experimentos de passagem serial demonstraram que a mutação I50V da protease é fundamental para o desenvolvimento de resistência ao amprenavir in vitro, com a variante tríplice I50V+M46I/L+I47V resultando em aumento superior a 10 vezes da IC50 para o amprenavir. Esse perfil de resistência de mutação tríplice não foi observado com outros inibidores da protease, seja em estudos in vitro, seja no ambiente clínico. As variantes resistentes in vitro a amprenavir permaneceram suscetíveis ao saquinavir, indinavir e nelfinavir, mas mostraram redução de 3 a 5 vezes na suscetibilidade ao ritonavir.

O mutante tríplice I50V+M46I/L+I47V foi instável durante a passagem in vitro na presença do saquinavir, com perda da mutação I47V. O desenvolvimento de resistência ao saquinavir resultou em nova sensibilização ao amprenavir. A passagem do mutante tríplice pelo indinavir, nelfinavir ou ritonavir resultou na seleção de mutações adicionais de protease, levando a dupla resistência. A mutação I84V, observada transitoriamente in vitro, foi raramente selecionada durante o tratamento com o amprenavir. Dados recentes adicionais de experimentos de passagem in vitro também identificaram a seleção pelo amprenavir das mutações de protease I54M e V32I+I47V.

Resistência in vivo

Adultos não expostos anteriormente a inibidores da protease

O perfil de resistência observado com o amprenavir na prática clínica é diferente daquele observado com outros inibidores da protease. De maneira consistente com os primeiros experimentos in vitro, o desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento, em muitos casos, está associado à mutação I50V. No entanto, constatou-se que os três mecanismos alternativos observados durante experimentos de passagem in vitro também resultaram no desenvolvimento de resistência durante o uso do amprenavir na clínica. O desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento pode envolver as mutações I50V ou I54L/M ou V32I+I47V ou, raramente, I84V. Cada um dos quatro padrões genéticos pode ser acompanhado por mutações secundárias adicionais, principalmente M46I/L, e produzir vírus com suscetibilidade reduzida ao amprenavir e certa resistência cruzada ao ritonavir. Mas a suscetibilidade aos fármacos indinavir, nelfinavir e saquinavir é mantida.

A tabela a seguir resume as mutações associadas com o desenvolvimento de redução de suscetibilidade fenotípica ao amprenavir em indivíduos tratados com este fármaco.

Em indivíduos não submetidos a tratamento anterior, foram observadas diferenças significativas entre os que receberam a combinação fosamprenavir/ritonavir, os que receberam fosamprenavir sem ritonavir e aqueles que receberam nelfinavir, com relação ao aparecimento de resistência aos fármacos inibidores de protease (IP) e inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN). Não houve evidências (0%) de seleção por fosamprenavir/ritonavir das mutações de proteases (PRO) primárias ou secundárias associadas ao desenvolvimento de resistência a amprenavir ou ritonavir, no estudo APV30002 em indivíduos não submetidos a tratamento anterior com antirretrovirais, durante 48 semanas.

Por outro lado, na população viral do estudo APV30002, que adquiriu as mutações PRO primárias D30N ou L90M, a proporção de resistência ao nelfinavir entre os indivíduos tratados com este fármaco foi de 31% (17/54). Houve diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação à seleção de mutações PRO primárias ou secundárias (p<0,001).

A resistência a ITRN resultante do tratamento foi significativamente menos frequente entre indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (4/32, 13%) em comparação com os participantes tratados com nelfinavir (31/54, 57%) (p<0,001).

A incidência de mutações de PRO resultantes do tratamento associadas à resistência ao amprenavir foi significativamente mais baixa em indivíduos que receberam fosamprenavir/ritonavir uma vez ao dia (0%), em comparação com fosamprenavir duas vezes ao dia sem ritonavir (17%).

O aparecimento de resistência a ITRN resultante do tratamento também foi significativamente menos frequente em indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir em comparação com fosamprenavir como monoterapia (4/32, 13% vs. 16/29, 55%).

Embora a seleção de mutações de protease não tenha sido observada em indivíduos não submetidos a tratamento anterior com terapia antirretroviral (TARV) no estudo APV30002 e que receberam fosamprenavir reforçado com ritonavir em dose baixa durante 48 semanas, presume-se, caso o fosamprenavir resulte na seleção de mutações, que estas sejam as mesmas selecionadas pelo amprenavir (I50V, I54L/M, V32I+/-I47V ou I84V).

No estudo APV30001, em indivíduos não submetidos a tratamento antirretroviral (TARV), as seguintes mutações foram observadas com fosamprenavir sem o reforço de ritonavir em dose baixa: I54L/M, V32I+I47V e M46I.

Indivíduos expostos a inibidores da protease

Muitas variantes de IP-resistentes in vitro, assim como 322 de 433 (74%) variantes clínicas de IP-resistentes a múltiplos inibidores de protease, foram suscetíveis ao amprenavir. A principal mutação de protease associada com resistência cruzada ao amprenavir após tratamento ineficiente com outros inibidores de protease foi I84V, em particular quando as mutações L10I/V/F estavam presentes.

Em uma população exposta a IP, não se pode afirmar que as mutações que surjam durante a terapia sejam sempre atribuíveis ao esquema do estudo. Existe a possibilidade de as mutações estarem presentes ou armazenadas como uma minoria de espécies após um esquema prévio de IP e que o início de esquemas subsequentes resultem no seu reaparecimento, em particular nas semanas iniciais após a introdução do esquema. Entretanto, mutações que surgiram após a oitava semana com fosamprenavir/ritonavir em indivíduos expostos previamente a IP no estudo APV30003 foram, de modo geral, substituições associadas ao aparecimento de resistência ao amprenavir.

Em termos de suscetibilidade fenotípica, no estudo APV30003, a comparação do valor basal indicou que a incidência de resistência cruzada fenotípica (≥ 2,5 vezes a resistência - VR) conferida em consequência de exposição prévia a IP, foi menor com amprenavir (amprenavir 15%, lopinavir 22%, saquinavir 25%, indinavir 30%, ritonavir 35% e nelfinavir 55%).

Análises conduzidas a fim de determinar limiares fenotípicos revelaram que as proporções em indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (com ≥ 5 vezes a resistência [VR] ao amprenavir em valores basais) que alcançaram ≥ 0,7 log10 cópias/mL e ≥ 1,0 log10 cópias/mL de redução do HIV-1 RNA no plasma na Semana 24 foram de 50% e 40% respectivamente, comparados com 25% e 17% para indivíduos tratados com lopinavir/ritonavir (com valor basal ≥ 5 vezes a resistência (VR) ao lopinavir). Fosamprenavir/ritonavir pode, consequentemente, oferecer resposta melhorada em comparação a lopinavir /ritonavir nos indivíduos com a resistência fenotípica aumentada. É improvável que ocorra resistência cruzada entre o amprenavir e inibidores de transcriptase reversa devido a alvos enzimáticos diferentes. O fosamprenavir não é recomendado para uso como monoterapia, devido ao rápido aparecimento de vírus resistentes.

Pacientes pediátricos

Os estudos pediátricos APV20002 e APV29005 recrutaram 163 pacientes. Trinta e quatro pacientes tiveram insucesso virológico confirmado durante as 48 semanas de tratamento. Foram obtidos dados pareados dos vírus para determinar a resistência decorrente do tratamento de 22/34 dos pacientes. Nove desses vinte e dois pacientes com insucesso virológico confirmado tiveram vírus selecionados dos dados pareados dos vírus e obtiveram reduções na suscetibilidade ao fármaco decorrentes do tratamento.

Seis de nove pacientes receberam Fosamprenavir Cálcico /ritonavir e cinco foram experientes a tratamento, enquanto 3 de 9 eram virgens de tratamento com antirretrovirais e recebiam Fosamprenavir Cálcico sem reforço de ritonavir. A suscetibilidade a amprenavir foi selecionada em vírus de 5/9 pacientes, enquanto 6/9 adquiriram suscetibilidade reduzida a ITRNs. Mutações maiores associadas à resistência a protease surgiram em vírus de quatro pacientes com insucesso virológico inicial.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado a amprenavir e fosfato inorgânico antes da circulação sistêmica. A conversão de fosamprenavir para amprenavir parece ocorrer principalmente no epitélio intestinal. O metabolismo do amprenavir é inibido pelo ritonavir, por meio da inibição do CYP3A4, resultando em aumento das concentrações plasmáticas do amprenavir.

As propriedades farmacocinéticas do amprenavir após a coadministração de fosamprenavir e ritonavir têm sido avaliadas em adultos sadios e pacientes vivendo com HIV e nenhuma diferença relevante foi observada entre os dois grupos.

Para aumentar a palatabilidade e melhorar a adesão, no caso de crianças e adolescentes, recomenda-se administrar as doses de Fosamprenavir Cálcico suspensão oral junto com alimentos. As recomendações de dose para esta população foram baseadas em estudos pediátricos em que o Fosamprenavir Cálcico em suspensão oral foi administrado juntamente com alimentos e, portanto, levam em consideração os efeitos observados dos alimentos.

Absorção

Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 1400 mg uma vez ao dia e ritonavir 200 mg uma vez ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com média geométrica (IC 95%) da concentração plasmática máxima (C_máx) de amprenavir, no estado de equilíbrio, de 7,24 (6,32-8,28) µg/mL, ocorrendo aproximadamente duas (0,8-5,0) horas após a administração (t_máx).

A concentração plasmática geométrica (Cmín) de amprenavir no estado de equilíbrio foi de 1,45 (1,16-1,81) µg/mL e a AUC_24,ss foi de 69,4 (59,7-80,8) h*µg/mL. Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 700 mg duas vezes ao dia e ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com uma média geométrica (IC 95%) de concentração plasmática máxima (C_máx) no estado de equilíbrio de 6,08 (5,38-6,86) µg/mL, ocorrendo aproximadamente 1,5 (0,75-5,0) hora após a administração (t_máx).

A média geométrica da concentração plasmática de amprenavir no estado de equilíbrio (Cmín) foi de 2,12 (1,77-2,54) µg/mL, e a AUC_24,ss, de 79,2 (69,0-90,6) h*µg/mL. Fosamprenavir Cálcico comprimidos ou suspensão oral, administrados em jejum, apresentaram valores equivalentes de AUC_∞ plasmática de amprenavir. A suspensão oral apresentou C_máx plasmática de amprenavir 14% maior quando comparada com os comprimidos.

A biodisponibilidade absoluta de fosamprenavir em seres humanos não foi estabelecida.

A administração de comprimidos de fosamprenavir (1400 mg) com uma refeição com alto teor de gordura não alterou a farmacocinética de amprenavir no plasma, em comparação com a administração desta formulação em jejum. Fosamprenavir Cálcico comprimidos pode ser tomado independentemente da ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente de amprenavir após a administração de fosamprenavir é de aproximadamente 430 litros (6 litros/kg, assumindo-se um peso corporal de 70 kg), sugerindo um grande volume de distribuição, com o amprenavir penetrando livremente os tecidos além da circulação sistêmica. Esse valor diminui em aproximadamente 40% quando o fosamprenavir é coadministrado com o ritonavir, mais provavelmente devido ao aumento na biodisponibilidade de amprenavir.

O amprenavir exibe ligação a proteínas de aproximadamente 90%. O fármaco liga-se a glicoproteínas ácidas alfa1 (AAG) e albumina, mas possui afinidade mais alta com AAG.

Metabolismo

Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado para amprenavir e fosfato inorgânico, já que é absorvido através do epitélio intestinal. O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com menos de 1% excretados inalterados na urina. A principal via de metabolismo é através da enzima CYP3A4 do citocromo P450.

O metabolismo de amprenavir é inibido pelo ritonavir, via inibição de CYP3A4, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de amprenavir.

O amprenavir é um inibidor de CYP3A4 menos potente. Portanto, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos de CYP3A4 têm de ser usados com cautela quando administrados concomitantemente com fosamprenavir e ritonavir.

Eliminação

Após a administração de fosamprenavir, a meia-vida de amprenavir é de 7,7 horas. A meia-vida plasmática de amprenavir é aumentada quando fosamprenavir é coadministrado com ritonavir. A principal via de eliminação de amprenavir é por meio de metabolismo hepático, com menos de 1% excretado inalterado na urina. Os metabólitos contribuem para, aproximadamente, 14% da dose administrada de amprenavir na urina, e, aproximadamente, 75% nas fezes.

Populações especiais de pacientes

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de amprenavir após a administração de fosamprenavir suspensão oral e comprimidos, com ou sem ritonavir, foi caracterizada em um modelo de farmacocinética da população incluindo 212 pacientes pediátricos vivendo com HIV recrutados em três estudos. O fosamprenavir sem ritonavir foi administrado nas doses de 30 a 40 mg/kg duas vezes ao dia a crianças de 2 a 5 anos. A combinação de fosamprenavir com ritonavir foi administrada como fosamprenavir 30 mg/kg com ritonavir 6 mg/kg uma vez ao dia a crianças de 2 a 18 anos, e como fosamprenavir 18 a 60 mg/kg com ritonavir 3 a 10 mg/kg a crianças de 2 meses a 18 anos. Os pesos corporais variaram de 3,2 a 103 kg na linha de base. O clearance aparente de amprenavir diminuiu a medida que o peso e a idade aumentaram. O clearance aparente ajustado para o peso foi mais alto em crianças menores de 4 anos, indicando que crianças menores requerem doses maiores em mg/kg de fosamprenavir. Com base no modelo, prevê-se que os esquemas posológicos recomendados de fosamprenavir para pacientes pediátricos manterão as exposições plasmáticas a amprenavir similares às de adultos. Na tabela abaixo são apresentadas as médias geométricas (intervalo de confiança de 95%) dos parâmetros farmacocinéticos de amprenavir no estado de equilíbrio nesta população são apresentadas por esquema de dosagem e grupo etário.

Tabela 01. Parâmetros farmacocinéticos para amprenavir no estado de equilíbrio em pacientes pediátricos tratados com Fosamprenavir Cálcico e ritonavir duas vezes ao dia:

Idosos

A farmacocinética de fosamprenavir quando administrado em combinação com ritonavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar as disfunções hepática, renal ou cardíaca potenciais, doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal não foram especificamente estudados. A eliminação renal não é a principal via de eliminação de amprenavir ou ritonavir. O impacto da insuficiência renal sobre a eliminação de amprenavir e ritonavir deve ser mínimo. Portanto, nenhum ajuste da dose da combinação fosamprenavir/ritonavir é considerado necessário.

Insuficiência hepática

O fosamprenavir é convertido para amprenavir em seres humanos. A principal via de eliminação de amprenavir e ritonavir é o metabolismo hepático. Foram avaliados os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir plasmático em um estudo de doses repetidas em indivíduos adultos vivendo com HIV-1 com insuficiência hepática tratados com Fosamprenavir Cálcico associado a ritonavir em comparação com indivíduos controle pareados com função hepática normal.

Para indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh de 5-6), recomenda-se um esquema de dosagem de 700 mg de Fosamprenavir Cálcico duas vezes ao dia com frequência de dosagem reduzida de 100 mg de ritonavir uma vez ao dia com base numa C_máx do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (17%), AUC(_0-T) do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (22 %) e valores de C_t semelhantes em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema padrão de 700 mg/100 mg de Fosamprenavir Cálcico /ritonavir duas vezes ao dia.

Para indivíduos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7-9), recomenda-se um esquema de dosagem de 450 mg de Fosamprenavir Cálcico duas vezes ao dia com frequência de dosagem reduzida de100 mg de ritonavir uma vez ao dia.

Embora a previsão seja de que o esquema de dosagem de 450 mg de Fosamprenavir Cálcico duas vezes ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resulte em valores de C_t do amprenavir total no plasma aproximadamente 35 % mais baixos, os valores de C_t do amprenavir plasmático livre serão aproximadamente 67 % mais altos do que os observados em indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia.

Para indivíduos com insuficiência hepática moderada, o esquema de dosagem de 700 mg de Fosamprenavir Cálcico uma vez ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resultou em Cméd do amprenavir plasmático 24 % mais baixa, C_méd 65% mais baixa e C_t do amprenavir livre, aproximadamente, 42 % mais baixa em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, com um esquema de dosagem com comprimidos de Fosamprenavir Cálcico em indivíduos com insuficiência hepática moderada não seria possível obter parâmetros farmacocinéticos para o amprenavir plasmático comparáveis aos do esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de Fosamprenavir Cálcico /ritonavir duas vezes ao dia em indivíduos com função hepática normal.

Para indivíduos com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh de 10-13), uma redução da dosagem para 300 mg de Fosamprenavir Cálcico , duas vezes ao dia, com uma redução da frequência de dosagem de ritonavir 100 mg uma vez ao dia resultou em uma C_máx do amprenavir plasmático 19% mais baixa, AUC_(0-t) 23% mais baixa e valores de C_t 38% mais baixos. No entanto, os valores de C_t do amprenavir plasmático livre foram similares aos alcançados em indivíduos com função hepática normal recebendo o esquema de dosagem padrão de Fosamprenavir Cálcico /ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes ao dia. Apesar da frequência de dosagem reduzida de ritonavir, indivíduos com insuficiência hepática grave tiveram C_máx de ritonavir 64% mais alta, Cméd de ritonavir 40% mais alta e C_med de ritonavir 38% maior do que o alcançado em indivíduos com função hepática normal recebendo o esquema de dosagem padrão de ritonavir 700 mg/100 mg de Fosamprenavir Cálcico /ritonavir duas vezes ao dia.

Gravidez

A farmacocinética do amprenavir (APV) foi estudada em mulheres grávidas recebendo fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg duas vezes ao dia durante o segundo trimestre (n=6) ou terceiro trimestre (n=9) e pós-parto. Exposição ao APV foi 25-35% menor durante a gravidez. Os valores da média geométrica (IC 95%) e de C_tau de amprenavir foram 1,31 (0,97; 1,77), 1,34 (0,95; 1,89) e 2,03 (1,46; 2,83) µg/mL para o segundo trimestre, terceiro trimestre e pós-parto, respectivamente, e dentro da faixa dos valores em pacientes não grávidas em vários regimes contendo fosamprenavir/ritonavir. Transferência placentária de baixa a moderada da concentração do cordão umbilical para o plasma periférico materno de 0,27 (0,24, 0,30) foi observada com base na razão geométrica do mínimo quadrado (IC 95%).

Mantenha o medicamento na embalagem original e em temperatura ambiente, entre 15ºC e 30ºC.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de aberto, este medicamento pode ser utilizado por até 28 dias.

Após aberto, válido por até 28 dias.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Suspensão branca ou quase branca com cheiro característico de chiclete.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0107.0248

Farm. Resp.:
Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:
GlaxoSmithKline Inc.
7333 Mississauga Road North, Mississauga, Ontário L5N 6L4 - Canadá

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Ministério da saúde.

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.

Atenção: o uso incorreto cause resistência do vírus da AIDS e falhano tratamento.