Berk 70mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso

Berk (acetato de caspofungina) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Berk (acetato de caspofungina) deve ser administrado em dose única diária por infusão intravenosa lenta de aproximadamente 1 hora. O médico irá determinar a duração do tratamento e a quantidade diária de Berk (acetato de caspofungina) a ser administrada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo seu médico, que irá monitorar sua resposta e condição clínica. Se você estiver preocupado(a) com a possibilidade de ter deixado de receber uma dose, fale com seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Durante a administração de acetato de caspofungina, reações alérgicas com risco de morte foram relatadas raramente. Foram relatados sinais ou sintomas possivelmente mediados pela histamina, incluindo erupção cutânea, inchaço do rosto e/ou dos lábios, prurido, sensação de calor ou dificuldade respiratória. Berk (acetato de caspofungina) também pode causar reações adversas graves à pele, incluindo descamação da pele, úlceras na membrana mucosa, urticária ou descamação de grandes áreas da pele.

Informe o seu médico ou farmacêutico imediatamente sobre esses ou quaisquer outros sinais ou sintomas incomuns que apresentar.

Informe o seu médico sobre qualquer condição médica e sobre qualquer tipo de alergia que esteja apresentando ou tenha apresentado.

Gravidez e amamentação

Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez. Não há experiência clínica envolvendo mulheres grávidas. Em estudos com animais, demonstrou-se que a caspofungina ultrapassa a barreira placentária.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se essa medicação é excretada no leite humano, portanto, mulheres que estejam recebendo Berk (acetato de caspofungina) não devem amamentar.

Crianças

Berk (acetato de caspofungina) foi aprovado para uso em crianças e adolescentes (de 3 meses de idade até 17 anos de idade) para todos os tipos de infecção descritos anteriormente. A dose utilizada em pacientes pediátricos pode diferir da dose utilizada em pacientes adultos. O acetato de caspofungina não foi estudado adequadamente em bebês com menos de 3 meses de idade.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose para pacientes idosos.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Alguns pacientes com problemas hepáticos podem necessitar de ajuste de dose. Informe o seu médico se apresenta ou já apresentou problemas hepáticos.

Dirigir ou operar máquinas

Não existem informações sugestivas de que Berk (acetato de caspofungina) afete a capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos adversos ou indesejados, denominados reações adversas. As reações adversas relacionadas ao acetato de caspofungina mais comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) em adultos são febre e irritações na veia no local da infusão (prurido, vermelhidão, inchaço ou formação de coágulos).

Outros efeitos indesejáveis relatados relacionados a este medicamento em adultos incluem:

• Dor de cabeça, dor nos ossos, calafrios, sudorese, náusea, diarreia, vômito, erupção cutânea, vermelhidão na pele, coceira, dificuldade para respirar, inchaço nas mãos, tornozelos ou pés, prejuízo da função hepática e alterações de alguns testes laboratoriais de sangue.

As reações adversas relacionadas ao acetato de caspofungina mais comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) em crianças e adolescentes são febre, erupção cutânea e dor de cabeça.

Outros efeitos indesejáveis relatados relacionados a este medicamento em crianças e adolescentes incluem:

• Dor no local da infusão, calafrios, batimentos cardíacos rápidos, rubor da face e do pescoço, coceira, baixa pressão arterial e alterações em alguns testes laboratoriais.

Raramente (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) foram relatadas reações alérgicas potencialmente fatais durante a administração de acetato de caspofungina. Foram relatados sinais ou sintomas possivelmente mediados pela histamina, incluindo erupções cutâneas, inchaço da face e/ou lábios, coceira, sensação de calor ou dificuldade para respirar; além disso, podem ocorrer raramente outros efeitos além dos citados e, a exemplo do que ocorrem com qualquer medicação obtida somente com prescrição médica, alguns podem ser graves. Peça mais informações ao seu médico ou farmacêutico.

Adicionalmente, durante a comercialização do medicamento, as seguintes reações foram reportadas:

• Erupção cutânea, descamação da pele, feridas nas membranas mucosas, urticária, grandes áreas de descamação da pele.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg e 70 mg

Embalagens com 1 frasco-ampola

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses.

Cada frasco-ampola de acetato de caspofungina de 50 mg contém:

Acetato de caspofungina	55,5 mg*
Excipientes q.s.p	1 frasco-ampola

*Cada 55,5 mg de acetato de caspofungina, equivalem a 50 mg de caspofungina

Excipientes: sacarose, manitol, ácido acético e hidróxido de sódio (para ajustar o pH)

Cada frasco-ampola de acetato de caspofungina de 70 mg contém:

Acetato de caspofungina	77,7 mg**
Excipientes q.s.p	1 frasco-ampola

**Cada 77,7 mg de acetato de caspofungina, equivalem a 70 mg de caspofungina.

Excipientes: sacarose, manitol, ácido acético e hidróxido de sódio (para ajustar o pH).

O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo seu médico, que irá monitorar as suas condições clínicas e a resposta ao tratamento. Caso tenha recebido uma quantidade muito alta de Berk (acetato de caspofungina), fale com seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A maioria dos pacientes tratados com Berk (acetato de caspofungina) deve continuar recebendo os medicamentos para outras condições que apresente, sem necessidade de interrupção do tratamento. O médico irá determinar se devem ser feitos ajustes das doses de seus outros medicamentos. O uso concomitante de Berk (acetato de caspofungina) e ciclosporina não é recomendado, portanto, seu médico deve ser informado se você estiver tomando ciclosporina.

É particularmente importante informar seu médico se você está tomando medicações para o tratamento da AIDS (como efavirenz ou nevirapina), medicações anticonvulsivantes (para epilepsia, como fenitoína e carbamazepina), o corticosteroide dexametasona, o antibiótico rifampicina e o imunossupressor tacrolimo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Os resultados dos estudos clínicos que incluíram adultos são apresentados por cada indicação abaixo, seguidos dos resultados dos estudos clínicos pediátricos.

Tratamento empírico em paciente neutropênico febril

Um estudo duplo-cego e multicêntrico envolveu 1.111 pacientes neutropênicos febris distribuídos de forma randômica para receber doses diárias de Acetato de Caspofungina (50 mg/dia após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de anfotericina B lipossomal injetável (3,0 mg/kg/dia). Os pacientes elegíveis haviam recebido quimioterapia para tumores malignos ou sido submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e apresentavam neutropenia (< 500 células/mm³ durante 96 horas) e febre (> 38,0ºC) que não respondiam ao tratamento antibacteriano; pacientes com infecção fúngica documentada foram excluídos do estudo. Os pacientes foram tratados até a resolução da neutropenia, por no máximo 28 dias, e aqueles que apresentavam infecção fúngica documentada puderam ser tratados durante mais tempo. Se o medicamento fosse bem tolerado, mas a febre persistisse e a condição clínica piorasse após 5 dias de tratamento, a dose poderia ser aumentada para 70 mg/dia de Acetato de Caspofungina (13,3% dos pacientes tratados) ou 5,0 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal injetável (14,3% dos pacientes tratados).

Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco (pacientes de alto risco haviam sido submetidos a TCTH alogênico ou apresentavam leucemia aguda recidivante) e no recebimento prévio de profilaxia antifúngica. A porcentagem de pacientes na categoria de alto risco no início do estudo foi de 26,6% no grupo que recebeu Acetato de Caspofungina e de 22,9% entre aqueles que foram tratados com anfotericina B lipossomal injetável. Uma porcentagem similar de pacientes nos dois grupos recebeu profilaxia antifúngica. Os diagnósticos mais frequentes foram leucemia mielogênica aguda, leucemia linfocítica aguda e linfoma não Hodgkin.

Os pacientes que se enquadraram nos critérios de inclusão do estudo e receberam pelo menos uma dose do tratamento foram incluídos na população de intenção de tratamento modificada (ITM) (556 tratados com Acetato de Caspofungina e 539 tratados com anfotericina B lipossomal injetável).

Uma resposta global favorável requeria cada um dos 5 critérios:

• Tratamento bem-sucedido de qualquer infecção fúngica presente no período basal;
• Ausência de novas infecções fúngicas manifestadas durante a administração da medicação de estudo ou até 7 dias após a conclusão do tratamento;
• Sobrevida durante 7 dias após a conclusão da medicação de estudo; 
• Nenhuma descontinuação da medicação em estudo por toxicidade relacionada à medicação ou ausência de eficácia;
• Desaparecimento da febre durante o período de neutropenia. 

Um comitê independente de especialistas analisou os dados cegos de todos os pacientes com suspeita de infecção fúngica invasiva. O comitê avaliou a presença de infecção fúngica invasiva, tempo do início do resultado (período basal ou nova infecção), patógeno responsável e, para infecções no período basal, resposta ao tratamento. As únicas infecções fúngicas consideradas para a proposta da análise estatística foram aquelas classificadas pelos especialistas como prováveis ou comprovadas. Aproximadamente 5% dos pacientes apresentaram infecções fúngicas no período basal, a maioria causada por espécies de Aspergillus ou de Candida. Os percentuais de pacientes da população de ITM com resposta favorável global e respostas favoráveis aos critérios individuais são demonstrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resposta favorável de pacientes com febre persistente e neutropenia:

---	Acetato de Caspofungina †	Anfotericina B lipossomal injetável†	Diferença (%) (intervalo de confiança) ††
Número de pacientes (ITM)	556	539	---
Resposta favorável global	190 (33,9%)	181 (33,7%)	0,2 (-5,6; 6,0)
Tratamento bem-sucedido de qualquer infecção fúngica basal	14/27 (51,9%)	7/27 (25,9%)	25,9 (0,9; 51,0) †††
Nenhuma infecção fúngica nova	527 (94,8%)	515 (95,5%)	-0,8 (-3,3; 1,8)
Sobrevida 7 dias após o final do tratamento	515 (92,6%)	481 (89,2%)	3,4 (0,0; 6,8)
Não ocorrência de descontinuação por toxicidade ou ausência de eficácia	499 (89,7%)	461 (85,5%)	4,2 (0,3; 8,1) †††
Desaparecimento da febre durante a neutropenia	229 (41,2%)	223 (41,4%)	-0,2 (-6,0; 5,6)

^†Acetato de Caspofungina: 70 mg no 1º dia, seguidos de 50 mg diariamente durante o restante do tratamento (dose aumentada para 70 mg para 73 pacientes); anfotericina B lipossomal: 3,0 mg/kg/dia (dose aumentada para 5,0 mg/kg/dia para 74 pacientes).
^†† Resposta global: diferença percentual estimada ajustada por estrato e expressa como Acetato de Caspofungina – anfotericina B lipossomal injetável (IC 95,2%). Critérios individuais: diferença percentual calculada como Acetato de Caspofungina– anfotericina B lipossomal injetável (IC 95%).
^†††Diferença estatisticamente significativa. 

Com base nas taxas de resposta favorável global, Acetato de Caspofungina foi tão eficaz quanto a anfotericina B lipossomal injetável no tratamento empírico da neutropenia febril persistente.

Acetato de Caspofungina apresentou taxas significativamente maiores que a anfotericina B lipossomal injetável para os seguintes critérios:

• Tratamento bem-sucedido de qualquer infecção fúngica presente no período basal (Acetato de Caspofungina, 51,9%; anfotericina B lipossomal injetável, 25,9%) e inexistência de descontinuação prematura da medicação em estudo por toxicidade ou ausência de eficácia (Acetato de Caspofungina, 89,7%; anfotericina B lipossomal injetável, 85,5%). Acetato de Caspofungina foi comparável à anfotericina B lipossomal injetável em outros critérios (ausência de novas infecções fúngicas manifestadas durante a administração da medicação de estudo ou até 7 dias e após a conclusão do tratamento, sobrevida de 7 dias após o final do tratamento, e desaparecimento da febre durante o período de neutropenia).

A taxa de resposta favorável global foi comparável em pacientes de alto risco (Acetato de Caspofungina, 43,2%; anfotericina B lipossomal injetável, 37,7%) e de baixo risco (Acetato de Caspofungina, 31,0%; anfotericina B lipossomal injetável, 32,4%). As taxas também foram comparáveis em pacientes que receberam profilaxia antifúngica prévia (Acetato de Caspofungina, 33,5%; anfotericina B lipossomal injetável, 32,9%) e naqueles que não receberam profilaxia antifúngica prévia (Acetato de Caspofungina, 35,0%; anfotericina B lipossomal injetável, 34,5%).

A maioria das infecções do período basal foi causada por espécies de Aspergillus ou de Candida. As taxas de resposta a Acetato de Caspofungina e à anfotericina B lipossomal injetável para infecções no período basal causadas por espécies de Aspergillus foram de 41,7% (5/12) e 8,3% (1/12), respectivamente; para infecções do período basal causadas por espécies de Candida, essas taxas foram de 66,7% (8/12) e 41,7% (5/12) para Acetato de Caspofungina e anfotericina B lipossomal injetável, respectivamente.

Candidíase invasiva

Em um estudo inicial duplo-cego, randômico e de fase III, pacientes com diagnóstico comprovado de candidíase invasiva receberam doses diárias de Acetato de Caspofungina (50 mg/dia após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de anfotericina B deoxicolato (0,6 a 0,7 mg/kg/dia para pacientes não neutropênicos e 0,7 a 1,0 mg/kg/dia para pacientes neutropênicos); os pacientes foram estratificados tanto pelo status neutropênico como pela escala APACHE II. Os pacientes que atendiam aos critérios de inclusão e receberam uma ou mais doses de terapia IV do estudo foram incluídos na análise primária (intenção de tratamento modificada [ITM]) de resposta no fim da terapia IV do estudo. Uma análise pré-definida para sustentar a ITM – análise dos pacientes avaliáveis – incluiu pacientes que atendiam aos critérios de inclusão e que receberam terapia IV do estudo durante 5 dias ou mais e que tiveram avaliação completa de eficácia no final da terapia IV do estudo. Uma resposta favorável requereu tanto a resolução do sintoma como o desaparecimento da infecção por Candida.

Dos 239 pacientes envolvidos, 224 (109 tratados com Acetato de Caspofungina e 115 tratados com anfotericina B) atenderam aos critérios de inclusão da análise ITM; destes, 185 (88 tratados com Acetato de Caspofungina e 97 tratados com anfotericina B) atendiam aos critérios de inclusão na análise de pacientes avaliáveis. Os diagnósticos mais frequentes foram infecções da corrente sanguínea (candidemia) (83%) e peritonite por Candida (10%). A maioria das infecções foi causada por C. albicans (45%) e, secundariamente, por C. parapsilosis (19%), C. tropicalis (16%), C. glabrata (11%) e C. krusei (2%). As taxas de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo encontram-se descritas na Tabela 2.

Tabela 2: Taxas de resposta favorável à terapia IV do estudo entre pacientes com candidíase invasiva:

---	Acetato de Caspofungina 50 mg † % (n/m††) [IC 95%]	Anfotericina B % (n/m) [IC 95%]	Diferença (%) após o ajuste por estrato [IC 95,6%]
Análise por ITM	73,4% (80/109) [65,1; 81,7]	61,7% (71/115) [52,8; 70,7]	12,7% [-0,7; 26,0]
Análise dos pacientes avaliáveis	80,7% (71/88) [72,4; 89,0]	64,9% (63/97) [55,4; 74,5]	15,4% [1,1; 29,7]

^†Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de Caspofungina no 1º dia e, a seguir, 50 mg diariamente durante o restante do tratamento.
^††Número de pacientes com resposta favorável no fim da terapia IV do estudo/número de pacientes incluídos na análise.

Em pacientes neutropênicos, as taxas de resposta favorável no final da terapia IV do estudo nos grupos tratados com Acetato de Caspofungina e anfotericina B foram comparáveis:

• 50% (7/14) no grupo de Acetato de Caspofungina e 40% (4/10) no grupo que recebeu anfotericina B. Em pacientes com classificação alta (> 20) na escala APACHE II no início do estudo, as taxas de resposta favorável no grupo de Acetato de Caspofungina e no grupo tratado com anfotericina B foram semelhantes: 57,1% (12/21) no grupo de Acetato de Caspofungina e 43,5% (10/23) no grupo tratado com anfotericina B. As taxas de respostas foram também consistentes entre todas as espécies de Candida. Para todos os outros pontos de tempo (10º dia da terapia IV, fim de todas as terapias antifúngicas, 2ª semana de acompanhamento monitorado pós-terapia e 6ª a 8ª semana de acompanhamento pós-terapia), Acetato de Caspofungina foi tão eficaz quanto a anfotericina B. Acetato de Caspofungina foi também comparável à anfotericina B no que se refere à recidiva ou taxa de sobrevivência.

Acetato de Caspofungina foi comparável à anfotericina B no tratamento de candidíase invasiva no fim da terapia IV do estudo na análise primária de eficácia (ITM). Em uma análise de eficácia pré-definida de pacientes avaliáveis para manter a ITM, Acetato de Caspofungina foi estatisticamente superior à anfotericina B no fim do estudo da terapia IV. Dos 224 pacientes do estudo de candidíase invasiva, aqueles que se enquadraram nos critérios de inclusão da análise por ITM – 186 (92 tratados com Acetato de Caspofungina e 94 tratados com anfotericina B) – apresentaram candidemia. Destes, 150 (71 tratados com Acetato de Caspofungina e 79 tratados com anfotericina B) atenderam aos critérios de inclusão da análise de pacientes avaliáveis. As taxas de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo para pacientes com candidemia são relacionadas na Tabela 3.

Tabela 3: Taxa de resposta favorável à terapia IV do estudo entre pacientes com candidemia:

---	Acetato de Caspofungina 50 mg† % (n/m††) [IC 95%]	Anfotericina B % (n/m) [IC 95%]	Diferença (%) após o ajuste por estrato [IC 95%]
Análise por ITM	71,7% (66/92) [62,5; 81,0]	62,8% (59/94) [52,9; 72,6]	10,0% [-4,5; 24,5]
Análise dos pacientes avaliáveis	80,3% (57/71) [71,0; 89,6]	64,6% (51/79) [53,9; 75,2]	15,2% [-0,6; 31,0]

^†Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de Caspofungina no 1º dia e, a seguir, 50 mg diariamente durante o restante do tratamento.
^††Número de pacientes com taxa de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo/número de pacientes incluídos na análise.

Tanto na ITM como na análise de eficácia dos pacientes avaliáveis, Acetato de Caspofungina foi comparável à anfotericina B no tratamento de candidemia no fim da terapia IV do estudo.

Em um segundo estudo duplo-cego, e de fase III, os pacientes com diagnóstico comprovado de candidíase invasiva receberam doses diárias de Acetato de Caspofungina 50 mg/dia (após uma dose de 70 mg no dia 1) ou Acetato de Caspofungina 150 mg/dia. Os critérios de diagnósticos, pontos de tempo de eficácia e desfechos de eficácia utilizados nesse estudo foram similares aos empregados no estudo anterior. A eficácia foi um desfecho secundário nesse estudo. Os pacientes que atenderam aos critérios de entrada e receberam uma ou mais doses da terapia de caspofungina no estudo foram incluídos na análise de eficácia.

As taxas de resposta global favoráveis ao final da terapia com Acetato de Caspofungina foram similares nos dois grupos de tratamento:

• 72% (73/102) e 78% (74/95) para os grupos de tratamento de 50 mg e 150 mg de Acetato de Caspofungina, respectivamente (diferença de 6,3% [IC 95%, -5,9; 18,4]).

Candidíase esofágica

Foram conduzidos três estudos comparativos para avaliar a eficácia de Acetato de Caspofungina no tratamento de candidíase esofágica. Um estudo comparou Acetato de Caspofungina com fluconazol IV, enquanto dois estudos de determinação de dose compararam diferentes doses de Acetato de Caspofungina com anfotericina B. Nesses três estudos, foi admitido um total de 393 pacientes com candidíase esofágica (Acetato de Caspofungina, n = 222; fluconazol, n = 94; anfotericina B, n = 77). Em todos os três, os pacientes admitidos apresentavam sintomas e documentação microbiológica de candidíase esofágica e muitos deles apresentavam AIDS avançada (contagem de CD4 < 50/mm³ ). A gravidade da doença foi determinada por esofagoscopia (endoscopia).

Em um estudo randômico e duplo-cego que comparou 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina com 200 mg/dia de fluconazol IV para o tratamento de candidíase esofágica, os pacientes foram tratados durante 7 a 21 dias. Uma resposta global favorável exigiu completa resolução dos sintomas e melhora significativa da endoscopia 5 a 7 dias após a descontinuação do tratamento. A definição da resposta endoscópica foi baseada na gravidade da doença no período basal, a qual foi avaliada utilizando-se uma escala de 4 graus, e exigiu redução de, no mínimo, 2 graus em relação ao escore da endoscopia do período basal ou redução ao grau 0 para pacientes com escore de 2 ou menos no período basal.

A proporção de pacientes tratados com Acetato de Caspofungina e fluconazol que apresentaram resposta global, sintomática e endoscópica favorável foi comparável:

• 81,5% e 85,1%, respectivamente, para resposta global favorável; 90,1% e 89,4% para resposta sintomática favorável; 85,2% e 86,2% para resposta endoscópica favorável.

Dois estudos duplos-cegos de determinação de dose avaliaram 3 diferentes doses de Acetato de Caspofungina (35 mg, 50 mg, 70 mg/dia) com anfotericina B (0,5 mg/kg/dia). A proporção de pacientes com resposta global favorável no grupo que recebeu 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina foi de 34/46 (73,9%) no estudo 1 e de 18/20 (90,0%) no estudo 2; a proporção de pacientes com resposta global favorável no grupo que recebeu anfotericina B foi de 34/54 (63,0%) no estudo 1 e de 14/23 (60,9%) no estudo 2. Doses de Acetato de Caspofungina maiores que 50 mg/dia não proporcionaram benefício adicional no tratamento de candidíase esofágica.

Candidíase orofaríngea

Evidências que embasam a eficácia de Acetato de Caspofungina para o tratamento de candidíase orofaríngea foram derivadas de dois grupos de pacientes admitidos nos 3 estudos comparativos descritos acima. Os pacientes incluídos no primeiro grupo, provenientes desses estudos comparativos, apresentavam tanto doença orofaríngea como esofágica (n = 173), enquanto aqueles incluídos no segundo grupo apresentavam somente doença orofaríngea (n = 52). Uma resposta favorável foi definida como resolução completa de todos os sintomas da doença orofaríngea e de todas as lesões orofaringeanas visíveis.

Dos 52 pacientes que apresentavam somente doença orofaríngea e foram tratados durante 7 a 10 dias, 14 receberam Acetato de Caspofungina na dose recomendada de 50 mg/dia. A taxa de resposta favorável foi de 92,9% (13/14) para Acetato de Caspofungina e de 66,7% (8/12) para a anfotericina B (0,5 mg/kg/dia).

Os resultados dos pacientes tanto com doença orofaríngea como esofágica fornecem evidências adicionais de que Acetato de Caspofungina (50 mg/dia; n = 67) é eficaz para o tratamento de candidíase orofaríngea, com resultados comparáveis aos obtidos com anfotericina B ou fluconazol. Doses maiores que 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina não proporcionaram benefícios adicionais na candidíase orofaríngea.

Aspergilose invasiva

Sessenta e nove pacientes com 18 a 80 anos de idade com aspergilose invasiva foram admitidos em um estudo não comparativo e aberto para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de Acetato de Caspofungina; os pacientes admitidos eram refratários ou intolerantes a outro(s) tratamento(s) antifúngico(s). Foram classificados como refratários os pacientes que apresentaram progressão da doença ou que não apresentaram melhora apesar do tratamento durante 7 dias ou mais com anfotericina B, formulações lipídicas de anfotericina B, itraconazol ou um azol sob pesquisa com atividade relatada contra Aspergillus. A intolerância ao tratamento anterior foi definida como duplicação dos níveis de creatinina (ou creatinina de 2,5 mg/dL ou mais durante o tratamento), outras reações agudas ou toxicidade relacionada à infusão. Para serem incluídos no estudo, os pacientes com doença pulmonar deveriam ter apresentado aspergilose invasiva classificada como definida (histopatologia ou cultura de tecido positivas obtidas por meio de procedimento invasivo) ou provável (evidência positiva no exame radiológico ou na tomografia computadorizada, confirmada por cultura do lavado broncoalveolar ou do escarro, ensaio imunoabsorvente ligado à enzima de galactomanana e/ou reação em cadeia da polimerase) e os pacientes com doença extrapulmonar deveriam apresentar aspergilose invasiva definida; as definições foram elaboradas de acordo com os Critérios do Grupo de Estudo de Micoses.¹ Os pacientes receberam uma dose única de ataque de 70 mg de Acetato de Caspofungina e, subsequentemente, uma dose de 50 mg diariamente. A duração média do tratamento foi de 33,7 dias, com variação de 1 a 162 dias.

Um comitê independente de especialistas avaliou os dados dos pacientes, inclusive o diagnóstico de aspergilose invasiva, a resposta e a tolerabilidade ao tratamento antifúngico anterior, o curso do tratamento com Acetato de Caspofungina e o resultado clínico.

Uma resposta favorável foi definida como o desaparecimento completo (resposta completa) ou a melhora clinicamente significativa (resposta parcial) de todos os sinais, sintomas e achados radiográficos atribuíveis. Doença estável e não progressiva foi considerada uma resposta desfavorável.

Entre os 69 pacientes admitidos no estudo, 63 atenderam aos critérios diagnósticos de admissão e apresentavam dados de resultados e, destes, 52 receberam tratamento durante mais de 7 dias; 53 (84%) eram refratários e 10 (16%) apresentavam intolerância ao tratamento antifúngico prévio; 45 apresentavam doença pulmonar e 18, doença extrapulmonar. As afecções subjacentes foram neoplasia hematológica (n = 24), transplante alogênico de medula óssea ou transplante de células-tronco (n = 18), transplante de órgãos (n = 8), tumor sólido (n = 3) ou outras afecções (n = 10); todos os pacientes admitidos no estudo receberam tratamento concomitante para as afecções subjacentes. Dezoito pacientes receberam tacrolimo e Acetato de Caspofungina concomitantemente, dentre os quais 8 receberam também micofenolato de mofetila.

No geral, o comitê de especialistas determinou que 41% (26/63) dos pacientes que receberam no mínimo uma dose de Acetato de Caspofungina apresentaram resposta favorável. Entre os pacientes que receberam Acetato de Caspofungina por um período superior a 7 dias, 50% (26/52) apresentaram resposta favorável. As taxas de resposta favorável para os pacientes refratários ou intolerantes aos tratamentos prévios foram de 36% (19/53) e de 70% (7/10), respectivamente. As taxas de resposta entre os pacientes com doença pulmonar e doença extrapulmonar foram de 47% (21/45) e de 28% (5/18), respectivamente. Entre os pacientes com doença extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que também tiveram envolvimento de SNC definido, provável ou possível, apresentaram resposta favorável.

Também foi feita revisão dos prontuários médicos de 206 pacientes com aspergilose invasiva para avaliar a resposta aos tratamentos convencionais (não os de pesquisa). As características dos pacientes e os fatores de risco importantes nessa revisão foram similares aos dos pacientes admitidos no estudo não comparativo aberto (veja acima) e foram usadas as mesmas definições rigorosas para o diagnóstico e os resultados. Para inclusão nesse estudo, os pacientes deveriam ter apresentado aspergilose invasiva e recebido no mínimo 7 dias de tratamento antifúngico convencional. A taxa de resposta favorável desse estudo de controle histórico foi de 17% (35/206) para o tratamento convencional em comparação com a taxa de resposta favorável de 41% (26/63) obtida para Acetato de Caspofungina no estudo não comparativo aberto. Os resultados de análises multivariadas demonstraram relação de probabilidade de mais de 3 para Acetato de Caspofungina, com um intervalo de confiança de 95% excluindo 1, sugerindo benefício do tratamento com Acetato de Caspofungina.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Acetato de Caspofungina foram avaliadas em pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade em dois estudos clínicos multicêntricos prospectivos.

O primeiro estudo, que incluiu 82 pacientes com idade entre 2 e 17 anos, foi randômico, duplo-cego e comparou Acetato de Caspofungina (50 mg/m2 IV uma vez ao dia após uma dose inicial de 70 mg/m2 no 1º dia [sem exceder 70 mg/dia]) à anfotericina B lipossomal (3 mg/kg/dia IV) em uma proporção de tratamento de 2:1 (56 com caspofungina, 26 com anfotericina B lipossomal) como tratamento empírico em pacientes pediátricos com febre persistente e neutropenia. O desenho do estudo e os critérios para determinação da eficácia foram similares aos do estudo em pacientes adultos.

Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco (pacientes de alto risco foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco ou apresentaram recidiva de leucemia aguda). Vinte e sete por cento dos pacientes de ambos os grupos de tratamento eram de alto risco.

As taxas de sucesso global da análise MITT, ajustadas por estratos, foram as seguintes:

• 46% (26/56) para Acetato de Caspofungina e 32% (8/25) para anfotericina B lipossomal. Para os pacientes da categoria de alto risco, a taxa de resposta global favorável foi de 60% (9/15) no grupo Acetato de Caspofungina e 0% (0/7) no grupo que recebeu anfotericina B lipossomal.

O segundo estudo foi prospectivo, aberto, não comparativo, para avaliar a segurança e a eficácia da caspofungina em pacientes pediátricos (3 meses a 17 anos de idade) com candidíase invasiva, candidíase esofágica e aspergilose invasiva (como terapia de resgate). O estudo empregou critérios diagnósticos baseados nos critérios EORTC/MSG estabelecidos de infecção comprovada ou provável; esses critérios foram similares aos empregados nos estudos em adultos para essas várias indicações. Similarmente, os pontos de tempo de eficácia e os endpoints utilizados nesse estudo foram semelhantes aos empregados nos estudos correspondentes em adultos. Todos os pacientes receberam Acetato de Caspofungina a 50 mg/m² IV uma vez ao dia após uma dose de ataque de 70 mg/m² no 1º dia (sem exceder 70 mg diariamente). Entre os 49 pacientes admitidos que receberam Acetato de Caspofungina, 48 foram incluídos na análise MITT. Desses 48 pacientes, 37 tinham candidíase invasiva, 10 tinham aspergilose invasiva e 1 paciente tinha candidíase esofágica. De acordo com cada indicação, a taxa de resposta favorável ao final do tratamento com caspofungina na análise MITT foi 81% (30/37) em candidíase invasiva, 50% (5/10) em aspergilose invasiva e 100% (1/1) em candidíase esofágica.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O acetato de caspofungina, ingrediente ativo de Acetato de Caspofungina, inibe a síntese do β(1,3)-D-glucana, um componente essencial da parede celular de muitos fungos filamentosos e leveduras que não faz parte das células dos mamíferos.

Farmacocinética 

Absorção

Uma vez que o acetato de caspofungina é administrado por via intravenosa, a absorção não é relevante.

Distribuição

A concentração plasmática da caspofungina declina de maneira polifásica após infusões intravenosas únicas de 1 hora. Uma fase α curta ocorre imediatamente após a infusão, seguida de uma fase β com meia-vida de 9 a 11 horas, que caracteriza grande parte do perfil e apresenta claro comportamento log-linear de 6 a 48 horas após a dose, durante as quais a concentração plasmática diminui 10 vezes; uma fase γ adicional também ocorre (meia-vida de 40-50 horas). A distribuição, e não a excreção ou a biotransformação, constitui o mecanismo dominante que influencia a depuração plasmática. A caspofungina liga-se extensamente à albumina (aproximadamente 97%) e a distribuição nos eritrócitos é mínima. Os resultados do equilíbrio de massa mostraram que aproximadamente 92% da radioatividade administrada foi distribuída nos tecidos 36 a 48 horas após uma dose única de 70 mg de acetato de [ ³H] caspofungina. Ocorre pouca excreção ou biotransformação da caspofungina durante as primeiras 30 horas após a administração.

Metabolismo

A caspofungina é lentamente metabolizada por hidrólise e N-acetilação. A caspofungina sofre também degradação química espontânea para um composto peptídico de anel aberto. Em pontos de tempo mais tardios (≥ 5 dias após a dose), observa-se baixo nível (≤ 7 picomoles/mg de proteína ou ≤ 1,3% da dose administrada) de ligação covalente do radiomarcador no plasma após a administração de uma dose única de acetato de [³H] caspofungina, que pode ser decorrente de dois intermediários reativos formados durante a degradação química da caspofungina. O metabolismo adicional envolve a hidrólise em aminoácidos constitutivos e seus derivados, incluindo a diidroxihomotirosina e a N-acetil-diidroxihomotirosina; esses dois derivados da tirosina são encontrados apenas na urina, sugerindo rápida depuração plasmática desses derivados pelos rins.

Eliminação

Foram conduzidos dois estudos farmacocinéticos com uma dose única do radiomarcado. No primeiro estudo, foram colhidos plasma, urina e fezes durante 27 dias; no segundo estudo, foi colhido plasma durante 6 meses.

Aproximadamente 75% da radioatividade foi recuperada

41% na urina e 34% nas fezes. As concentrações plasmáticas da radioatividade e da caspofungina foram similares durante as primeiras 24 a 48 horas após a dose; a seguir, os níveis do medicamento caíram mais rapidamente. No plasma, a concentração da caspofungina caiu abaixo do limite de quantificação 6 a 8 dias após a dose, enquanto o radiomarcado caiu abaixo do limite de quantificação 22,3 semanas após a dose. Uma pequena quantidade de caspofungina é excretada inalterada na urina (aproximadamente 1,4% da dose) e a depuração renal da medicação original é baixa (aproximadamente 0,15 mL/min).

Populações específicas 

Sexo

A concentração plasmática da caspofungina foi similar em homens e mulheres saudáveis no 1 o dia após a administração de uma dose única de 70 mg. Após 13 doses diárias de 50 mg, a concentração plasmática da caspofungina em algumas mulheres elevou-se cerca de 20% em relação à observada em homens.

Insuficiência hepática

Após a administração de uma dose única de 70 mg a pacientes adultos com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a concentração plasmática da caspofungina aumentou aproximadamente 55% (AUC – área sob a curva) em comparação à observada em indivíduos saudáveis de controle. Em um estudo de doses múltiplas com 14 dias de duração (70 mg no 1 o dia, seguidos por 50 mg diariamente), a concentração plasmática em pacientes adultos com insuficiência hepática leve aumentou modestamente (de 19% para 25% – AUC) no 7o e no 14o dia em relação à observada em indivíduos saudáveis de controle.

Pacientes pediátricos

Acetato de Caspofungina foi estudado em cinco estudos prospectivos com pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade, incluindo três estudos farmacocinéticos pediátricos (estudo inicial em adolescentes [12-17 anos de idade] e crianças [2-11 anos de idade], seguidos por um estudo em pacientes mais novos [3-23 meses de idade] e outro estudo com neonatos e bebês [< 3 meses]) 

Em adolescentes (12 a 17 anos de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m² diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a AUC0-24 h plasmática de caspofungina foi geralmente comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. Todos os adolescentes receberam doses > 50 mg diariamente; 6 de 8 receberam a dose máxima de 70 mg/dia. A concentração plasmática de caspofungina nesses adolescentes foi reduzida em relação aos adultos que receberam 70 mg diariamente, a dose mais frequentemente administrada a adolescentes.

Em crianças (2 a 11 anos de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m² diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a AUC0-24 h plasmática de caspofungina após doses múltiplas foi comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg/dia. No 1º dia de administração, a AUC_{0-24 h} foi pouco maior em crianças do que em adultos para essas comparações (37% de aumento para a comparação de 50 mg/m² /dia com 50 mg/dia). No entanto, deve-se reconhecer que os valores de AUC no 1º dia nessas crianças foram ainda menores do que os observados em adultos em condições de estado de equilíbrio.

Em crianças jovens e pré-escolares (3 a 23 meses de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m² diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a AUC^{0-24 h} plasmática de caspofungina após doses múltiplas foi comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. Como em crianças de mais idade, essas crianças mais novas que receberam 50 mg/m² diariamente tiveram valores de AUC^{0-24 h} discretamente mais altos no 1º dia em relação aos adultos que receberam a dose diária padrão de 50 mg. Os resultados farmacocinéticos da caspofungina obtidos com crianças mais novas (3 a 23 meses de idade) que receberam 50 mg/m² de caspofungina diariamente foram similares aos resultados farmacocinéticos de crianças de mais idade (2 a 11 anos de idade) que receberam o mesmo esquema posológico.

Em neonatos e bebês (< 3 meses) que receberam caspofungina a 25 mg/m² diariamente, a concentração de pico da caspofungina (C_{1 h}) e a concentração de vale da caspofungina (C_{24 h}) após doses múltiplas foram comparáveis às observadas em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. No 1º dia, a C1 h foi comparável e a C_{24 h} foi modestamente elevada (36%) nesses neonatos e bebês, em relação aos adultos. As medidas de AUC_{0-24 h} não foram realizadas nesse estudo em razão da amostragem plasmática esparsa. Deve-se observar que a eficácia e a segurança de Acetato de Caspofungina não foram adequadamente avaliadas nos estudos clínicos prospectivos que incluíram neonatos e bebês com menos de 3 meses de idade.

Farmacodinâmica 

Atividade in vitro

A caspofungina exerce atividade in vitro contra espécies de Aspergillus (incluindo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus e Aspergillus candidus) e espécies de Candida (incluindo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa e Candida tropicalis). Um teste de sensibilidade foi realizado de acordo com uma modificação dos métodos M38-A (para espécies de Aspergillus) e M27-A (para espécies de Candida) do Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI, anteriormente conhecido como Comitê Nacional de Padrões Clínico-Laboratoriais, National Committee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS).

Padrões de interpretação (ou pontos de corte) para caspofungina contra espécies de Candida são aplicáveis apenas para os testes realizados utilizando o método de referência M27-S3 do CLSI de microdiluição de caldo para concentrações inibitórias mínimas (CIM) lidas como um desfecho de inibição parcial em 24 horas. Os valores de CIM para a caspofungina utilizando esse método devem ser interpretados conforme os critérios fornecidos na Tabela 4 abaixo (CLSI M27-S3).

Tabela 4: Critérios de interpretação da sensibilidade para caspofungina contra espécies de Candida:

Patógeno	CIM da microdiluição do caldo*,† (μg/mL) em 24 horas
---	Sensível	Indeterminado	Resistente	Não sensível
Espécies de Candida	≤ 2	---	---	>2

*Um relato de “Sensível” indica que é provável que o patógeno seja inibido se o composto antimicrobiano no sangue alcançar as concentrações usualmente atingíveis.
^†Não existe categoria de resistência definida para os agentes equinocandinos; isolados com CIM mais elevadas podem ser descri tos como não sensíveis.

Não existem pontos de corte estabelecidos para a caspofungina contra espécies de Candida utilizando o método de Teste de Sensibilidade Antimicrobiana do Comitê Europeu (EUCAST).

Foram definidas técnicas padronizadas para teste de sensibilidade para leveduras pelo EUCAST. Não foram estabelecidas técnicas padronizadas para teste de sensibilidade ou pontos de corte interpretativos para espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos utilizando tanto o método CLSI como o EUCAST.

Atividade in vivo

A caspofungina foi ativa quando administrada por via parenteral a animais imunocompetentes e imunossuprimidos com infecções disseminadas por Aspergillus e Candida, para as quais os endpoints foram aumento da sobrevida dos animais infectados (Aspergillus e Candida) e desaparecimento dos fungos nos órgãos- lvo (Candida). A caspofungina também exerceu atividade em animais imunodeficientes depois de uma infecção disseminada por C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis ou C. tropicalis, para a qual o endpoint foi o desaparecimento de Candida nos órgãos-alvo. Em um modelo de infecção pulmonar letal por A. fumigatus em ratos, a caspofungina foi extremamente ativa na prevenção e no tratamento da aspergilose pulmonar.

Resistência cruzada

A acetato de caspofungina exerce atividade contra cepas de Candida com resistência intrínseca ou adquirida a fluconazol, anfotericina B ou flucitosina, compatível com seus mecanismos distintos de ação.

Resistência à medicação

Uma CIM de caspofungina ≤ 2 μg/mL (“Sensível”, de acordo com a Tabela 4) utilizando o método CLSI M27-A3 indica que a Candida isolada é provavelmente inibida se concentrações terapêuticas de caspofungina forem atingidas. Surtos de infecções com isolados de Candida requerendo concentrações de caspofungina > 2 μg/mL para inibição do crescimento foram desenvolvidos em um modelo de infecção de camundongo por C. albicans isolados de Candida com menor sensibilidade à caspofungina foram identificados em um baixo número de pacientes durante o tratamento (CIMs para caspofungina > 2 μg/mL utilizando técnicas de teste de CIM padronizadas aprovadas pela CLSI). Alguns desses isolados apresentaram mutações no gene FKS1/FKS2. Embora a incidência seja rara, estes casos foram rotineiramente associados a resultados clínicos fracos.

Foi identificado o desenvolvimento de resistência in vitro das espécies de Aspergillus à caspofungina. Foi observada resistência à medicação em pacientes com aspergilose invasiva em experiências clínicas. O mecanismo de resistência não foi estabelecido. A incidência de resistência à medicação em vários isolados clínicos de espécies de Candida e Aspergillus é rara.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O produto após reconstituição pode ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por até 24 horas, quando reconstituído com água estéril para injeção e por até 1 hora, quando reconstituído com solução salina estéril (NaCl 0,9%).

O produto após diluição pode ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por até 24 horas e por até 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Características do medicamento

Berk (acetato de caspofungina) antes da reconstituição é um sólido branco a levemente amarelado e após reconstituição é uma solução límpida, incolor e isenta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0043.1156

Farm. Resp. Subst.:
Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:
Eurofarma Laboratórios S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465
São Paulo - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.