Bula do Dacogen

Este medicamento é indicado para o tratamento da:

• Síndrome Mielodisplásica (SMD), um grupo de doenças onde a medula óssea produz células do sangue malformadas e não produz quantidade suficiente de células do sangue normais, tratada ou não tratada anteriormente.
• Leucemia Mieloide Aguda (LMA), um tipo de câncer que afeta as células do sangue. Você irá utilizar Dacogen^® quando for recém-diagnosticado com Leucemia Mieloide Aguda. Dacogen^® é usado apenas em pacientes adultos.

Dacogen^® atua interrompendo o crescimento e causando a morte das células do câncer.

A decitabina é um medicamento antineoplásico que inibe enzimas do DNA levando à supressão do tumor.

Em Síndrome Mielodisplásica, o tempo mediano para início de uma reposta clínica (melhora no número de células sanguíneas) observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. Conforme observado durante estudos clínicos, o tempo mediano para atingir a melhor resposta foi mais longo, de 3,1 a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica (melhora no número de células sanguíneas) observado durante o estudo clínico Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo clínico.

Converse com seu médico se você tiver dúvidas a respeito do funcionamento de Dacogen^® ou sobre por que este medicamento foi prescrito para você.

Este medicamento é contraindicado se você apresentar hipersensibilidade (alergia) conhecida à decitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado durante a amamentação.

Não use Dacogen^® se qualquer um dos casos anteriores se aplicarem a você. Se você não tiver certeza, converse com seu médico antes de usar Dacogen^®.

Dacogen^® deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no uso de agentes quimioterápicos.

Dacogen^® não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de Dacogen^®, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos.

Dacogen^® é administrado diluído em soro por injeção na veia (infusão intravenosa).

Dacogen^® deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água estéril para injetáveis. Após a reconstituição, cada mL contém aproximadamente 5,0 mg de decitabina.

Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável ou solução de glicose a 5% injetável até uma concentração final do fármaco de 0,15 a 1,0 mg/mL.

Posologia do Dacogen 

O médico irá definir a dose de Dacogen^® que você irá receber com base na sua altura e peso (área da superfície do corpo) e o tratamento será administrado durante 5 dias ou 3 dias por ciclo.

Em geral, você receberá pelo menos 4 ciclos de tratamento. O médico poderá modificar ou atrasar a dose e alterar o número total de ciclos dependendo da maneira como você responde ao tratamento.

Esquema de Tratamento da Leucemia Mieloide Aguda

Em um ciclo de tratamento, Dacogen^® é administrado na dose de 20 mg/m² de superfície corporal, por infusão intravenosa durante uma hora, repetida diariamente durante 5 dias consecutivos (isto é, um total de 5 doses por ciclo de tratamento). A dose total diária não deve exceder 20 mg/m² e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m². O ciclo deve ser repetido a cada 4 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível. Este esquema posológico pode ser administrado em ambiente ambulatorial.

Esquema de Tratamento das Síndromes Mielodisplásicas

Esquema posológico de 3 dias

Em um único ciclo de tratamento, Dacogen^® deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m² de superfície corporal por infusão intravenosa, durante um período de 3 horas, a cada 8 horas, durante 3 dias consecutivos (ou seja, um total de 9 doses por ciclo de tratamento). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m² e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 mg/m² . Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível.

Esquema de Dose Modificada de 5 dias para paciente ambulatorial

A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m² com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5 dias consecutivos (ou seja, um total de 5 doses por ciclo). A quantidade total por curso é de 100 mg/m². Não haverá escalonamento de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada 4 semanas. A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m² e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m².

Em alguns casos, a resposta à decitabina é somente observada após múltiplos cursos de tratamento. Portanto, para maximizar a possibilidade de resposta ao tratamento, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 ciclos. Entretanto, a remissão completa ou parcial pode levar mais de 4 ciclos. O tratamento pode ser continuado enquanto o paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de toxicidade intolerável.

Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado em relação a possíveis toxicidades que possam ter ocorrido após as doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas, na opinião do médico. Todas as toxicidades estabelecidas previamente ou novas toxicidades observadas a qualquer momento podem ser gerenciadas conforme descrito a seguir.

Manejo da mielossupressão e complicações associadas

A mielossupressão (inibição da medula óssea) e os eventos adversos relacionados à mesma como trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), anemia, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos) e neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos com temperatura corporal ≥ 38,5ºC) são comuns tanto em pacientes em tratamento como não tratados para síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda. Complicações da mielossupressão incluem infecções e sangramentos.

O tratamento deve ser modificado em pacientes com mielossupressão e complicações associadas, conforme descrito a seguir.

Leucemia mieloide aguda

O tratamento deve ser atrasado a critério médico se o paciente apresentar complicações associadas à mielossupressão, tais como as descritas a seguir:

• Neutropenia febril (temperatura ≥ 38,5ºC e contagem absoluta de neutrófilos <1000/ mcL).
• Infecção ativa de origem viral, bacteriana ou fúngica (isto é, exigindo anti-infecciosos intravenosos ou tratamento de suporte intensivo)
• Sangramento (gastrintestinal, genito-urinária, pulmonar, com plaquetas <25.000/mcL ou qualquer hemorragia do sistema nervoso central).

O tratamento com Dacogen^® pode ser retomado assim que estas condições apresentarem melhora ou se estabilizarem com tratamento adequado (terapia anti-infecciosa, transfusões ou fatores de crescimento). A redução da dose não é recomendada.

Síndrome mielodisplásica

Esquema posológico de 5 dias

A redução da dose não é recomendada nesta configuração clínica para otimizar o benefício ao paciente.

A dose deve ser atrasada da seguinte forma:

• Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos:
  • Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias (diminuição de células sanguíneas) moderadas a graves são comuns e podem não representar progressão da Síndrome Mielodisplásica. As citopenias pré-tratamento podem não melhorar até depois do ciclo 3.
  • Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício ao paciente na presença de neutropenia moderada (contagem absoluta de neutrófilos < 1000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com dose completa e com intervalo padrão entre os ciclos. A profilaxia antimicrobiana concomitante, de acordo com as diretrizes institucionais, deve ser administrada até a recuperação dos granulócitos para um valor acima de 500/mcL. O médico deve considerar, também, a necessidade da administração precoce de fatores de crescimento durante este período, para a prevenção ou o tratamento de infecções em pacientes com Síndrome Mielodisplásica.
  • De forma similar, para otimizar o benefício para o paciente na presença de contagem de plaquetas <25.000/mcL, devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com dose completa, com intervalo padrão entre os ciclos e administração concomitante de transfusão de plaquetas no caso de sangramentos.
• Modificação de dose após o Ciclo 3:
  • A dose de decitabina pode ser atrasada nos casos em que qualquer uma das seguintes toxicidades sejam consideradas ao menos possivelmente relacionadas ao tratamento:
    • Complicações graves associadas à mielossupressão grave (infecções que não são resolvidas com tratamento anti-infeccioso adequado e sangramento não resolvido com tratamento adequado);
    • Mielossupressão prolongada, definida como medula hipocelular (celularidade de 5% ou menos) sem evidência de progressão da doença por 6 semanas ou mais após o início do ciclo de tratamento.

Se a recuperação da contagem absoluta de neutrófilos >1.000/mcL e plaquetas >50.000/mcL necessitar de mais de 8 semanas, o tratamento deve ser descontinuado e o paciente deve ser avaliado quanto à progressão da doença (por aspirados de medula óssea) dentro de 7 dias após o término das 8 semanas. Para os pacientes que receberam tratamento por pelo menos 6 ciclos e que continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso prolongado além de 8 semanas pode ser permitido, na ausência de progressão da doença, a critério do médico.

Esquema posológico de 3 dias

• Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos:
  • Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias (diminuição de células sanguíneas) moderadas a graves são comuns e podem não representar progressão da síndrome mielodisplásica. As citopenias pré-tratamento podem não melhorar até após o Ciclo 3.
  • Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício ao paciente na presença de contagem absoluta de neutrófilos <1.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose completa e no intervalo padrão entre os ciclos. A profilaxia antimicrobiana concomitante, de acordo com as diretrizes institucionais, pode ser administrada até a recuperação dos granulócitos para um valor acima de 500/mcL. O médico deve considerar também a necessidade da administração precoce de fatores de crescimento durante este período, para a prevenção ou o tratamento de infecções em pacientes com Síndrome Mielodisplásica.
  • De forma semelhante, para otimizar o benefício para o paciente na presença de contagem de plaquetas <25.000/mcL, devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose completa no intervalo padrão entre os ciclos e com a administração concomitante de transfusão de plaquetas no caso de eventos hemorrágicos.
• Modificação da dose após o Ciclo 3:
  • Se a recuperação da contagem absoluta de neutrófilos >1.000/mcL e plaquetas >50.000/mcL de um ciclo de tratamento anterior com Dacogen^®, com citopenia(s) (diminuição de células sanguíneas) persistente(s) sendo considerada(s) relacionada(s) à administração do medicamento, ocorrer em mais de 6 semanas, então, o próximo ciclo de Dacogen^® deve ser atrasado e a dose reduzida pelo algoritmo a seguir. Toda redução da dose que ocorrer deve permanecer em efeito durante o tratamento, não devendo haver re-escalonamento da dose.
  • Recuperação exigindo mais de 6 semanas, mas menos de 8 semanas - a administração de Dacogen^® deve ser atrasada por até 2 semanas e a dose reduzida para 11 mg/m² a cada 8 horas (33 mg/m² /dia, 99 mg/m² /ciclo) ao reiniciar o tratamento.
  • Recuperação exigindo mais de 8 semanas, mas menos de 10 semanas - a dose de Dacogen^® deve ser atrasada por até mais duas semanas e reduzida para 11 mg/m² a cada 8 horas (ou seja, 33 mg/m² /dia, 99 mg/m² /ciclo) ao reiniciar o tratamento e mantida nos ciclos subsequentes, conforme clinicamente indicado.
  • Recuperação exigindo mais de 10 semanas – o tratamento deve ser descontinuado e os pacientes devem ser avaliados quanto à progressão da doença (por aspiração da medula óssea) dentro de 7 dias após o término das 10 semanas. Entretanto, para pacientes que foram tratados por pelo menos 6 ciclos e que continuam a se beneficiar do tratamento, um atraso prolongado além das 10 semanas pode ser permitido, na ausência de progressão, a critério do médico responsável pelo tratamento.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com SMD não foram estudadas.

O tratamento de pacientes pediátricos com LMA não é recomendado pois Dacogen^® não se mostrou eficaz nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência hepática A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática não foi avaliada. Se ocorrer piora da função hepática, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência renal. No entanto, os dados de estudos clínicos que incluíram pacientes com insuficiência leve a moderada não indicaram necessidade de ajustar a dose. Pacientes com insuficiência renal grave foram excluídos destes estudos

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Mielossupressão

No tratamento com Dacogen^® pode ocorrer exacerbação da mielossupressão (inibição da medula óssea) e complicações da mielossupressão, incluindo infecções e sangramento, que geralmente ocorrem em pacientes que possuem Síndrome Mielodisplásica ou Leucemia Mieloide Aguda. A mielossupressão causada pelo Dacogen^® é reversível. Hemograma completo e contagem de plaquetas devem ser realizados regularmente quando indicados clinicamente, e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas complicações, seu médico poderá interromper o tratamento com Dacogen^®, reduzir a dose ou tomar medidas de suporte, como recomendado na posologia.

Insuficiência hepática

O uso de Dacogen^® em pacientes com insuficiência hepática não foi estabelecido. Deve-se ter cuidado ao administrar Dacogen^® a pacientes com insuficiência hepática ou em pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de comprometimento hepático. Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal

O uso de Dacogen^® em pacientes com insuficiência renal grave não foi estudado. Recomenda-se cautela na administração de Dacogen^® em pacientes com insuficiência renal grave e estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Síndrome da diferenciação

Dacogen^® pode causar uma reação imune grave chamada de síndrome da diferenciação. Avise o seu médico caso você sinta febre, tosse, dificuldade para respirar, irritação na pele, diminuição da urina, tontura, inchaço dos braços ou pernas e aumento rápido de peso. A síndrome da diferenciação pode levar ao óbito. Existe um tratamento específico para essa complicação, o qual deve ser considerado pelo seu médico no início dos sintomas ou sinais sugestivos de síndrome da diferenciação.

Doença cardíaca

A segurança e eficácia de Dacogen^® não foram estabelecidas para pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença cardíaca clinicamente instável.

Se qualquer um dos casos anteriores se aplicarem a você ou se você não tem certeza disso, converse com seu médico antes de usar Dacogen^®.

Uso em Homens

Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo Dacogen^® e nos 3 meses seguintes ao término do tratamento. Devido à possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento com Dacogen^®, converse com seu médico sobre a possibilidade de conservação de seu esperma antes de iniciar o tratamento.

Pacientes idosos

Em um estudo realizado com Dacogen^®, não foram observadas diferenças em segurança ou eficácia entre os pacientes idosos e pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Você pode apresentar reações adversas durante o tratamento com Dacogen^®, tais como anemia, fadiga e tontura. Portanto, recomenda-se cautela se você for dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Gravidez

Você não deve receber Dacogen^® se estiver grávida, a menos que estritamente necessário, pois o tratamento pode prejudicar o bebê. Você deve usar um método anticoncepcional eficaz durante o tratamento com Dacogen^®, caso você possa engravidar. O período de tempo seguro para engravidar após o tratamento com Dacogen^® não é conhecido. Mulheres que podem engravidar devem usar um método anticoncepcional eficaz por pelo menos 6 meses após completar o tratamento com Dacogen^®.

Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se você engravidar durante o tratamento, seu médico deverá informá-la sobre o potencial dano ao feto.

Antes de iniciar o tratamento com Dacogen^®, converse com seu médico sobre a conservação (congelamento) de oócitos caso você esteja planejando engravidar no futuro.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são excretados no leite materno. Dacogen^® é contraindicado durante a lactação. Portanto, se o tratamento com Dacogen^® for necessário, a amamentação deve ser descontinuada.

Este medicamento não é indicado para crianças.

As reações adversas relatadas durante os estudos clínicos com Dacogen^® estão listadas a seguir por categoria de frequência.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, infecções do trato urinário, outras infecções (todas as infecções virais, bacterianas, fúngicas, incluindo fatais), neutropenia febril (diminuição do número de leucócitos e temperatura ≥ 38,5ºC), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos), trombocitopenia (diminuição da contagem de plaquetas), anemia, leucopenia (diminuição do número de leucócitos), dor de cabeça, epistaxe (sangramento nasal), diarreia, vômito, estomatite, náusea, pirexia (febre).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): choque séptico, sepse, sinusite, pancitopenia (diminuição de todas as células sanguíneas), hipersensibilidade (alergia) incluindo reação anafilática.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dermatose, neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas notificadas durante estudos clínicos e listadas acima, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização. Como essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. As reações adversas estão listadas a seguir por categoria de frequência.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): função hepática anormal, hiperbilirrubinemia (níveis elevados de bilirrubina no sangue) e nível elevado de açúcar no sangue.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): doença do músculo cardíaco.
• Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis): reação imune grave que pode causar febre, tosse, dificuldade para respirar, irritação na pele, diminuição da urina, tontura, inchaço dos braços e/ou pernas e aumento rápido de peso (síndrome da diferenciação).

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável em frasco-ampola de uso único

Embalagem com 1 frasco-ampola com 50 mg de decitabina.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém:

50 mg de decitabina.

Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico (se necessário para ajuste de pH).

Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injetáveis, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

Não há experiência direta de superdose em humanos. Não há antídoto específico para tratamento de doses excessivas do medicamento. Entretanto, dados de ensaios clínicos iniciais e publicados na literatura com doses 20 vezes maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão (inibição da medula óssea), incluindo neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos) e trombocitopenia (diminuição na contagem de plaquetas) prolongadas. A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Converse com seu médico se você estiver usando ou usou recentemente qualquer outro medicamento. Isto inclui aqueles medicamentos adquiridos sem prescrição médica e fitoterápicos. Dacogen^® pode afetar a maneira como alguns medicamentos agem e também, alguns medicamentos podem afetar o modo de ação de Dacogen^®.

Dacogen^® e vacinação

Qualquer agente terapêutico para tratamento do câncer que cause depressão da medula óssea pode impactar na resposta da vacinação. Como existe risco de interação, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais para minimizar tal risco. Portanto, converse com seu médico antes de tomar qualquer vacina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos em Síndromes Mielodisplásicas

Estudo de Fase 2 (DACO-020): Esquema posológico de 5 dias

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO-020) foi conduzido para avaliar a eficácia de Decitabina em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99 pacientes com escore prognóstico IPSS Intermediário-1, Intermediário-2 ou de alto risco receberam Decitabina no regime de 5 dias, na dose de 20 mg/m² diariamente por infusão intravenosa em 1 hora nos Dias 1 ao 5 a cada 4 semanas (1 ciclo). Os resultados foram consistentes com os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Eficácia de Decitabina no estudo de Fase 2 DACO-020

RC = remissão completa.
mRC = remissão completa medular.
RP = remissão parcial.
MH = melhora hematológica.

Fonte: DACO-020 CSR.

Estudo de Fase 3 (D-0007): Esquema posológico de 3 dias

Um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado (D-0007) avaliou Decitabina em 170 indivíduos com SMD atendendo os critérios de classificação FAB e IPSS de alto risco, Intermediário-2 e Intermediário-1. Decitabina foi administrado no esquema de 3 dias, na dose de 15 mg/m², por infusão intravenosa contínua durante 3 horas, repetida a cada 8 horas por 3 dias consecutivos a cada ciclo de 6 semanas.

No estudo clínico de Fase 3, remissões completas (RC) e parciais (RP) foram observadas em todos os subgrupos do Sistema de Escore Prognóstico Internacional (IPSS). Entretanto, um efeito benéfico superior foi ainda mais evidente nos subgrupos de pacientes classificados como Intermediário-2 (Int-2) e Alto Risco, veja Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia por Subgrupo IPSS no estudo D-0007

LMA = Leucemia Mieloide Aguda.
RC = remissão completa.
IPSS = Sistema de Escore Prognóstico Internacional.
Int-2 = Intermediário-2.
RP = Remissão parcial.

Estudos Clínicos em Leucemia Mieloide Aguda

O uso de Decitabina foi avaliado em um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto (DACO-016) em pacientes com LMA “de novo” ou secundária recém-diagnosticada, de acordo com a classificação da OMS.

Decitabina (n=242) foi comparado à escolha do tratamento (n=243), que consistiu na escolha do paciente, com o aconselhamento do médico, de apenas cuidado de suporte (n=28, 11,5%) ou 20 mg/m² de citarabina por via subcutânea uma vez ao dia por 10 dias consecutivos, repetida a cada 4 semanas (n=215, 88,5%). Decitabina foi administrado como infusão intravenosa de uma hora, na dose de 20 mg/m² uma vez ao dia, durante 5 dias consecutivos, repetida a cada quatro semanas. A idade mediana para a população avaliada por intenção de tratamento (ITT) foi de 73 anos (variação de 64 a a 91 anos). Trinta e seis por cento dos pacientes tinham citogenética de risco desfavorável na linha de base. O restante dos pacientes tinha citogenética de risco intermediário. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global. O desfecho secundário foia taxa de remissão completa, a qual foi avaliada por um especialista independente. A sobrevida livre de progressão e a sobrevida livre de evento eram desfechos terciários.

A sobrevida global mediana na população avaliada por ITT foi de 7,7 meses em pacientes tratados com Decitabina comparada a 5,0 meses para os pacientes no braço “escolha do tratamento” [Razão de Risco “Hazard Ratio” (HR) 0,85; IC 95%: 0,69, 1,04; p=0,1079]. A diferença não alcançou significância estatística; no entanto, houve uma tendência para aumento da sobrevida com redução de 15% no risco de morte para pacientes no braço de Decitabina (Figura 1). Quando censurada para terapia subsequente com potencial para modificar a doença (isto é, quimioterapia de indução ou agente hipometilante), a análise da sobrevida global mostrou redução de 20% no risco de morte para os pacientes no braço de Decitabina (HR = 0,80; IC 95%: 0,64, 0,99; p = 0,0437).

Figura 1: Sobrevida global (População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Em uma análise com dados adicionais maduros de um ano de sobrevida, o efeito de Decitabina na sobrevida global demonstrou melhora clinicamente significativa comparada ao braço “escolha do tratamento” (7,7 meses versus 5,0 meses, respectivamente, HR= 0,82; IC 95%: 0,68, 0,99; valor-p nominal = 0,0373; Figura 2).

Figura 2: Análise dos Dados Maduros de Sobrevida Global (População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Com base na análise inicial da população avaliada por ITT, foi alcançada diferença estatisticamente significativa na taxa de remissão completa (RC+RCp) a favor dos pacientes no braço de Decitabina, 17,8% (43/242), comparada ao braço “escolha do tratamento”, 7,8% (19/243); 9,9% de diferença do tratamento (IC 95%: 4,07; 15,83), p=0,0011. O tempo mediano para a melhor resposta e a duração mediana da melhor resposta em pacientes que obtiveram remissão completa ou remissão completa com recuperação incompleta de plaquetas (RCp) foram 4,3 meses e 8,3 meses, respectivamente. A sobrevida livre de progressão foi significantemente mais longa para os pacientes no braço de Decitabina, 3,7 meses (IC 95%: 2,7; 4,6), comparada aos pacientes no braço “escolha do tratamento”, 2,1 meses (IC 95%: 1,9; 3,1); HR= 0,75; IC 95%: 0,62; 0,91; p = 0,0031. Estes resultados, assim como outros desfechos, são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Outros Desfechos de Eficácia para o Estudo DACO-016 (População Avaliada por ITT)

RC = remissão completa.
RCp = remissão completa com recuperação incompleta de plaquetas.
SLE = sobrevida livre de evento.
SLP = sobrevida livre de progressão.
OR = razão de chances (“odds ratio”).
HR = razão de risco.
-- = não avaliável.
^aInformado como mediana de meses.
^bIntervalos de confiança de 95%.

A sobrevida global e as taxas de remissão completa nos subgrupos pré-especificados relacionados com a doença (isto é, risco citogenético, escore do “Eastern Cooperative Oncology Group” [ECOG], idade, tipo de LMA e contagem basal de blastos da medula óssea) foram consistentes com os resultados para a população global do estudo.

O uso de Decitabina como terapia inicial também foi avaliado em um estudo de Fase 2 aberto, de braço único (DACO-017) em 55 pacientes com idade >60 anos com LMA de acordo com a classificação da OMS. O desfecho primário era a taxa de remissão completa avaliada por revisão de especialista independente. O desfecho secundário do estudo era a sobrevida global. Decitabina foi administrado por infusão intravenosa de uma hora, na dose de 20 mg/m² uma vez ao dia, por cinco dias consecutivos, repetida a cada quatro semanas. Na análise por intenção de tratamento foi observada taxa de RC de 23,6% (IC 95%: 13,2% a 37%) em 13/55 pacientes tratados com Decitabina. O tempo mediano para a RC foi de 4,1 meses e a duração mediana da RC foi de 18,2 meses. A mediana da sobrevida global na população avaliada por intenção de tratamento foi de 7,6 meses (IC 95%: 5,7, 11,5).

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Decitabina (5-aza-2’-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em hipometilação do gene promotor que pode levar à reativação de genes supressores de tumor, indução de diferenciação celular ou senescência celular, seguida de morte programada da célula.

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica [Remissão Completa (RC) ou Remissão Parcial (RP) ou melhora hematológica] observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta (RC ou RP) observado durante estudos clínicos foi mais longo, de 3,1 a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica [remissão completa (RC), RC com recuperação incompleta da contagem sanguínea (RCi) ou remissão parcial (RP)] observado durante o estudo clínico Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta [RC ou RC com recuperação incompleta de plaquetas (RCp)] foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo clínico.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da Decitabina na população foram obtidos a partir de 3 estudos clínicos [DACO-017 (n=11), DACO-020 (n=11) e DACO-016 (n=23)], utilizando os esquemas posológicos de 5 dias (20 mg/m² x 1 hora x 5 dias a cada 4 semanas) e um estudo, DACO-018 (n=12), utilizando o esquema posológico de 3 dias (15 mg/m² x 3 horas a cada 8 horas x 3 dias a cada 6 semanas) em pacientes com SMD ou LMA. No esquema posológico de 5 dias a farmacocinética da Decitabina foi avaliada no quinto dia do primeiro ciclo de tratamento. A dose total por ciclo foi de 100 mg/m². No esquema posológico de 3 dias, a farmacocinética da Decitabina foi avaliada após a primeira dose de cada dia de administração, no primeiro ciclo de tratamento. A dose total por ciclo foi de 135 mg/m².

Distribuição

A farmacocinética da Decitabina após a administração por infusão intravenosa de 1 hora (esquema posológico de 5 dias) ou 3 horas (esquema posológico de 3 dias) foi descrita por um modelo linear de dois compartimentos, caracterizado por eliminação rápida do medicamento do compartimento central e por distribuição relativamente lenta do compartimento periférico. Para um paciente típico (70 kg de peso/1,73 m² de área de superfície corpórea) os parâmetros farmacocinéticos da Decitabina estão listados na Tabela 4.

AUC= área sob a curva da concentração plasmática-tempo.
CL= depuração corporal total.
C_máx= concentração máxima observada.
t^1/2= meia-vida de eliminação.
Vdss= volume de distribuição médio no estado de equilíbrio.

A Decitabina exibe farmacocinética linear e após infusão intravenosa, as concentrações no estado de equilíbrio são atingidas dentro de 0,5 horas. Com base na simulação do modelo, os parâmetros farmacocinéticos foram independentes do tempo (ou seja, não alteraram de ciclo para ciclo) e nenhum acúmulo foi observado com este esquema posológico. A ligação da Decitabina às proteínas plasmáticas é insignificante (<1%). O volume de distribuição médio da Decitabina no estado de equilíbrio (Vd_ss) em pacientes com câncer é elevado, indicando distribuição do medicamento em tecidos periféricos. Não há evidências de uma correlação com fatores como idade, depuração da creatinina, bilirrubina total ou doença.

Metabolismo

Intracelularmente a Decitabina é ativada por fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente através de atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA polimerase. Considerando os dados de metabolismo in vitro, os resultados do estudo de balanço de massa em humanos indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido no metabolismo da Decitabina. A via metabólica primária provavelmente é por desaminação através da citidina desaminase no fígado, rins, epitélio intestinal e sangue. Os resultados do estudo de balanço de massa em humanos demonstraram que a Decitabina inalterada no plasma representou aproximadamente 2,4% da radioatividade total no plasma. A maioria dos metabólitos circulantes aparentemente não possui atividade farmacológica.

A presença desses metabólitos na urina, a elevada depuração corporal total e a baixa excreção urinária do fármaco inalterado pela urina (~4% da dose) indicam que a Decitabina é consideravelmente metabolizada in vivo. Além disso, os dados in vitro demonstram que a Decitabina é um substrato fraco da P-gp.

Eliminação

A depuração plasmática média após a administração intravenosa em pacientes com câncer foi de >200 L/h e a variabilidade interpacientes foi moderada (coeficiente de variação de aproximadamente 50%). A excreção do fármaco inalterado parece ter um papel menor na eliminação da Decitabina.

Os resultados do estudo de balanço de massa com ¹⁴C-Decitabina radioativa em pacientes com câncer demonstraram que 90% da dose de Decitabina administrada é excretada na urina (4% do medicamento inalterado).

Informações adicionais em populações especiais

Os efeitos da insuficiência renal ou hepática, sexo, idade ou etnia nos parâmetros farmacocinéticos da Decitabina não foram formalmente estudados. As informações de parâmetros farmacocinéticos em populações especiais foram derivadas de quatro estudos clínicos mencionados anteriormente.

Idosos

A análise farmacocinética da população demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos da Decitabina não são dependentes da idade (faixa estudada de 40 a 87 anos; mediana de 70 anos).

Sexo

A análise farmacocinética da Decitabina na população não demonstrou qualquer diferença clínica relevante entre mulheres e homens.

Etnia

A população mais estudada foi a caucasiana. Entretanto, a análise dos parâmetros farmacocinéticos da Decitabina na população indicou que a etnia aparentemente não afeta a exposição à Decitabina.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da Decitabina em pacientes com insuficiência hepática não foi formalmente estudada. Os resultados do estudo de balanço de massa em humanos e experimentos in vitro mencionados anteriormente indicaram que as enzimas CYP aparentemente não estão envolvidas no metabolismo da Decitabina. Além disso, os dados limitados da análise da farmacocinética da população indicaram que não há relação significativa dos parâmetros farmacocinéticos com a concentração total de bilirrubina, apesar da ampla faixa dos níveis totais de bilirrubina. Portanto, não é esperado que a exposição à Decitabina seja afetada em pacientes com comprometimento da função hepática.

Insuficiência renal

A farmacocinética da Decitabina em pacientes com insuficiência renal não foi formalmente estudada. A análise da farmacocinética da população sobre os dados limitados da Decitabina indicaram que não há relação significativa dos parâmetros farmacocinéticos com a depuração da creatinina normalizada, um indicador da função renal. Portanto, não é esperado que a exposição à Decitabina seja afetada em pacientes com comprometimento da função renal.

O Dacogen^® deve ser conservado na geladeira (entre 2ºC e 8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. O medicamento deve ser guardado em sua embalagem original.

Após reconstituição

Quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (temperatura de 2°C a 8°C) e armazenada em geladeira (temperatura entre 2°C e 8°C) por no máximo 4 horas até a administração.

Após preparo, manter em temperatura entre 2ºC e 8ºC por até 4 horas.

Aspecto físico

Dacogen^® é um pó liofilizado estéril de cor branca à quase branca. A solução reconstituída é clara a quase incolor, livre de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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