Zolbetuximabe

Zolbetuximabe, em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica (JGE) localmente avançado irressecável ou metastático, cujos tumores possuem expressão negativa de receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) e Claudina (CLDN) 18.2 positiva (definidos como ≥ 75% das células tumorais demonstrando coloração imuno-histoquímica moderada a forte de CLDN18, conforme determinados por um teste validado).

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Instruções para preparação e administração

Reconstituição no frasco-ampola de dose única

1. Siga os procedimentos para o manuseio e descarte adequado dos medicamentos oncológicos. 
2. Utilize uma técnica asséptica apropriada para a reconstituição e preparação das soluções de dosagem. 
3. Calcule a dose recomendada com base na área da superfície corporal do paciente para determinar o número de frascos-ampolas necessários. 
4. Reconstitua o frasco-ampola adicionando lentamente 5,0 mL de Água Estéril para Injeção (AEPI). Se possível, direcione o fluxo da AEPI ao longo das paredes do frasco-ampola, e não diretamente no pó liofilizado. A solução reconstituída contém 20 mg/mL de zolbetuximabe. 
5. Misture lentamente cada frasco-ampola até o conteúdo estar completamente dissolvido. Deixe o(s) frasco(s)-ampola(s) reconstituído(s) estabilizar(em). Inspecione visualmente a solução até que as bolhas se desfaçam. Não agite o frasco-ampola. 
6. Inspecione visualmente a solução quanto à presença de material particulado e descoloração. A solução reconstituída deve estar transparente a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarela, e livre de partículas visíveis. Descarte os frascos-ampolas que apresentarem partículas visíveis ou descoloração. 
7. Com base na quantidade de doses calculada, a solução reconstituída do(s) frasco(s) ampola(s) deve ser adicionada na bolsa de infusão imediatamente. Este produto não contém conservantes. Caso não sejam utilizados imediatamente, consulte a seção 7 para obter as instruções para armazenar os frascos-ampolas reconstituídos.

Diluição na bolsa de infusão

1. Extraia a quantidade da dose calculada da solução reconstituída do(s) frasco(s)-ampola(s) e transfira-a para uma bolsa de infusão. 
2. Dilua zolbetuximabe com Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%. O tamanho da bolsa de infusão deve permitir que uma quantidade suficiente de diluente atinja uma concentração final de 2 mg/mL de zolbetuximabe. A solução da dosagem diluída de zolbetuximabe é compatível com bolsas de infusão intravenosa compostas por polietileno (PE), polipropileno (PP), cloreto de polivinila (PVC) com plastificante [Di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) ou Trioctil trimelitato (TOTM)], copolímero de etileno propileno, copolímero de etileno acetato de vinila (EVA), PP e copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno, ou vidro (frasco para uso na administração), e tubo de infusão composto por PE, PVC com plastificante [DEHP, TOTM ou Di(2-etilhexil) tereftalato], polibutadieno (PB), ou PP modificado por elastômero com membranas de filtro in-line (tamanho do poro de 0,2 μm) composta por polietersulfona ou polisulfona.
3. Misture a solução diluída por inversão lenta. Não agite a bolsa. 
4. Inspecione visualmente a bolsa de infusão quanto à presença de material particulado antes do uso. A solução diluída deve estar livre de partículas visíveis. Não use a bolsa de infusão se houver material particulado. 
5. Descarte toda a porção não utilizada restante nos frascos-ampolas de dose única.

Administração

1. Não coadministre outros medicamentos através da mesma linha de infusão. 
2. Administre imediatamente a infusão ao longo de no mínimo 2 horas através de uma linha intravenosa. Não administre como um push ou bolus IV. Não se observou nenhuma incompatibilidade com um dispositivo de transferência de sistema fechado composto por PP, PE, aço inoxidável, silicone (borracha/petróleo/resina), poliisopreno, PVC ou com plastificante [TOTM], copolímero de acrilonitrila-butadieno estireno (ABS), copolímero de metacrilato de metila-ABS, elastômero termoplástico, politetrafluoroetileno, policarbonato, polietersulfona, copolímero acrílico, tereftalato de polibutileno, PB, ou copolímero de EVA. Não se observou nenhuma incompatibilidade com dispositivo central composto por borracha de silicone, liga de titânio ou PVC com plastificante [TOTM]. 
3. O uso dos filtros in-line (tamanho do poro de 0,2 μm com os materiais listados acima) é recomendado durante a administração. 
4. Caso não seja administrada imediatamente, consulte a seção “Como armazenar” para obter as instruções para armazenar a bolsa de infusão preparada.

Descarte

Qualquer produto medicinal não usado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requerimentos locais.

Posologia do Zolbetuximabe

Seleção do Paciente

Selecione os pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE localmente avançado inoperável ou metastático HER2-negativo cujos tumores são CLDN18.2-positivos (definidos como ≥75% das células tumorais demonstrando coloração imuno-histoquímica de CLDN18 membranosa moderada a forte) conforme determinados por um teste validado, para o tratamento com Zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina.

Antes da Administração

Se um paciente estiver apresentando náusea e/ou vômito antes da administração de Zolbetuximabe, os sintomas devem ser resolvidos para Grau ≤ 1 antes de administrar a primeira infusão.

Pré-tratamento Recomendado

Antes de cada infusão de Zolbetuximabe, pré-medique os pacientes com uma combinação de antieméticos (p.ex., bloqueadores do receptor NK-1 e/ou bloqueadores do receptor 5-HT3, bem com outros medicamentos, conforme indicado), para a prevenção de náusea e vômito.

Dose Recomendada

Tabela 3. Dosagem Recomendada de Zolbetuximabe Baseada na Área de Superfície Corporal

^a A duração do ciclo de Zolbetuximabe é determinada com base no respectivo backbone de quimioterapia.
^b Consulte as informações para prescrição da quimioterapia contendo fluoropirimidina ou platina relacionadas às informações da dosagem da quimioterapia.

Modificações de dose

Nenhuma redução da dose de Zolbetuximabe é recomendada. As reações adversas de Zolbetuximabe são tratadas por meio da redução da taxa de infusão, interrupção e/ou descontinuação da infusão, conforme apresentado na Tabela 4.

Tabela 4. Modificações de Dose de Zolbetuximabe

^a A toxicidade foi classificada de acordo com os Critérios de Terminologia Comum de Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer Versão 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), nos quais o Grau 1 é leve, o Grau 2 é moderada, o Grau 3 é grave e o Grau 4 é de risco à vida.

Populações especiais

Idosos

Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes ≥ 65 anos de idade.

População pediátrica

A segurança e eficácia de zolbetuximabe na população pediátrica não foram estabelecidas.

Comprometimento renal

Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento hepático

Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve. Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento hepático moderado e não foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático grave.

Método de administração

Zolbetuximabe foi formulado para uso intravenoso. A dose recomendada é administrada por infusão intravenosa ao longo de no mínimo 2 horas. Zolbetuximabe não deve ser administrado como uma injeção intravenosa em push ou bolus.

Se zolbetuximabe e quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina forem administrados no mesmo dia, o zolbetuximabe deve ser administrado primeiro.

Para ajudar a minimizar as possíveis reações adversas, recomenda-se que cada infusão seja iniciada em uma taxa mais lenta que a taxa calculada inicialmente para toda a infusão, e seja aumentada gradativamente, conforme tolerada, durante o curso da infusão.

Se o período de infusão exceder o período de armazenamento recomendado em temperatura ambiente (6 horas desde o fim da preparação da solução da infusão), a bolsa de infusão deve ser descartada e uma nova bolsa de infusão deve ser preparada para continuar a infusão.

Tabela 5. Taxas de Infusão Recomendadas para Cada Infusão de Zolbetuximabe

^a A duração do ciclo de Zolbetuximabe é determinada com base no respectivo backbone de quimioterapia [ver seção 2]. ^b Na ausência de reações adversas após 30-60 minutos, a taxa de infusão pode ser aumentada conforme tolerada.

Para obter as instruções para reconstituição e diluição do produto medicinal antes da administração, consulte as Instruções para preparação e administração nesta seção.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Zolbetuximabe foi avaliada em dois estudos de fase 2 (FAST, ILUSTRO) e dois estudos de fase 3 (SPOTLIGHT, GLOW) em 631 pacientes que receberam pelo menos uma dose de zolbetuximabe 800 mg/m² como uma dose inicial única seguida de doses subsequentes de 600 mg/m² a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina. A duração mediana da exposição a zolbetuximabe foi de 171 dias (intervalo: 1 a 1.791 dias).

Reações adversas graves relacionadas ao zolbetuximabe ocorreram em 16% dos pacientes tratados. As reações adversas graves mais comuns relacionadas ao zolbetuximabe (≥ 2%) foram vômito (4,3%) e náusea (3,6%).

Dezenove por cento dos pacientes descontinuaram permanentemente zolbetuximabe devido às reações adversas; as reações adversas mais comuns (≥ 2%) que levaram à descontinuação da dose foram vômito (3,8%) e náusea (3,3%).

As reações adversas que levaram à interrupção da dose de zolbetuximabe ocorreram em 60,4% dos pacientes; as reações adversas mais comuns (≥ 2%) que levaram à interrupção da dose foram vômito (26,5%) e náusea (25,5%).

As reações adversas mais comuns (≥ 2%) que levaram à redução da taxa de dose da infusão de zolbetuximabe ou quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina foram náusea (9,4%) e vômito (7,8%).

Resumo tabulado de reações adversas

As reações adversas observadas durante os estudos clínicos estão listadas nesta seção por categoria de frequência. 

As categorias de frequência são definidas da seguinte maneira: 

• Muito comum (≥ 1/10); 
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10); 
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); 
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); 
• Muito rara (< 1/10.000);
• Desconhecida (não é possível estimar a partir dos dados disponíveis). 

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 6. Reações Adversas

^a Termos preferidos no MedDRA (v25.0).
^b As reações adversas listadas acima foram observadas durante os estudos clínicos de zolbetuximabe (cortes de dados dos estudos FAST, ILUSTRO, SPOTLIGHT, GLOW: 31 de janeiro de 2019, 03 de maio de 2021, 09 de setembro de 2022 e 07 de outubro de 2022, respectivamente).

Reações Adversas Selecionadas

Reações de hipersensibilidade

Na análise de segurança integrada, reações de hipersensibilidade de todos os graus, como reação anafilática ou hipersensibilidade ao medicamento, ocorreram com menor frequência no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,5% (3/631), 1,6% (10/631)] em comparação com o braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,8% (5/611), 1,6% (10/611)].

Reação anafilática grave (Grau 3) ou de hipersensibilidade ao medicamento ocorreu com frequência semelhante no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,5% (3/631), 0,2% (1/631)] em comparação com o braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,3% (2/611), 0,2% (1/611)]. O tempo mediano para o início da reação anafilática ou da hipersensibilidade com zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina foi de 22 dias ou 113 dias, respectivamente.

Dois pacientes (0,3%) descontinuaram permanentemente zolbetuximabe devido a reação anafilática. A interrupção da dose de zolbetuximabe foi determinada devido à hipersensibilidade ao medicamento em dois pacientes (0,3%).

A taxa de infusão foi reduzida para zolbetuximabe ou para a quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em um paciente (0,2%) devido à hipersensibilidade ao medicamento.

Reação relacionada à infusão

Na análise de segurança integrada, ocorreu RRI de todos os graus no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 3% (19/631) em comparação ao braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 1,1% (7/611). RRI grave (Grau 3) ocorreu mais frequentemente no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,5% (3/631)] em comparação ao braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0% (0 /611)]. O tempo mediano até ao início da reação relacionada à infusão de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina foi de 22 dias.

Uma RRI levou à descontinuação permanente de zolbetuximabe em 3 (0,5%) pacientes e à interrupção da dose em 9 (1,4%) pacientes. A taxa de infusão foi reduzida para zolbetuximabe ou quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 2 pacientes (0,3%) devido a uma RRI.

Náusea e vômito

Na análise de segurança integrada, náusea ou vômito de todos os graus ocorreram mais frequentemente no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [77% (486/631), 66,9% (422/631)] em comparação ao braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [58,6% (358/611), 36,2% (221/611)].

Náusea e vômito graves (Grau 3) nos braços de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina e de placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina ocorreram nas seguintes frequências: náusea (11,6%; 73/631 e 4,6%; 28/611) ou vômito (13,6%; 86/631 e 4,6%; 28/611). O tempo mediano até o início de náusea ou vômito com zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina foi de 1 dia ou 1 dia, respetivamente.

A náusea levou à descontinuação permanente de zolbetuximabe em 21 (3,3%) pacientes e à interrupção da dose em 161 (25,5%) pacientes. O vômito levou à descontinuação permanente de zolbetuximabe em 24 (3,8%) pacientes e à interrupção da dose em 167 (26,5%) pacientes. A taxa de infusão foi reduzida para zolbetuximabe ou para a quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 59 pacientes (9,4%) devido à náusea e em 49 pacientes (7,8%) devido ao vômito.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado cuidadosamente quanto a reações adversas, e terapia de suporte deve ser administrada, conforme o caso.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidade nos pacientes tratados com Zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina durante os estudos clínicos foram caracterizadas por reações anafiláticas ou hipersensibilidade ao medicamento.

Aconselha-se que o histórico médico dos pacientes seja levado em consideração em relação a eventos anteriores de hipersensibilidade ou intolerância a medicamentos quimioterápicos contendo fluoropirimidina e platina.

Monitore os pacientes durante e após a infusão com zolbetuximabe (por no mínimo 2 horas ou mais, se clinicamente indicado) quanto a reações de hipersensibilidade com sintomas e sinais que sejam altamente indicativos de anafilaxia (urticária, tosse persistente, chiado e fechamento da garganta/alteração na voz).

Se ocorrer uma reação anafilática, a administração de zolbetuximabe deve ser descontinuada imediata e permanentemente, e a terapia médica apropriada deve ser administrada.

Para qualquer reação de hipersensibilidade de Grau 3 ou 4 ou reação de hipersensibilidade com características de anafilaxia, a administração de zolbetuximabe deve ser descontinuada imediata e permanentemente, e a terapia médica apropriada deve ser instituída com base no tipo de reação.

Para qualquer reação de hipersensibilidade de Grau 2, interrompa a infusão de zolbetuximabe até Grau ≤1, em seguida retome a infusão em uma taxa reduzida para a infusão restante. Pré medique o paciente com anti-histamínicos para a próxima infusão, administre de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5, e monitore atentamente o paciente quanto a sintomas e sinais de uma reação de hipersensibilidade. A taxa de infusão pode ser aumentada gradativamente, conforme tolerância.

Reação relacionada à infusão

Reação relacionada à infusão (RRI) ocorreu durante os estudos clínicos com Zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina.

Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de reação relacionada à infusão, incluindo náusea, vômito, dor abdominal, hipersecreção salivar, pirexia, desconforto torácico, calafrios, dor nas costas, tosse e hipertensão. Esses sinais e sintomas geralmente são reversíveis com a interrupção da infusão.

Para RRIs de Grau 3 ou 4, a administração de zolbetuximabe deve ser descontinuada imediata e permanentemente, e terapia médica apropriada deve ser instituída.

Para RRIs de Grau 2, interrompa a infusão de zolbetuximabe até Grau ≤1, em seguida retome a infusão em uma taxa reduzida para a infusão restante. Pré-medique o paciente com anti histamínicos para a próxima infusão, administre de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5, e monitore atentamente o paciente quanto a sintomas e sinais de uma RRI. A taxa de infusão pode ser aumentada gradativamente, conforme tolerância.

Náusea e Vômito

Durante os estudos clínicos, náuseas e vômitos foram as reações adversas gastrointestinais mais frequentemente observadas no tratamento com Zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina.

Náuseas e vômitos ocorreram com maior frequência durante o primeiro ciclo de tratamento, mas diminuíram em incidência com os ciclos subsequentes de tratamento.

Para evitar náuseas e vômitos, o pré-tratamento com antieméticos é recomendado antes de cada infusão de zolbetuximabe.

Durante e após a infusão, os pacientes devem ser monitorados e tratados utilizando o padrão de tratamento, incluindo antieméticos ou reposição de fluidos, conforme clinicamente indicado.

Para vômitos de Grau 4, descontinuar permanentemente o tratamento com zolbetuximabe.

Para náuseas ou vômitos de Grau 2 ou 3, interrompa a infusão de zolbetuximabe até Grau ≤1, em seguida retome-a em uma taxa reduzida para a infusão restante. Para a próxima infusão, administre de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5, e monitore atentamente o paciente quanto a sintomas e sinais de náusea ou vômito. A taxa de infusão pode ser aumentada gradativamente, conforme tolerância.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos com zolbetuximabe e os efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez

Categoria B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados sobre o uso de zolbetuximabe em gestantes. Nenhum evento adverso foi observado em um estudo reprodutivo e de desenvolvimento em animais com administração intravenosa de zolbetuximabe em camundongos prenhes durante a organogênese. Com base na AUC, as doses administradas nesse estudo foram até aproximadamente 1,8 vez mais altas que a exposição humana na dose terapêutica recomendada de 600 mg/m².

Zolbetuximabe deve ser administrado em uma gestante somente se o benefício superar o possível risco.

Lactação

Não existem dados sobre a presença de zolbetuximabe no leite humano, sobre os efeitos na criança amamentada, ou os efeitos na produção de leite. Visto que muitos medicamentos, incluindo anticorpos, são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reações adversas graves em uma criança amamentada, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Zolbetuximabe.

Fertilidade

Estudos de fertilidade não foram realizados com zolbetuximabe.

Resultados de Eficácia

Adenocarcinoma Gástrico ou de JGE

SPOTLIGHT (8951-CL-0301)1 e GLOW (8951-CL-0302)² Combinados

A segurança e a eficácia de Zolbetuximabe em combinação com quimioterapia foram avaliadas em dois estudos de fase 3 multicêntricos, duplo-cegos e randomizados que incluíram 1072 pacientes cujos tumores eram adenocarcinomas gástricos ou de JGE localmente avançados inoperáveis ou metastáticos HER2-negativos e CLDN18.2-positivos. A positividade de CLDN18.2 (definida como ≥75% de células tumorais demonstrando coloração de CLDN18 membranosa moderada a forte) foi determinada por imuno-histoquímica em amostras de tecido tumoral gástrico ou de JGE de todos os pacientes com o Ensaio VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx realizado em um laboratório central.

Em cada estudo de fase 3, os pacientes foram randomizados em 1:1 para receberem zolbetuximabe em combinação com quimioterapia (n=537) ou placebo em combinação com quimioterapia (n=535). Zolbetuximabe foi administrado intravenosamente a uma dose inicial única de 800 mg/m² (Dia 1 do ciclo 1) seguida por uma dose subsequente de 600 mg/m² a cada 3 semanas em combinação com mFOLFOX6 (SPOTLIGHT) ou CAPOX (GLOW).

Os pacientes foram excluídos dos estudos se apresentassem síndrome de atraso do esvaziamento gástrico completo ou parcial, teste positivo para infecção pelo vírus de imunodeficiência humana (HIV) ou infecção por hepatite B ou C ativa conhecida, doença cardiovascular significante (p.ex., insuficiência cardíaca congestiva de acordo com a Classe III ou IV da New York Heart Association, histórico de arritmias ventriculares significantes, intervalo QTc > 450 ms para homens; >470 ms para mulheres), histórico de metástases no sistema nervoso central ou se receberam quimioterapia sistêmica prévia para adenocarcinoma gástrico ou JGE localmente avançado irressecável ou metastático.

Não há nenhum dado sobre corticosteroides sistêmicos e seu impacto na eficácia quando utilizados com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX.

Os pacientes no estudo SPOTLIGHT receberam até 12 tratamentos (4 ciclos) de mFOLFOX6 [oxaliplatina 85 mg/m², ácido folínico (leucovorina ou equivalente local) 400 mg/m², fluorouracil 400 mg/m² administrados em bolus e fluorouracil 2.400 mg/m² administrado como infusão contínua] administrados nos Dias 1, 15 e 29 de um ciclo de 42 dias. Após 12 tratamentos, os pacientes puderam continuar o tratamento com zolbetuximabe, 5-fluorouracil e ácido folínico (leucovorina ou equivalente local) a critério do investigador, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes no estudo GLOW receberam até 8 tratamentos (8 ciclos) de CAPOX administrados no Dia 1 (oxaliplatina 130 mg/m²) e nos Dias 1 a 14 (capecitabina 1000 mg/m²) de um ciclo de 21 dias. Após 8 tratamentos de oxaliplatina, os pacientes puderam continuar o tratamento com zolbetuximabe e capecitabina a critério do investigador, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A Tabela 1 resume as características basais para SPOTLIGHT, GLOW, e SPOTLIGHT/GLOW combinados.

Tabela 1. Características basais no SPOTLIGHT, GLOW e SPOTLIGHT/GLOW combinados

O desfecho primário de eficácia foi sobrevida livre de progressão (SLP) avaliado de acordo com o RECIST v1.1 por um comitê de análise independente (IRC). Os principais desfechos secundários de eficácia foram sobrevida global (SG) e intervalo até a deterioração confirmada (TTCD). Outros desfechos secundários de eficácia foram a taxa de resposta objetiva (ORR) e a duração da resposta (DOR) avaliados de acordo com o RECIST v1.1 pelo IRC.

Até as datas de corte de dados para a análise da SG na análise de eficácia combinada de SPOTLIGHT e GLOW, o tratamento com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX resultou em um benefício na SG com uma redução de 24% no risco de morte em comparação com o placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX (HR = 0,760, IC 95%: 0,649, 0,890) (ver Tabela 2).

A taxa de SG após 18 meses foi de 44,7% com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX e de 33,3% com placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX.

Até as datas de corte de dados, na análise de eficácia combinada do SPOTLIGHT e GLOW, o tratamento com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX demonstrou um benefício com uma redução de 28% no risco de um paciente apresentar um evento de SLP (conforme avaliado pelo IRC) em comparação com o placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX (HR = 0,719, IC 95%: 0,611, 0,846) (ver Tabela 2). De modo geral, a SLP mediana foi aproximadamente 0,8 mês mais longa com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX (8,9 meses, IC 95%: 8,4, 10,4) versus placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX (8,2 meses, IC 95%: 7,4, 8,3).

Aos 12 meses, a taxa de SLP foi de 42,6% com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX e de 27,7% com placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX. Aos 18 meses, o benefício da SLP é mantido com uma taxa de SLP de 27,7% com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX e de 16,2% com placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX.

A Tabela 2 e as Figuras 1 a 6 resumem os resultados de eficácia para SPOTLIGHT, GLOW, e SPOTLIGHT/GLOW combinados.

Tabela 2. Resultados de eficácia no SPOTLIGHT, GLOW, e SPOTLIGHT/GLOW combinados

^a Com base na estimativa de Kaplan-Meier.
^b Os fatores de estratificação foram região, número de sítios metastáticos, gastrectomia anterior por tecnologia de resposta interativa (TRI) e à inclusão no estudo (SPOTLIGHT/GLOW).
^c Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox com tratamento, região, número de órgãos com sítios metastáticos, gastrectomia anterior como variáveis explicativas e ID do estudo (SPOTLIGHT/GLOW).
^d Com base no teste log-rank unilateral.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global, SPOTLIGHT

Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global, GLOW

Figura 3. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global, SPOTLIGHT e GLOW combinados

Figura 4. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão, SPOTLIGHT

Figura 5. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão, GLOW

Figura 6. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão, SPOTLIGHT e GLOW combinados

Na análise de eficácia combinada do SPOTLIGHT e GLOW, os pacientes que receberam zolbetuximabe em conjunto com mFOLFOX6/CAPOX apresentaram uma ORR de 45,3% (243/537) (IC 95%: 41,0, 49,6) em comparação com placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX com uma ORR de 44,1% (236/535) (IC 95%: 39,9, 48,4). A DOR mediana de zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX e de placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX foi de 7,7 meses (IC 95%: 6,3, 8,9) e de 6,5 meses (IC 95%: 6,2, 7,6), respectivamente.

O TTCD foi definido como o intervalo desde a randomização até a primeira deterioração clinicamente significativa confirmada na próxima visita agendada utilizando os escores de PF, OG25-Dor e GHS/QoL conforme medidos pelo EORTC QLQ-C30 e QLQOG25.

Os números de participantes que apresentaram deterioração confirmada e TTCD mediano foram semelhantes no grupo combinado de zolbetuximabe de fase 3 em comparação com o grupo controle combinado de fase 3 para PF (n= 214, mediana= 9,69 versus n= 211, mediana= 9,72), OG25-Dor (n= 82, mediana= ainda não atingida [NYR] versus n= 94, mediana= 25,82), e GHS/QoL (n= 196, mediana= 10,61 versus n= 216, mediana= 9,36) utilizando o limite baseado na literatura.

Os escores total e médio da subescala, com intervalos de confiança sobrepostos para a maioria das visitas, sugerem que os participantes não apresentaram uma deterioração significativa em sua QoL relacionada à saúde ao incluir zolbetuximabe na quimioterapia de primeira linha.

Referências bibliográficas

1. SPOTLIGHT Clinical Study Report, A Phase 3, Global, Multicentre, Double-Blind, Randomized, Efficacy Study of Zolbetuximab (IMAB362) Plus mFOLFOX6 Compared with Placebo Plus mFOLFOX6 as First-line Treatment of Subjects with Claudin (CLDN) 18.2-Positive, HER2 Negative, Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma.
2. GLOW Clinical Study Report, A Phase 3, Global, Multi-Center, Double-Blind, Randomized, Efficacy Study of Zolbetuximab (IMAB362) Plus CAPOX Compared with Placebo Plus CAPOX as First-line Treatment of Subjects with Claudin (CLDN) 18.2 Positive, HER2-Negative, Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-droga, outros anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-droga.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de Ação

Zolbetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico altamente purificado (IgG1 de camundongo/humano), desenvolvido geneticamente, direcionado à molécula de junção oclusiva CLDN18.2. Dados não-clínicos sugerem que zolbetuximabe se liga seletivamente às linhagens celulares transfectadas com CLDN18.2 ou àquelas que expressam a CLDN18.2 de forma endógena. Zolbetuximabe causa a morte das células CLDN18.2-positivas via citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC). Os medicamentos citotóxicos demonstraram aumentar a expressão da CLDN18.2 nas células cancerígenas humanas e melhorar as atividades de CCDA e CDC induzidas pelo zolbetuximabe. Em modelos tumorais de camundongos, zolbetuximabe demonstrou um efeito antitumoral nos tumores que expressam a CLDN18.2 injetado subcutaneamente, e uma combinação de zolbetuximabe com quimioterapia demonstrou um efeito mais potente que zolbetuximabe ou quimioterapia isoladamente.

Efeitos farmacológicos

Com base nas análises da eficácia e segurança da resposta à exposição em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE localmente avançado inoperável ou metastático HER2 negativo cujos tumores são CLDN18.2-positivos, não há nenhuma diferença clinicamente significativa prevista na eficácia ou segurança entre as doses de zolbetuximabe de 800/400 mg/m² a cada 2 semanas e de 800/600 mg/m² a cada 3 semanas.

Concentração-Intervalo QTc

Na dosagem recomendada, zolbetuximabe não apresentou nenhum efeito clinicamente significativo no prolongamento do QTc.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intravenosa, zolbetuximabe exibiu farmacocinética proporcional à dose nas doses entre 33 mg/m² e 1.000 mg/m². Quando administrado a 800/600 mg/m² a cada 3 semanas, o estado estacionário foi alcançado até 18 semanas com uma Cmáx e AUCtau média (SD) a 425 (91) µg/mL e 3.359 (1254) dia•µg/mL, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição médio em estado estacionário previsto de zolbetuximabe foi de 16,4 L.

Metabolismo

Espera-se que zolbetuximabe seja catabolizado em pequenos peptídeos e aminoácidos.

Eliminação

A eliminação (CL) e o t_1/2 médios previstos de zolbetuximabe foram de 0,0150 L/h e 43,6 d, respectivamente.

Populações especiais

Idosos

A análise farmacocinética da população indica que a idade [intervalo: 22 a 83 anos; 32,2% (230/714) tinham >65 anos de idade, 5,0% (36/714) tinham >75 anos de idade] não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zolbetuximabe.

Comprometimento hepático

Com base na análise farmacocinética da população utilizando os dados dos estudos clínicos em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE, nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de zolbetuximabe foi identificada nos pacientes com comprometimento hepático leve, conforme medido pela bilirrubina total (TB) e aspartato aminotransferase (AST) (TB ≤ limite superior da normalidade (ULN) e AST > ULN, ou TB > 1 a 1,5 x ULN e qualquer AST; n=108). Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento hepático moderado (TB > 1,5 a 3 x ULN e qualquer AST; n=4) e não foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático grave (TB > 3 a 10 x ULN e qualquer AST).

Comprometimento renal

Com base na análise farmacocinética da população utilizando os dados dos estudos clínicos em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE, nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de zolbetuximabe foi identificada nos pacientes com comprometimento renal leve [depuração da creatinina (CrCL) ≥60 a <90 mL/min; n=298] a moderado (CrCL ≥30 a <60 mL/min; n=109) com base na CrCL estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault (C-G). Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento renal grave (CrCL ≥15 a <30 mL/min; n=1).

Sexo/Raça

Com base na análise farmacocinética da população, nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de zolbetuximabe foi identificada de acordo com o sexo [62,3% homens, 37,7% mulheres] ou etnia [50,1% caucasianos, 42,2% asiáticos, 4,2% desconhecidos, 2,7% outros, e 0,8% negros].

Estudos de Interação Medicamentosa

Zolbetuximabe não é um modulador de citocina e não há nenhum efeito conhecido do seu mecanismo de ação no citocromo P450 ou nos transportadores de medicamento; portanto, nenhum estudo de interação medicamentosa ou estudo de transportador in vitro ou in vivo foi conduzido.

Com base em um estudo de fase 2, a coadministração de zolbetuximabe com mFOLFOX6 não demonstrou nenhuma alteração clinicamente significativa na exposição ao medicamento de zolbetuximabe, oxaliplatina, ou 5-fluorouracil (5-FU). Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para zolbetuximabe e mFOLFOX6 quando utilizados em combinação. 

Esse achado também deve ser aplicável ao CAPOX, que contém oxaliplatina e capecitabina (um pró-fármaco de 5-FU), portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para zolbetuximabe e CAPOX quando utilizados em combinação.

Imunogenicidade

Em um período de tratamento de aproximadamente 30 meses de 2 estudos clínicos de zolbetuximabe 800/600 mg/m² a cada 3 semanas em combinação com mFOLFOX6/CAPOX em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE localmente avançado inoperável ou metastático HER2-negativo cujos tumores são CLDN18.2-positivos, a incidência de formação de anticorpos antizolbetuximabe emergente do tratamento foi de 4,4% [21 do total de 479 pacientes tratados com zolbetuximabe que foram testados para anticorpos antidroga (ADAs)]. Devido à baixa ocorrência de ADAs, o efeito desses anticorpos na farmacocinética, segurança e/ou eficácia de zolbetuximabe é desconhecido.

Dados de segurança pré-clínicos

Nenhum estudo em animais foi realizado para avaliar a carcinogenicidade ou mutagenicidade. Zolbetuximabe é um anticorpo indicado para tratar pacientes com câncer avançado e não deve interagir com o DNA.

A farmacologia de segurança e a toxicidade de zolbetuximabe foram avaliadas em camundongos e macacos cynomolgus. Zolbetuximabe foi administrado em camundongos nas doses de 0, 100, 200 e 300 mg/kg/semana (até 8,6 vezes a dose humana recomendada de 600 mg/m², com base na AUC) por 13 semanas. Zolbetuximabe foi administrado em macacos cynomolgus nas doses de 0, 10, 30 e 100 mg/kg/semana (até 7,5 vezes a dose humana recomendada de 600 mg/m², com base na AUC) por 4 semanas. Nenhuma toxicidade ou efeito adverso relacionado a zolbetuximabe foi observado nos sistemas cardiovascular, respiratório ou nervoso central.

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento embriofetal, no qual zolbetuximabe foi administrado em camundongos prenhes durante o período de organogênese em doses de até 300 mg/kg (até aproximadamente 1,8 vez a dose humana recomendada de 600 mg/m², com base na AUC), zolbetuximabe cruzou a barreira placentária. A concentração resultante de zolbetuximabe no soro fetal no Dia 18 da gestação foi maior que no soro materno no Dia 16 da gestação. A concentração elevada de zolbetuximabe no soro fetal não resultou em nenhuma anormalidade fetal externa ou visceral (malformações ou variações).

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