Betaoctocogue

Betaoctocogue é indicado para o tratamento e profilaxia de sangramento na hemofilia A em todos os grupos etários, manejo perioperatório na hemofilia A em todos os grupos etários, tratamento profilático para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramentos espontâneos em todos os grupos etários.

Betaoctocogue não contém fator de von Willebrand e não é indicado para doença de von Willebrand.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Reações alérgicas conhecidas à proteína de hamster ou camundongo.

Uso intravenoso.

Dosagem

O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), de acordo com o padrão atualmente vigente da Organização Mundial de Saúde (OMS) para produtos de fator VIII. A atividade de fator VIII no plasma é expressa em porcentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em Unidades Internacionais (relativa ao Padrão Internacional para fator VIII plasmático). Uma Unidade Internacional (UI) de atividade de fator VIII é equivalente a essa quantidade de fator VIII em 1 mL de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de fator VIII é baseado na constatação empírica de que 1 (uma) Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corpóreo aumenta a atividade do fator VIII plasmático em 1,5% a 2,5% da atividade normal.

A dose e a duração da terapia de substituição para alcançar a hemostasia devem ser individualizadas de acordo com as necessidades do paciente (peso, gravidade da deficiência na função hemostática, local e extensão/gravidade do sangramento, nível de inibidores e nível de fator VIII desejado).

O efeito clínico do fator VIII é o elemento mais importante na avaliação da eficácia do tratamento. Pode ser necessário administrar mais betaoctocogue do que se estimava a fim de atingir resultados clínicos satisfatórios. Se a dose calculada não atingir os níveis esperados de fator VIII ou se o sangramento não for controlado após a administração da dose calculada, deve-se suspeitar da presença de inibidor circulante no paciente. Sua presença deve ser constatada e o nível do inibidor quantificado por exames laboratoriais apropriados. Quando um inibidor está presente, a dose requerida de betaoctocogue é extremamente variável e a dose pode somente ser determinada pela resposta clínica.

Tratamento sob demanda

A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades requeridas = peso corpóreo (kg) x aumento do fator VIII desejado (% ou UI/dL) x recíproco da recuperação observada.

A dose individual usual é de 10-30 UI/kg de peso corpóreo. Doses mais altas são recomendadas para hemorragias maiores ou com risco para a vida.

A dose necessária para alcançar a hemostasia depende do tipo e da gravidade do episódio de sangramento.

Para pacientes com uma recuperação abaixo de 2 (que pode ocorrer, por exemplo, em crianças pequenas), doses maiores podem ser necessárias.

Tabela 14 - Orientação para controle e prevenção de episódios de sangramento em crianças e adultos

Tratamento profilático para pacientes adolescentes e adultos

Para profilaxia em longo prazo contra sangramentos em pacientes com hemofilia A grave, as doses recomendadas são 20 a 40 UI de fator VIII por kg de peso corpóreo duas ou três vezes por semana. Em alguns casos, especialmente em pacientes mais jovens, podem ser utilizados intervalos de dose mais curtos ou doses maiores.

Taxa de Administração

A taxa de administração deve ser adaptada à resposta individual de cada paciente.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

Betaoctocogue é apropriado para o uso em pacientes pediátricos. Estudos de segurança e eficácia foram realizados com crianças entre 0 a 12 anos. As doses profiláticas recomendadas são de 20 a 50 UI/kg duas vezes por semana, três vezes por semana ou em dias alternados, de acordo com as necessidades individuais. Para pacientes pediátricos acima de 12 anos de idade a dose recomendada é a mesma que aquela para adultos.

Pacientes geriátricos

Os estudos clínicos não incluíram pacientes com 65 anos de idade ou mais para que fosse possível determinar se respondem de maneira diferente que os pacientes mais jovens. Entretanto, a experiência clínica com outros produtos de fator VIII não identificaram diferenças entre os pacientes idosos e mais jovens. Assim como para qualquer paciente que receba fator VIII de coagulação recombinante (rFVIII), a seleção de dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

Pacientes com insuficiência hepática

O ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática não foi estudado nos estudos clínicos.

Pacientes com insuficiência renal

O ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não foi estudado nos estudos clínicos.

Gênero

Não há dados disponíveis para mulheres, como a hemofilia raramente ocorre em mulheres, mulheres não foram incluídas nos estudos clínicos.

Dose máxima diária

Ver no item “Dosagem” a dose necessária para obtenção da hemostasia.

Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado a outros produtos medicinais ou solventes.

Instruções de uso

Para infusão, o produto deve ser preparado sob condições assépticas. Se algum componente da embalagem estiver aberto ou danificado, não utilize este componente. Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e alteração da cor antes da administração. Não utilize betaoctocogue se notar alguma partícula ou turbidez na solução.

Betaoctocogue deve ser reconstituído e administrado utilizando os componentes fornecidos em cada embalagem.

É recomendado que toda vez que betaoctocogue for administrado a um paciente, que o nome do paciente e o número de lote do produto seja anotado para se manter um vínculo entre o paciente e o lote do produto.

Adaptador para frasco-ampola e diluente (seringa preenchida)

O produto reconstituído deve ser filtrado antes da administração para remover possível material particulado da solução. A filtração é feita utilizando o adaptador para frascoampola.

1. Aqueça com suas mãos tanto o frasco-ampola como a seringa fechados até uma temperatura confortável (não exceder 37ºC).
2. Remova o lacre protetor do frasco-ampola (Fig. A). Limpe assepticamente a tampa de borracha com álcool, tendo o cuidado de não manusear a tampa de borracha.
   
3. Coloque o frasco-ampola com produto em uma superfície firme, não escorregadia. Retire a cobertura de papel da embalagem plástica do adaptador para frascoampola. Não remova o adaptador da embalagem plástica. Segurando a embalagem do adaptador, coloque-o sobre o frasco-ampola e pressione firmemente para baixo (Fig. B). O adaptador irá se acoplar sobre a tampa do frasco-ampola. Não remova a embalagem do adaptador nesta etapa.
   
4. Segurando a seringa pelo corpo, retire a tampa da ponta da seringa (Fig. C). Não toque a ponta da seringa com as mãos ou qualquer superfície. Coloque a seringa de lado para seu uso posterior.
   
5. Agora remova e descarte a embalagem do adaptador (Fig. D).
   
6. Conecte a seringa preenchida na parte rosqueada do adaptador para frasco-ampola girando no sentido horário (Fig. E).
   
7. Segure o êmbolo pela parte superior e retire-o da embalagem. Evite tocar a lateral e a parte rosqueada do êmbolo. Imediatamente conecte o êmbolo girando-o firmemente no sentido horário na tampa de borracha da seringa com rosca. (Fig. F).
   
8. Injete o diluente empurrando lentamente o êmbolo para baixo (Fig. G).
   
9. Gire em círculos delicadamente o frasco-ampola até completa dissolução (Fig. H). Não agite o frasco. Assegure-se de que o pó esteja completamente dissolvido. Não use soluções que contenham partículas visíveis ou que estejam turvas.
   
10. Transfira a solução para a seringa segurando o frasco-ampola na extremidade acima do adaptador para frasco-ampola e seringa (Fig. I) e em seguida puxe o êmbolo lenta e suavemente. Assegure-se de que o conteúdo total do frasco-ampola foi passado para seringa. Remova o máximo de ar possível antes de remover a seringa do frasco-ampola, empurrando o ar lenta e cuidadosamente de volta para dentro do frasco-ampola.
    
11. Com o êmbolo no lugar, remova a seringa do adaptador para frasco-ampola (o adaptador para frasco-ampola deve permanecer acoplado ao frasco-ampola). Conecte a seringa ao equipo fornecido dentro da embalagem de betaoctocogue e injete por via intravenosa (Fig. J).
    
12. Se o mesmo paciente for receber a administração de mais de um frasco-ampola, faça a reconstituição de cada frasco-ampola com a respectiva seringa preenchida com diluente e, então, junte as soluções em uma seringa maior (não fornecida na embalagem de betaoctocogue) e administre da maneira usual.

Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado ou alteração na cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Resumo do perfil de segurança

Um total de 236 pacientes (193 PTPs, 43 PUPs/MTPs) constituíram a população de segurança agrupada nos três estudos de fase III em pacientes tratados previamente (PTP), pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs) ; LEOPOLD I (Estudo 1), LEOPOLD II (Estudo 2) e LEOPOLD kids (Estudo 3). O tempo médio no estudo clínico para a população de segurança agrupada foi de 558 dias (intervalo de 14 a 2.436 dias) com uma mediana de 183 dias de exposição (DEs) (intervalo de 1 a 1230 DEs). A maioria dos pacientes (n = 201 de 236; 85,2%) acumulou ≥ 100 DEs.

O número total de dias de exposição para todos os tratamentos sob demanda, manejo perioperatório, profilático, estudos farmacocinéticos (PK) e indução de tolerância imunológica (ITI)) foi 65029 DEs, dos quais 59585 DEs foram para tratamento profilático.

Pacientes que receberam betaoctocogue para manejo perioperatório (n = 5) com período de tratamento de 2 a 3 semanas e aqueles que receberam doses únicas de betaoctocogue para estudos de PK (n = 6) foram excluídos da análise de segurança agrupada. 

As reações adversas reportadas com mais frequência na população agrupada foram pirexia (9,3%), dor de cabeça (8,5%) e erupção cutânea (rash) (5,5%). As reações adversas reportadas com mais frequência em PUPs/PMTPs foram a inibição do FVIII.

Lista tabulada das reações adversas

A tabela apresentada abaixo está de acordo com Classificação por Sistema de Órgão MedDRA (SOC e Nível de Termo Preferido).

As reações adversas baseadas nas experiências dos estudos clínicos com betaoctocogue estão apresentadas na tabela abaixo, ordenadas por Classificação por Sistema de Órgão (SOC). As frequências foram avaliadas de acordo com a seguinte padronização: muito comum (≥ 1/10 pacientes), comum (≥ 1/100 a < 1/10 pacientes), incomum (> 1/1.000 a < 1/100 pacientes), rara (> 1/10.000 a < 1/1.000 pacientes), muito rara (< 1/10.000).

^A Frequência está baseada nos estudos com todos os produtos de Fator VIII que incluem pacientes com hemofilia A grave. PTPs = pacientes tratados previamente, PUPs = pacientes não tratados previamente.
* inclui extravasamento e hematoma no local da Injeção, dor no local da Infusão, prurido e inchaço.
** inclui erupção cutânea (Rash), erupção cutânea (Rash) eritrematosa, erupção cutânea (Rash) pruriginosa, erupção cutânea (Rash) vesicular.
^a Inibidor do fator VIII em PUPs/MTPs consiste em Termos Preferidos anti-fator VIII anticorpo positivo (N = 22) e Fator VIII (N = 1); análise do inibidor baseada em 42/43 pacientes não tratados previamente/pacientes minimamente tratados (PUP/MTP) no LEOPOLD Kids Parte B, um paciente não foi avaliável para análise do inibidor e, portanto, excluído (ver item “Imunogenicidade”).
^b Inibidor do FVIII em PTPs com base em N = 193 pacientes dos três estudos de fase III agrupados em pacientes previamente tratados (PTPs); LEOPOLD I, LEOPOLD II e LEOPOLD Kids Parte A.

Descrição de reações adversas selecionadas

Imunogenicidade

A imunogenicidade de betaoctocogue foi avaliada em pacientes tratados previamente (PTPs) e pacientes não tratados previamente/pacientes minimamente tratados (PUPs/MTPs). Durante os estudos clínicos com betaoctocogue em aproximadamente 200 pacientes pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A grave (FVIII < 1%) com exposição prévia à concentrados do fator VIII ≥ 50 dias de exposição (DE), houve um caso de ocorrência de inibidor transitório de baixo título (pico do título: 1,0 Unidades Bethesda [UB]/mL) ocorreu em um PTP de 13 anos de idade após 549 DEs concomitantes com uma infecção aguda e anticorpos anticardiolipina IgG positivos. A recuperação do Fator VIII foi normal (2,7 UI/dL por UI/kg).

No estudo clínico que incluiu pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs) (definido como tendo até ≤ 3 dias de exposição [DEs] para um produto de fator VIII no momento do recrutamento), inibidores de fator VIII foram detectados em 23 de 42 pacientes com uma mediana (intervalo) de 9 (4 - 42) DEs no momento do primeiro teste positivo de inibidor. Destes, 6 pacientes tiveram inibidores de baixo título (≤ 5,0 Unidades Bethesda [UB]) e 17 pacientes tiveram inibidores de alto título (>5,0 Unidades Bethesda [UB]). Em pacientes que desenvolveram altos títulos de inibidores, mutações de alto risco para o desenvolvimento de inibidores foram identificadas em 12 dos 14 pacientes com dados de mutação de FVIII disponíveis.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

Em estudos clínicos com 51 pacientes pediátricos previamente tratados (PTPs), a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças são semelhantes àquelas em adultos.

Nos estudos clínicos de 43 pacientes pediátricos PUPs/MTPs, a reação adversa mais frequentemente reportada foi inibidor de Fator VIII.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema –VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não foram reportados sintomas de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhuma interação de produtos do fator VIII de coagulação humana com outros medicamentos foi reportada.

Hipersensibilidade

Hipersensibilidade à proteína de hamster ou camundongo. Reações de hipersensibilidade tipo alérgicas podem ocorrer com betaoctocogue. O produto pode conter traços de proteínas de hamster ou camundongos que em alguns pacientes podem causar reações alérgicas.

Os pacientes devem ser informados de que a potencial ocorrência de pressão no peito, tonturas, hipotensão leve e náuseas durante a infusão podem constituir uma advertência antecipada para hipersensibilidade e reações anafiláticas. Tratamento sintomático e terapia para hipersensibilidade deverão ser instituídos conforme apropriado. Se ocorrerem reações alérgicas ou anafiláticas, a injeção/infusão deve ser interrompida imediatamente. Em caso de anafilaxia, os padrões médicos vigentes para o tratamento devem ser observados.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no manejo de pacientes com hemofilia A. Esses inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma usando o ensaio modificado. O risco de desenvolver inibidores está correlacionado à exposição ao fator VIII, sendo este risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição e a outros fatores genéticos e ambientais. Raramente, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

Em geral, todos os pacientes tratados com produtos de fator VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de inibidores através de observações clínicas e testes laboratoriais apropriados.

Infecções relacionadas a cateter

Infecções relacionadas a cateter podem ser observadas quando betaoctocogue é administrado através de equipos de acesso venoso central (CVADs, do inglês Central Venous Access Devices). Estas infecções não foram associadas ao produto propriamente dito.

Distúrbios cardiovasculares

Pacientes com hemofilia com doenças ou fatores de risco cardiovasculares podem ter o mesmo risco de desenvolver eventos cardiovasculares que pacientes não hemofílicos quando a coagulação tiver sido normalizada pelo tratamento com fator VIII. Consequentemente os pacientes devem ser avaliados quanto aos fatores de risco cardíaco.

Fertilidade, gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos em reprodução animal com fator VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, a experiência em relação ao uso do fator VIII durante a gravidez e lactação não está disponível. Portanto, o fator VIII deve ser utilizado durante a gravidez e lactação somente se for claramente indicado.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. (Categoria C).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Betaoctocogue não influencia sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Resultados de Eficácia

Foram conduzidos dois estudos multicêntricos, abertos, cruzados, não controlados, randomizados em pacientes tratados previamente (PTPs), adultos e adolescentes, com hemofilia A grave (< 1%). Foi conduzido um estudo multicêntrico, aberto, não controlado em pacientes pediátricos tratados previamente (PTPs) < 12 anos de idade (Parte A) e pacientes não tratados previamente (PUPs)/ pacientes minimamente tratados (MTPs) < 6 anos de idade (Parte B) com hemofilia A grave.

LEOPOLD I (Estudo 1): O objetivo foi demonstrar a farmacocinética (PK), segurança e eficácia do tratamento profilático e hemostasia durante cirurgias. A duração do estudo foi de 1 ano com uma extensão opcional por mais 1 ano. Foram incluídos setenta e três (73) pacientes previamente tratados de forma profilática ou sob demanda (Parte A: 26 pacientes (PK), Parte B: 62 pacientes (segurança e eficácia) e Parte C: 5 pacientes apenas cirúrgicos ([mais 5 pacientes em extensão para 12 cirurgias]). Cinquenta e cinco (55) pacientes continuaram no estudo de extensão de um ano (para detalhes adicionais veja a Tabela 1).

LEOPOLD II (Estudo 2): O objetivo foi demonstrar a superioridade do tratamento profilático em relação ao tratamento sob demanda, durante um período de tratamento de 1 ano em 80 pacientes previamente tratados sob demanda. Os pacientes foram randomizados para serem tratados no regime sob demanda ou profilaxia (para detalhes adicionais veja a Tabela 1).

LEOPOLD Kids (Estudo 3): O objetivo foi avaliar a segurança, eficácia, farmacocinética e manejo perioperatório da hemostasia durante cirurgia em pacientes tratados previamente (PTPs: ≥ 50 DEs) ≤12 anos (Parte A) e pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs: ≤ 3 DEs) < 6 anos (Parte B).. Oitenta e dois pacientes (46 pacientes da Parte A, 36 pacientes da Parte B) continuaram no Estudo de extensão. Mais detalhes, consultar a Tabela 2,Tabela 4 e Tabela 6.

Um total de 247 pacientes (204 PTPs e 43 PUPs/MTPs) foram avaliados no programa de estudos, 153 pacientes ≥ 12 anos e 94 pacientes < 12 anos. Duzentos e oito (208) pacientes (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) foram tratados por pelo menos 12 meses, e 98 desses pacientes (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) por pelo menos 24 meses.

Detalhes do desenho do estudo

Tabela 1: Visão geral do Estudo 1 (Fase de tratamento profilático) e Estudo 2

Tabela 2: Visão geral do Estudo 3

NA= não se aplica.
^a Regime de tratamento no início do estudo. Duração do estudo foi 6 meses.
^b Vinte e três indivíduos tiveram prescrição com uma frequência de dose maior ou igual a duas vezes por semana na última visita do estudo.
^c Um indivíduo foi excluído por não ter recebido tratamento profilático durante o estudo.

Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) na hemofilia A em todos os grupos etários

Adolescentes (> 12 anos) e Adultos

Um total de 1892 episódios de sangramentos em 110 indivíduos foram tratados com betaoctocogue no Estudo 1 e no Estudo 2. A maioria dos episódios de sangramento foram espontâneos, localizados nas articulações e leve a moderado com relação à gravidade.

No Estudo 1 e no Estudo 2, em um total de 1859 sangramentos tratados, as respostas ao tratamento foram avaliadas pelos indivíduos comparando às suas experiências prévias de tratamento.

Tabela 3: Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) em adolescentes e adultos tratados com betaoctocogue

^a Número total excluindo sangramentos não caracterizados.
^b A % é calculada a partir do número de sangramentos tratados avaliados por resposta.

Crianças < 12 anos

Crianças de 0-12 anos previamente tratadas e PUPs/MTPs de 0-6 anos foram avaliadas para demonstrar segurança e eficácia do tratamento profilático. Para detalhes e resultados do estudo veja Tabela 2 e 4.

Um total de 97 episódios de sangramento em 28 indivíduos pediátricos tratados previamente e 105 episódios de sangramento em 37 PUPs/MTPs foram tratados com betaoctocogue. A maioria (96,9% em PTPs e 97,1% em PUPs/MTPs) dos sangramentos foram leves a moderados em relação à gravidade em ambos os grupos. Cinquenta e nove (72,8%) e 62 (59,0%) sangramentos foram relacionados a trauma para indivíduos previamente tratados e pacientes PUPs/MTPs, respectivamente. Durante o período de 6 meses de tratamento, a dose mediana de betaoctocogue para tratamento de episódios de sangramento em indivíduos previamente tratados foi 36,94 UI/kg por infusão (faixa 20,8–71,6 UI/kg).

A dose mediana por injeção para PUPs/MTPs foi 40,5 UI/kg (faixa de 21 a 112).

Tabela 4: Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) em crianças tratadas com betaoctocogue

^a Número total excluindo sangramentos não caracterizados.
^b A % é calculada a partir do número de sangramentos tratados avaliados por resposta.

Dos 43 PUPs/MTPs, houve 20 indivíduos que não desenvolveram um inibidor. Nestes 20 indivíduos, um total de 48 sangramentos foram tratados com betaoctocogue, dos quais 12 (25%) foram espontâneos, 33 (68,8%) foram relacionados a trauma e 10 (20,8%) foram sangramentos articulares. Todos (N = 48, 100%) sangramentos tratados foram de gravidade leve a moderada. Aproximadamente 91,7% dos sangramentos foram tratados com ≤2 infusões. A dose mediana por infusão para tratamento de sangramento foi de 30,7 UI/kg (21–50 UI/kg).

Manejo perioperatório na hemofilia A

Um total de 15 (PTPs: 14; PUP: 1) cirurgias de grande porte e 51 (PTPs: 46; PUPs: 5) cirurgias de pequeno porte foram realizadas em 50 indivíduos (PTPs:43 adultos e adolescentes e 1 criança menor de 12 anos de idade; PUP: 6 crianças menores de 6 anos de idade) com hemofilia A grave. Sete das 14 cirurgias de grande porte em PTPs foram procedimentos ortopédicos, incluindo artroplastias. Aproximadamente 51% das cirurgias de pequeno porte em PTPs foram extrações dentárias. Todos os indivíduos receberam betaoctocogue como injeção em bolus. Nos indivíduos adultos e adolescentes, as doses iniciais administradas de betaoctocogue estavam na faixa de 3000–5000 UI. A dose mediana total no dia da cirurgia foi 107,5 UI/kg (faixa 60 a 207 UI/kg). Em um único indivíduo menor que 12 anos de idade previamente tratado que foi submetido a cirurgia de grande porte, a dose de betaoctocogue inicial total administrada foi 2500 UI (108,7 UI/kg). O indivíduo não tratado previamente com <6 anos de idade que foi submetido a uma cirurgia de grande porte tinha um inibidor do fator VIII de alto título e recebeu uma dose total de 5.000 UI de betaoctocogue no dia da cirurgia.

A perda de sangue, durante e após a cirurgia, ficou dentro dos limites esperados. O controle hemostático foi avaliado pelos cirurgiões como "bom" (sangramento perioperatório ligeiramente, mas não clinicamente aumentado significativamente acima das expectativas para o paciente não hemofílico; tratamento semelhante ao paciente não hemofílico) ou "excelente" (perda de sangue perioperatória semelhante ao não hemofílico paciente) para todas as cirurgias, exceto para uma cirurgia de pequeno porte em um PUP para o qual nenhuma avaliação foi fornecida.

Tratamento profilático (profilaxia de sangramento) para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramentos espontâneos

Adolescentes (> 12 anos) e Adultos

Um total de 140 indivíduos foram tratados com betaoctocogue por pelo menos 12 meses com mediana (faixa) de 157 dias de exposição (DEs) (25-178) no Estudo 1, [305 DEs (25-355) inclusive na fase de extensão], e 153 DEs (103-187) no Estudo 2. Em ambos Estudos, indivíduos na população Intenção-de-Tratar (ITT, do inglês Intent-To-Treat) receberam 95% a 100% do número de infusões profiláticas prescritas.

A Tabela 5 resume o consumo e as taxas gerais de sucesso com a profilaxia nos Estudos 1 e 2. A média e a mediana da taxa anualizada de sangramento (ABR, do inglês Annualized Bleeding Rate) para a população ITT no Estudo 1 foi de 3,8 ± 5,2 e 1 sangramento/ano, respectivamente. No Estudo 2, uma comparação das taxas de sangramento entre os indivíduos recebendo terapia sob demanda versus profilaxia (por ANOVA) demonstrou diferença estatisticamente significativa (p<0.0001) na ABR mediana em indivíduos recebendo terapia sob demanda (60 sangramentos por ano) quando comparados com indivíduos recebendo profilaxia (2 sangramentos por ano). No Estudo 2, a ABR média em indivíduos recebendo terapia sob demanda foi 57,7 ± 24,6 versus 4,9 ± 6,8 em indivíduos recebendo profilaxia.

Tabela 5: ABR em indivíduos Adolescentes e Adultos no Estudo 1 / Estudo 2, Consumo e taxas gerais de sucesso (pacientes tratados apenas com profilaxia)

^a IQR = Interquartile Range (faixa interquartil).
^b Observação do período de um ano de tratamento.
^c n=número total de indivíduos com zero sangramento.
^d n= número total de indivíduos randomizados para os braços de tratamento.

Crianças < 12 anos

Na Parte A, um total de 51 pacientes tratados previamente (PTPs) foram tratados com betaoctocogue por pelo menos 6 meses com mediana (faixa) de 73 DEs (37-103). Indivíduos receberam > 95% do número de infusões profiláticas prescritas. Para os 42 indivíduos que receberam tratamento profilático com betaoctocogue na Parte B, a duração mediana do tratamento profilático foi de aproximadamente 161,5 dias (intervalo de 13 a 656 dias), com uma mediana (intervalo) de 44,5 DEs (intervalo de 1 a 55 dias). Veja a Tabela 6.

Em crianças de 12 anos de idade ou mais novas (n=51), a mediana (IQR Q1; Q3) da ABR de 48 horas após infusão profilática foi 0 (0; 4) para todos os sangramentos, e 0 (0; 0) para sangramentos espontâneos e articulares. A mediana (IQR Q1; Q3) da ABR durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 1,9 (0; 6) para todos os sangramentos, 0 (0; 0) para sangramentos espontâneos e 0 (0; 2) para sangramentos articulares. A ABR média de 48 horas após infusão profilática foi 2,04 ± 2,91. A ABR média a qualquer tempo durante o regime profilático foi 3,75 ± 4,98.

Em ambos grupos etários (0 a <6 anos e 6 a 12 anos), a ABR para sangramentos espontâneos e sangramentos articulares de 48 horas após tratamento profilático [mediana da ABR (IQR Q1; Q3)] foi 0 (0; 0). O número mediano (IQR Q1; Q3) anualizado de sangramentos espontâneos durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 0 (0; 0). A mediana (IQR Q1; Q3) do número anualizado de sangramentos articulares durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 0 (0; 1,9) no grupo de 0 a <6 anos e 0 (0; 2,1) no grupo de 6 a 12 anos (ver Tabela 6).

A maioria (32/53) dos sangramentos que ocorreram dentro de 48 horas após uma infusão profilática anterior foram relacionados a trauma. Vinte e três (45,1%) indivíduos não reportaram nenhum sangramento duramente os 6 meses do período profilático.

Tabela 6: ABR em crianças de 12 anos de idade ou mais jovens no Estudo 3: Consumo e taxas gerais de sucesso (pacientes tratados apenas com profilaxia)

^a IQR = Interquartile Range (faixa interquartil).
^b Independente do tempo de infusão.
^c Observação do período de 6 meses de tratamento.
^d n=número total de indivíduos com zero sangramento.
^e Um sujeito foi excluído por não ter recebido tratamento profilático durante o estudo.

Em PUPs/MTPs, a ABR média para todos os sangramentos dentro de 48 horas após a infusão profilática foi de 1,9 ± 3,3. A ABR média para todos os sangramentos em qualquer momento durante o regime profilático foi de 7,1 ± 8,6.

Em PUPs/MTPs que não desenvolveram um inibidor (N=20), 12 indivíduos não experienciaram nenhum episódio de sangramento dentro de 48 horas após uma infusão profilática, 5 dos quais não tiveram episódios de sangramento durante todo o período de tratamento profilático. Para os 20 indivíduos sem inibidor do Fator VIII, a mediana (IQR Q1; Q3) ABR dentro de 48 horas após a infusão profilática foi 0 (0; 1,8) [média: 0,9 ± 1,4] para todos os sangramentos. A mediana (Q1; Q3) ABR independente do tempo de infusão foi de 2,9 (0,6; 7,4) [média; 4,6 ± 5,0] para todos os sangramentos.

LEOPOLD Kids (Estudo 3) - Estudo de extensão

Dos 94 indivíduos tratados nos estudos principais do LEOPOLD Kids, 82 indivíduos (46 indivíduos da Parte A, 36 indivíduos da Parte B) continuaram no estudo de extensão por um tempo médio de 3,1 anos (variação de 0,3 a 6,4 anos). Para estes 82 indivíduos, a mediana do tempo total em todo o estudo (principal e extensão) foi de 3,8 anos (intervalo de 0,8 a 6,7 anos). A maioria dos indivíduos (76 de 82, 92,7%) acumulou pelo menos 100 DEs cumulativos.

Resultados de eficácia

Durante o estudo de extensão, 67 indivíduos receberam betaoctocogue como tratamento profilático por uma mediana de 3,8 anos (intervalo de 0,5 a 6,4 anos). A dose média por infusão profilática foi de 34 UI/kg (intervalo de 16 - 57 UI/kg), e a maioria dos indivíduos (621 de 67; 92,591%) recebeu profilaxia com uma frequência de dosagem de pelo menos 2 vezes por semana durante o estudo de extensão.

A mediana (Q1: Q3) ABR para sangramentos totais ocorrendo dentro de 48 h após uma infusão profilática foi de 0,7 (0,0 a 1,9). A mediana (Q1; Q3) ABR independente do tempo de infusão foi de 1,9 (0,3 - 3,9).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Betaoctocogue fornece um meio de repor temporariamente o fator VIII de coagulação ausente para uma homeostase efetiva.

Efeitos farmacodinâmicos

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) é prolongado em pessoas com hemofilia. A determinação do TTPa é um ensaio convencional in vitro para avaliar a atividade biológica do fator VIII. O tratamento com rFVIII (FVIII recombinante) normaliza o TTPa de maneira semelhante ao obtido com o fator VIII plasmático.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas (PK) de betaoctocogue foram investigadas em 3 estudos em pacientes previamente tratados, adultos e crianças, em comparação com o fator VIII de coagulação. Para todas as avaliações farmacocinéticas, foram administrados 50 UI/kg de betaoctocogue ou fator VIII de coagulação. Foram coletadas amostras sanguíneas seriadas durante 48 horas em adultos e durante 24 horas em crianças < 12 anos de idade.

A farmacocinética foi avaliada em 26 pacientes previamente tratados (PTPs) (idade de 12 a 61 anos) com hemofilia A grave seguindo 50 UI/kg de fator VIII de coagulação ou betaoctocogue em um estudo randomizado, cruzado com pelo menos ≥ 3 dias de washout. Ambos os produtos foram avaliados usando ensaio cromogênico para essa análise farmacocinética.

Tabela 7: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [%CV]) para betaoctocogue em comparação com fator VIII de coagulação usando o método de um estágio

Tabela 8: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [CV%]) para betaoctocogue em comparação com fator VIII de coagulação usando ensaio cromogênico

A AUC (Área sob a curva, do inglês Area Under the Curve) foi aproximadamente 19% maior, o CL (Clearance) 16% menor (p < 0,0005) e a meia vida (t½) cerca de 10% maior (p < 0,05) para betaoctocogue em comparação com fator VIII de coagulação. Em ambos os ensaios, os Intervalos de Confiança de 90% para a razão betaoctocogue/fator VIII de coagulação de Cmáx estavam dentro dos critérios de bioequivalência de 0,80 a 1,25. A biodisponibilidade de betaoctocogue foi pelo menos não inferior à de fator VIII de coagulação. Para a AUC, o Intervalo de Confiança de 90% foi de 1,13 a 1,25 quando se utilizou o método de um estágio e de 1,11 a 1,28 quando se utilizou o ensaio cromogênico. No geral, os dados demonstram a não inferioridade da farmacocinética de betaoctocogue em comparação com fator VIII de coagulação.

A farmacocinética foi reavaliada em 19 pacientes após 6 a 12 meses.

Tabela 9: Parâmetros Farmacocinéticos para betaoctocogue após administração única e repetida usando o método de um estágio

Tabela 10: Parâmetros Farmacocinéticos para betaoctocogue após administração de dose única e repetida usando o ensaio cromogênico

Medidas de farmacocinética repetidas após 6 a 12 meses de tratamento profilático com betaoctocogue não indicaram quaisquer alterações relevantes nas características farmacocinéticas após o tratamento em longo prazo.

Parâmetros farmacocinéticos calculados a partir de 19 pacientes com < 12 anos de idade estão disponíveis para 8 pacientes na faixa etária de 0 a < 6 anos e 11 pacientes na faixa etária de 6 a < 12 anos como mostrado na Tabela 11.

Tabela 11: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [%CV]) para betaoctocogue em crianças < 12 anos baseado em ensaio cromogênico

^a n=7 para pacientes previamente tratados (PTPs) 0 a < 6 anos.

Crianças menores de 12 anos de idade têm concentrações plasmáticas mais baixas em comparação com pacientes previamente tratados (PTPs) > 12 anos de idade. A meia vida (t1/2) entre os grupos etários é semelhante.

O modelo farmacocinético populacional foi desenvolvido usando dados de farmacocinética e de recuperação de 183 pacientes que participaram dos estudos Leopold 1, Leopold 2 e Leopold Kids (≥ 18 anos N=109; de 12 a <18 anos N=23; de 6 a < 12 anos N=26; < 6 anos N=25). A farmacocinética de betaoctocogue é melhor descrita utilizando um modelo de dois compartimentos. Idade, altura, peso, índice de massa corpórea (IMC), massa corpórea magra (LBW) e raça foram investigados como covariáveis, uma vez que foram considerados de interesse clínico. A massa corpórea magra explicou grande parte da variabilidade tanto do clearance quanto do volume de distribuição como esperado para um composto distribuído principalmente no plasma. Os parâmetros de farmacocinética previstos usando o modelo populacional de farmacocinética para os pacientes que participaram do estudo farmacocinético foram semelhantes aos observados utilizando métodos não compartimentais.

As análises de todas as recuperações registradas in vivo (RIV, do inglês Recorded In Vivo) em pacientes previamente tratados (PTPs), adultos/adolescentes, demonstrou um aumento mediano de FVIII:C > 2 UI/ dL por UI/kg de peso corpóreo de betaoctocogue administrado com ambos os ensaios. Este resultado é semelhante aos valores reportados para o fator VIII plasmático. Os valores de recuperação in vivo medianos foram 1,62 kg/dL para o grupo etário mais jovem (0 a < 6 anos) e 1,80 kg/dL para o grupo etário mais velho (6 a 12 anos). Não houve alteração relevante ao longo do período de tratamento de 6 a 12 meses.

Tabela 12: Resultados de recuperação in vivo de estudo fase III em adultos previamente tratados (PTPs)

Pacientes Pediátricos

Tabela 13: Resultados de recuperação in vivo em pacientes previamente tratados (PTPs) pediátricos

Diferenças Étnicas

As diferenças étnicas na farmacocinética de betaoctocogue são improváveis porque a eliminação de betaoctocogue, uma preparação proteica, não é mediada pela depuração com enzimas que fazem o metabolismo de fármacos com polimorfismo genético. A análise farmacocinética da população contendo pacientes brancos (n = 132), asiáticos (n = 31), negros (n = 11) e hispânicos (n = 10) indicou que não houve diferenças étnicas significativas nas raças incluídas nos estudos.

Dados pré-clínicos de segurança

Estudos não-clínicos avaliando betaoctocogue em modelos de eficácia em camundongos com hemofilia A demonstraram restauração da hemostasia. O programa não-clínico de segurança não identificou nenhuma preocupação para os seres humanos com base nos estudos de segurança farmacológica, toxicidade aguda, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Embriotoxicidade/Teratogenicidade

O desenvolvimento embrio-fetal não foi avaliado em animais uma vez que o FVIII é uma proteína de reposição endógena; além disso a população de pacientes é principalmente masculina.

Toxicidade reprodutiva

Nenhum efeito nos órgãos reprodutivos masculinos foi observado em estudos de toxicidade por administração repetida. O FVIII é uma proteína endógena, e nenhum efeito na fertilidade com esta proteína foi observado em seres humanos.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Betaoctocogue demonstrou ser não-genotóxico no ensaio de linfoma de camundongos. Estudos carcinogênicos não foram realizados uma vez que o FVIII é uma proteína de reposição endógena e o rFVIII (FVIII recombinante) não demonstrou nenhum potencial genotóxico ou carcinogênico.

Toxicidade de dose repetida

Doses várias vezes superiores à dose clínica recomendada (relacionada com o peso corpóreo) não demonstraram nenhuma toxicidade em estudos de dose única e multidose em ratos, coelhos e cães.

Avaliação de risco ambiental

Não aplicável.

Hematologia