Bula do Cloridrato de Aminolevulinato Metila

Cloridrato de Aminolevulinato Metila é indicado para o tratamento de ceratose actínica não-espessa (não-hipertrófica) e nãopigmentada localizada principalmente na face e couro cabeludo, quando outras terapias forem consideradas menos apropriadas.

Indicado para o tratamento de carcinoma basocelular superficial e/ou nodular quando outras terapias disponíveis forem consideradas inadequadas devido à possível morbidade relacionada ao tratamento e em áreas onde os resultados cosméticos são deficientes, tais como lesões localizadas na região centrofacial ou orelhas, lesões em pele seriamente danificada pelo sol, lesões extensas ou lesões recorrentes.

Tratamento de carcinoma espinocelular in situ (doença de Bowen), quando a excisão cirúrgica for considerada menos apropriada.

Hipersensibilidade à substância ativa ou aos componentes da fórmula, incluindo óleo de arachis, amendoim ou soja. Carcinoma basocelular esclerodermiforme e porfiria.

Adultos (incluindo idosos acima de 65 anos de idade)

Para o tratamento da ceratose actínica, uma sessão de terapia fotodinâmica deve ser administrada. As lesões tratadas devem ser avaliadas após três meses e, se necessário, realizada uma segunda sessão da terapia fotodinâmica. Pode ser utilizada a luz natural do dia para ceratose actínica leve ou lâmpada LED vermelha.

Para o tratamento do carcinoma basocelular (CBC) e doença de Bowen, duas sessões utilizando lâmpada LED vermelha devem ser administradas com um intervalo de uma semana entre elas.

Tratamento de ceratose actínica, CBC e Doença de Bowen utilizando lâmpada LED vermelha

Antes da aplicação do Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme, a superfície das lesões deve ser preparada, para remover escamas e crostas e tornar áspera a superfície das lesões. As lesões de CBC nodular são geralmente cobertas por uma camada de queratina epidérmica intacta, que deve ser removida cuidadosamente. O material exposto do tumor deve ser removido delicadamente, sem avançar além das margens da lesão

Aplicar com uma espátula uma camada de Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme (cerca de 1mm de espessura) na lesão e sobre 5 – 10 mm da pele normal ao redor da lesão. Após a aplicação do creme, cobrir com um curativo oclusivo durante 3 horas.

Remover o curativo, limpar a área com solução salina e expor a lesão imediatamente à luz vermelha, com espectro contínuo de 570 – 670 nm e dose total de luz de 75 J/cm² na superfície da lesão. Pode-se usar uma luz vermelha com espectro mais estreito resultando na mesma ativação de porfirinas acumuladas. A intensidade da luz sobre a lesão não deve exceder 200 mW / cm² .

As lâmpadas devem ser equipadas com filtros e/ou espelhos refletores para minimizar a exposição ao calor, luz azul e radiação UV. É importante certificar-se que a dose correta de luz seja administrada. A dose de luz é determinada por fatores como: tamanho do campo da luz, distância (entre a lâmpada e a superfície da pele) e tempo de iluminação. Estes fatores variam com o tipo de lâmpada, devendo ser seguidas as instruções do manual de utilização.

A dose da luz emitida deve ser monitorada se houver um detector adequado disponível.

É recomendável que se utilize a lâmpada Aktilite^® CL 16 ou CL 128. Outras lâmpadas podem ser usadas, desde que sejam calibradas para fornecer o correto comprimento de onda e intensidade da luz.

Paciente e operador devem seguir as instruções de segurança fornecidas com a fonte de luz. Durante a iluminação, o paciente e o operador devem utilizar óculos de proteção correspondentes ao espectro de luz da lâmpada.

A região saudável ao redor da lesão não necessita ser protegida durante a iluminação.

Lesões múltiplas podem ser tratadas durante uma mesma sessão de tratamento. A resposta da lesão deve ser avaliada após 3 meses do tratamento e as lesões que mostrem resposta incompleta devem ser retratadas. Recomenda-se confirmar a resposta das lesões de CBC e doença de Bowen por exame histológico do material de biópsia e acompanhamento de longo prazo com histologia, se necessário.

Tratamento de ceratose actínica leve usando a luz do dia

Caso considere apropriado, o médico pode tratar os pacientes com ceratose actínica leve com Cloridrato de Aminolevulinato Metila ativado com a luz do dia, ao invés de utilizar iluminação com lâmpada LED vermelha. O tratamento com luz do dia resulta em menor índice de dor comparado com a luz LED vermelha.

O medico deve verificar se as condições climáticas são favoráveis, antes de tomar a decisão de utilizar este método alternativo com luz do dia.

Cloridrato de Aminolevulinato Metila com luz do dia não deve ser utilizado em dias muito nublados ou chuvosos (ou com possibilidade de chuva). Cloridrato de Aminolevulinato Metila com luz do dia pode ser proposto para os pacientes quando as condições do tempo são suficientemente boas para permanecer ao ar livre durante 2 horas, em condições confortáveis.

Deve ser aplicado um filtro solar apropriado em todas as áreas expostas. Este filtro deve proporcionar proteção adequada (FPS 30 ou mais alto) e não incluir filtros físicos (dióxido de titânio e oxido de zinco), uma vez que estes filtros inibiriam a absorção de luz visível.

Após 15 minutos da aplicação do filtro solar, as lesões devem ser cuidadosamente preparadas, com auxílio de uma cureta, para remover escamas e crostas e tornar áspera a sua superfície, evitando sangramento, e em seguida aplicar o Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme.

Aplicar com espátula uma camada de Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme (cerca de 1mm de espessura) na lesão, porém sem cobrir a área de pele após a aplicação.

A exposição à luz do dia se inicia 30 minutos após a aplicação de Cloridrato de Aminolevulinato Metila e deve ser mantida durante 2 horas. Durante este tempo, o paciente deve permanecer ao ar livre e pode realizar atividades usuais.

Em dias ensolarados, se o paciente se sentir desconfortável sob sol direto, ele pode abrigar-se na sombra, permanecendo em ambiente aberto que receba luz natural, por algum tempo. Neste caso, é recomendável que os últimos 10 minutos de exposição sejam sob a luz direta.

Após o tempo recomendado de exposição, o creme é removido com solução salina e o paciente permanece dentro de casa durante o resto do dia.

O tratamento com Cloridrato de Aminolevulinato Metila utilizando a luz do dia é exclusivo para os casos de ceratose actínica leve.

A resposta das lesões ao tratamento deve ser avaliada depois de 3 meses.

Crianças e Adolescentes

Não há experiência de tratamento de pacientes abaixo de 18 anos.

Cloridrato de Aminolevulinato Metila utilizado com LED de luz vermelha em QA, CBCBCC e doença de Bowen

Sumário do perfil de segurança

Aproximadamente 60% dos pacientes apresentam reações locais atribuíveis à terapia fotodinâmica (fototoxicidade) ou à preparação da lesão. Os sintomas mais frequentes são sensações de dor e ardor na pele, de intensidade geralmente leve a moderada, podendo raramente requerer término precoce da iluminação. Tipicamente, essas sensações começam na hora da iluminação, ou logo em seguida, e duram por poucas horas, geralmente desaparecendo no próprio dia do tratamento. Os sinais mais frequentes de fototoxicidade são eritema e crostas, a maioria de gravidade leve a moderada, os quais podem persistir por 1 a 2 semanas, ou ocasionalmente por mais tempo. O tratamento repetido está associado com redução na frequência e gravidade das reações de fototoxicidade local.

Tabela de reações adversas

A incidência de reações adversas em uma população de 932 pacientes participantes de estudos clínicos, que receberam o esquema padrão de tratamento com luz vermelha e as reações detectadas pela Farmacovigilancia, é mostrada na tabela abaixo.

As reações são classificadas de acordo com o Sistema Corporal e frequência, utilizando a seguinte convenção:

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comuns (≥1/100, <1/10);
• Incomuns (≥1/1.000 <1/100); 
• Raras (≥1/10.000 <1/1.000);
• Muito raras (<1/10.000);
• Frequencia desconhecidas (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Tabela 1 – lista de reações adversas:

Sistema corporal (MedDra)	Frequencia	Reações adversas
Sistema nervoso	Comum	Parestesia, cefaleia
Olhos	Comum	Aumento da lacrimação
	Incomum	Tumefação ocular, dor ocular
	Desconhecida	Edema palpebral
Vascular	Incomum	Hemorragia de ferida
	Desconhecida	Hipertensão
Gastrintestinal	Incomum	Náuseas
Pele e tecido subcutâneo	Muito comum	Dor da pele, sensação de ardor na pele, crosta, eritema
	Comum	Infecção, úlcera ou edema cutâneo, tumefação da pele, bolha, hemorragia cutânea, prurido, esfoliação cutanea, calor cutâneo
	Incomum	Urticária, erupção cutânea, irritação cutânea, reação de fotossensibilidade, hipo ou hiperpigmentação cutânea, erupção pelo calor, mal-estar cutâneo
	Desconhecida	Angioedema, edema facial, eczema no local de aplicação, dermatite de contato alérgica, erupção pustulosa
Reações gerais e no local de administração	Comum	Exsudação no local de aplicação, sensação de calor
	Incomum	Fadiga

Um estudo conduzido em pacientes transplantados imunossuprimidos não revelou problemas específicos de segurança nesta população, sendo os eventos adversos similares aos encontrados em estudos com pacientes imunocompetentes.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A gravidade das reações de fototoxicidade local como eritema, dor e sensação de ardor podem aumentar nos casos de aplicação durante tempo prolongado ou devido à intensidade de luz muito alta.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos específicos com o Cloridrato de Aminolevulinato Metila.

Gravidez e Lactação

Não há dados clínicos disponíveis, ou eles são limitados, de uso em mulheres grávidas. Os estudos em animais indicam toxicidade reprodutiva. Cloridrato de Aminolevulinato Metila não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial de engravidar e que não estejam utilizando método anticonceptivo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não se sabe se o Cloridrato de Aminolevulinato Metila ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Deve se tomar uma decisão entre abster-se de utilizar Cloridrato de Aminolevulinato Metila ou descontinuar a amamentação levando em conta os benefícios da terapia para a mãe e da amamentação para a criança.

Precauções gerais

O uso de Cloridrato de Aminolevulinato Metila requer conhecimento específico sobre a terapia fotodinâmica uma vez que pode ser necessário o uso de uma lâmpada LED de luz vermelha. Desta forma, Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme somente pode ser administrado na presença de um médico, enfermeiro ou outro profissional da saúde treinado para o uso da terapia fotodinâmica.

Ceratose actínica espessa (hiperceratótica) não deve ser tratada com Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme.

Não há experiência de tratamento com Cloridrato de Aminolevulinato Metila de lesões pigmentadas, altamente infiltradas ou localizadas na genitália.

No caso de Doença de Bowen, tal como ocorre na crioterapia e terapia com fluoruracila, a resposta de grandes lesões (> 20mm de diâmetro) é mais baixa comparada a lesões menores. Não há experiência do tratamento de lesões de Doença de Bowen maiores do que 40mm, em pacientes transplantados que estejam recebendo terapia imunossupressora ou em pacientes com histórico de exposição ao arsênico.

O Cloridrato de Aminolevulinato Metila pode causar sensibilização através do contato na pele, resultando em angioedema, eczema no local de aplicação ou dermatite de contato alérgica. O excipiente álcool cetoestearílico pode causar reação local na pele (ex. dermatite de contato), o metil e propilparabeno podem causar reações alérgicas (possivelmente tardias).

Qualquer terapia UV deve ser descontinuada antes do tratamento. Como precaução geral, deve-se evitar a exposição ao sol nas lesões tratadas e pele ao redor durante cerca de 2 dias após o tratamento.

Evitar o contato direto do Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme com os olhos. Cloridrato de Aminolevulinato Metila não deve ser aplicado na pálpebra e em mucosas.

A dor durante a iluminação pode induzir um aumento de pressão arterial. Desta forma, recomenda-se medir a pressão arterial em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com luz vermelha. Se ocorrer dor intensa durante o procedimento, a pressão arterial deve ser verificada. Em caso de hipertensão grave, a iluminação deve ser interrompida e devem ser tomadas as medidas sintomáticas e terapêuticas apropriadas.

Carcinogênese, Mutagênese e Prejuízo à Fertilidade

Estudos pré-clínicos de toxicidade geral e de genotoxicidade na presença ou ausência de fotoativação não indicam riscos potenciais em humanos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou sobre a função reprodutiva.

Uso em crianças

Não foi estabelecida a segurança e eficácia do uso de Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme em pacientes com idade inferior a 18 anos.

Resultados de Eficácia

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As taxas de resposta completa (desaparecimento completo de uma lesão mensurável) das lesões de ceratose actínica finas e moderadamente espessas, que ocorrem principalmente na face e couro cabeludo, são similares àquelas da crioterapia e o resultado cosmético é tão bom ou superior. ⁽¹⁾

A taxa de resposta média da lesão para carcinoma basocelular (CBC) de difícil tratamento foi aproximadamente 74%. As taxas de recorrência após 12 meses foram satisfatoriamente baixas.⁽²⁾

A taxa de resposta completa das lesões de carcinoma espinocelular in situ (doença de Bowen) foi superior à da crioterapia e semelhante à do tratamento com fluoruracila. Foi observado melhor resultado cosmético no tratamento destas lesões. ⁽³⁾

No tratamento de CBC superficial, as taxas de eficácia foram similares à crioterapia, independente do tamanho da lesão e em um seguimento de 5 anos não houve diferença nas taxas de recorrências entre esses dois grupos. O resultado cosmético foi superior no grupo do Mal – PDT (60% VS 16% do grupo da crioterapia). ⁽⁴⁾

No tratamento de ceratose actínica leve, as taxas de eficácia após 12 semanas de 1 sessão de tratamento com Cloridrato de Aminolevulinato Metila ativado com a luz do dia foram similares às de 1 sessão de tratamento com Cloridrato de Aminolevulinato Metila ativado com terapia fotodinâmica convencional (média de redução de lesões em relação ao basal de 89,2% VS 92,8% respectivamente). No entanto foram observados redução de dor, menos eventos adversos relacionados e maior satisfação do paciente no tratamento com Cloridrato de Aminolevulinato Metila ativado pela luz do dia.⁽⁶⁾ 

Referências:

1. SZEIMIES, R.M. et al - Photodynamic therapy using topical methyl 5-aminolevulinate compared with cryotherapy for actinic keratosis: A prospective, randomized study. J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 47: 258-62.
2. HORN, M. et al - Topical methyl aminolaevulinate photodynamic therapy in patients with basal cell carcinoma prone to complications and poor cosmetic outcome with conventional treatment. Br. J. Dermatol. 2003; 149:1242-9.
3. MORTON, C. et al - Comparison of Topical Methyl Aminolevulinate Photodynamic Therapy with Cryotherapy or Fluorouracil for Treatment of Squamous Cell Carcinoma In Situ - Results of a Multicenter Randomized Trial. Arch Dermatol. 2006; 142:729-735.
4. BASSET-SEGUIN, N. et al - Topical methyl aminolaevulinate photodynamic therapy versus cryotherapy for superficial basal cell carcinoma: a 5 year randomized Trial. Eur J Dermatol 2008;18 (5): 547-53
5. FOLEY, P. et al - Efficacy and safety of methylaminolevulinate cream activated by natural daylight in actinic keratosis: a randomized, investigator blinded, controlled, phase 3 study. 22nd Annual Meeting of the Photomedicine Society, 2013.
6. RUBEL, DM. et al - Daylight PDT with methyl aminolevulinate cream as a convenient, similarly effective, nearly painless alternative to conventional PDT in actinic keratosis treatment: a randomised controlled trial. Br. J. Dermatol. 2014 May 24. doi: 10.1111/bjd.13138.

Características Farmacológicas

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Após a aplicação tópica de Cloridrato de Aminolevulinato Metila, ocorrem formação e acúmulo de porfirinas dentro das células da lesão na área tratada. As porfirinas intracelulares (incluindo PpIX) são compostos fotoativos. Quando ativados pela luz, na presença de oxigênio, ocorre a formação de oxigênio singlete, que causa dano aos componentes celulares, em particular às mitocôndrias.

Assim, a ativação pela luz das porfirinas acumuladas conduz a uma reação fotoquímica e consequente fototoxicidade às células-alvo expostas à luz.

Farmacocinética

A absorção dérmica in vitro de Cloridrato de Aminolevulinato Metila marcado radioativamente foi estudada aplicando o produto na pele humana. Depois de 24 horas, a absorção cumulativa média através da pele humana foi 0,26% da dose administrada. Foi formado um depósito na pele contendo 4,9% da dose.

Não foram realizados estudos correspondentes em pele humana com lesão similar às lesões de ceratose actínica e com superfície áspera ou sem o estrato córneo.

Em humanos, foi demonstrado com Cloridrato de Aminolevulinato Metila creme um maior grau de acúmulo de porfirinas em lesões, quando comparado com a pele normal. Após a aplicação do creme por 3 horas e iluminação subseqüente com luz de comprimento de onda 570-670nm e dose de luz total de 75 J/cm² , ocorre completa fotoinativação, com os níveis de porfirinas retornando aos valores de pré-tratamento. Com terapia fotodinâmica e luz do dia, o procedimento consiste em exposição contínua à luz. As PpIX são produzidas de maneira contínua nas células alvo, criando um efeito micro-fototóxico constante, sem a acumulação de PpIX que ocorre com a terapia fotodinâmica convencional.

• Bula do Profissional do Medicamento Metvix^®.

Câncer de Pele, Carcinoma, Carcinoma de Células Escamosas, Ceratose Actínica