Fumarato de Dimetila

Fumarato de Dimetila é indicado no tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla recorrente-remitente.

Fumarato de Dimetila é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao Fumarato de Dimetila ou a qualquer outro componente da fórmula.

Para uso oral.

O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento da doença.

A cápsula ou o seu conteúdo não deve ser esmagado, dividido, dissolvido, chupado ou mastigado, pois o revestimento entérico dos microcomprimidos evita efeitos irritantes no trato gastrointestinal.

Posologia

A dose inicial é de 120 mg duas vezes ao dia. Após 7 dias, a dose deve ser aumentada para a dose recomendada de 240 mg, duas vezes ao dia.

A redução temporária da dose para 120 mg, duas vezes por dia, pode reduzir a ocorrência de rubor e reações adversas gastrointestinais. Dentro de 1 mês, ou conforme orientação médica, a dose recomendada de 240 mg, duas vezes por dia, deve ser retomada. A descontinuação de Fumarato de Dimetila deve ser considerada para pacientes que não toleram o retorno à dose de manutenção da terapia.

Fumarato de Dimetila deve ser ingerido com alimentos. Para os pacientes que possam sofrer reações adversas gastrointestinais ou de rubor, a ingestão de Fumarato de Dimetila com alimentos pode melhorar a tolerabilidade.

Idosos

Nos estudos clínicos realizados com Fumarato de Dimetila, houve exposição limitada em pacientes com idade igual ou superior a 55 anos e não incluíram um número suficiente de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens. Com base no mecanismo de ação do princípio ativo, não há razões teóricas que justifiquem a necessidade de ajuste de dose em idosos.

Insuficiência renal e hepática

Fumarato de Dimetila não foi estudado em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Com base em estudos de farmacologia clínica, não são necessários ajustes de dose. Fumarato de Dimetila deve ser usado com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática ou renal graves.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Fumarato de Dimetila em crianças e adolescentes com idades entre 10 e 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Não existe uma utilização relevante de Fumarato de Dimetila em crianças com idade inferior a 10 anos para a indicação de esclerose múltipla recorrente-remitente.

Fumarato de Dimetila não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dose esquecida

Ao esquecer ou perder uma dose, não utilizar o dobro da dose para compensar a dose esquecida.

A dose esquecida poderá ser tomada se houver pelo menos 4 horas de intervalo entre as doses. Caso contrário, esperar até a próxima dose programada.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥10%)

Para pacientes tratados com Fumarato de Dimetila foram rubor e eventos gastrointestinais (ou seja, diarreia, náuseas, dor abdominal, dor abdominal superior). A ocorrência de rubor e de eventos gastrointestinais tende a iniciar-se numa fase precoce do tratamento (principalmente durante o primeiro mês) e em pacientes que sofrem de rubor e eventos gastrointestinais, estes eventos podem continuar a ocorrer, de forma intermitente, durante o tratamento com Fumarato de Dimetila.

As reações adversas reportadas com maior frequência que levaram à descontinuação (incidência >1%) de pacientes tratados com Fumarato de Dimetila foram

Rubor (3%) e eventos gastrointestinais (4%).

Em estudos clínicos controlados por placebo e não controlados, um total de 2.468 pacientes receberam Fumarato de Dimetila e foram acompanhados por períodos de até 4 anos com uma exposição global equivalente a 3.588 pessoas-ano. Aproximadamente 1.056 pacientes receberam mais de 2 anos de tratamento com Fumarato de Dimetila. A experiência em estudos clínicos não controlados é consistente com a experiência em estudos clínicos controlados por placebo.

Na experiência pós-comercialização, reações de hipersensibilidade, tais como urticária, angioedema e dificuldade em respirar foram relatadas após administração de Fumarato de Dimetila.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) ocorreu em situação de linfopenia grave e prolongada, após a administração de Fumarato de Dimetila.

Resumo tabulado de reações adversas

As reações adversas mais frequentes nos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila versus placebo são apresentadas abaixo. Estes dados foram obtidos a partir de dois estudos clínicos principais de Fase 3, controlados por placebo, duplo cegos, com um total de 1.529 pacientes tratados com Fumarato de Dimetila por até 24 meses, com uma exposição total de 2.371 pessoa-anos. As frequências estão descritas na tabela abaixo, baseadas em 769 pacientes tratados com Fumarato de Dimetila 240 mg, duas vezes ao dia, e em 771 pacientes tratados com placebo.

As reações adversas são apresentadas nos termos preferenciais por classe de sistemas órgãos do MedDRA. A incidência de reações adversas abaixo foi expressa de acordo com as seguintes categorias

•  Muito comum (≥ 1/10);
•  Comum (≥ 1/100 a <1/10);
•  Incomum (≥ 1/1.000 a <1/100);
•  Rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000);
•  Muito rara (<1/10.000);
•  Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Descrição de reações adversas

Rubor

Nos estudos controlados com placebo, a incidência de rubor (34% versus 4%) e fogacho (7% versus 2%) foi maior em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila em comparação com placebo, respectivamente. O rubor é geralmente descrito como rubor ou fogacho (ondas de calor, “hot flushing”), mas pode incluir outros eventos (por exemplo, sensação de calor, vermelhidão, prurido e sensação de queimação).

Eventos de rubor tendem a aparecer no começo do tratamento (principalmente durante o primeiro mês) e podem continuar a ocorrer intermitentemente ao longo do tratamento com Fumarato de Dimetila. A maioria dos pacientes referiu rubor leve ou moderado. Em geral, 3% dos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila descontinuaram o tratamento por causa do rubor. O quadro de rubor grave que pode ser caracterizado por eritema generalizado, erupção cutânea e/ou prurido, foi observado em menos de 1% dos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila.

Gastrointestinal

A incidência de eventos adversos gastrointestinais (por exemplo, diarreia [14% versus 10%], náuseas [12% versus 9%], dor abdominal superior [10% versus 6%], dor abdominal [9% versus 4%], vômitos [8% versus 5%] e dispepsia [5% versus 3%]) foi superior em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila em comparação com placebo, respectivamente. Os eventos gastrointestinais tendem a aparecer no começo do tratamento (principalmente durante o primeiro mês) e, podem continuar a ocorrer de forma intermitente durante o tratamento com Fumarato de Dimetila.

Na maioria dos pacientes que sofreram eventos gastrointestinais, estes foram de gravidade leve ou moderada. Quatro por cento (4%) de pacientes tratados com Fumarato de Dimetila descontinuaram devido a eventos gastrointestinais. A incidência de efeitos gastrointestinais graves, incluindo gastroenterite e gastrite, foi observada em 1% dos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila.

Transaminases hepáticas

Em estudos controlados por placebo, foram observadas elevações das transaminases hepáticas. A maioria dos pacientes com elevações apresentava valores de transaminases hepáticas que eram <3 vezes o limite superior normal (LSN). O aumento da incidência de elevações das transaminases hepáticas em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila em relação ao placebo foi observado principalmente durante os primeiros 6 meses de tratamento.

Elevações de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≥3 vezes o LSN foram observadas em 5% e 2% dos pacientes tratados com placebo e 6% e 2% dos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila, respectivamente. Não foram observadas elevações das transaminases ≥3 vezes o limite superior do normal com elevações concomitantes em bilirrubina total >2 vezes o LSN. As descontinuações devido ao aumento de transaminases hepáticas foram <1% e semelhantes entre os pacientes tratados com Fumarato de Dimetila ou placebo.

Renal

Em estudos controlados por placebo, a incidência da proteinúria foi superior em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila (9%) em comparação com placebo (7%). A incidência geral de eventos adversos renais e urinários foi semelhante entre os pacientes tratados com Fumarato de Dimetila e placebo. Não ocorreram relatos de insuficiência renal grave. Na análise da urina, a porcentagem de pacientes com valores proteicos iguais ou superiores a 1+ foi semelhante para Fumarato de Dimetila (43%) e pacientes tratados com placebo (40%). Tipicamente, as observações laboratoriais de proteinúria não foram progressivas. Em comparação com os pacientes tratados com placebo, observou-se que a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) foi superior em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila, incluindo os pacientes com 2 ocorrências consecutivas de proteinúria (≥1+).

Hematológicas

Nos estudos controlados por placebo, a maioria dos pacientes (>98%) apresentou valores normais de linfócitos antes de iniciar o tratamento. Após o início do tratamento com Fumarato de Dimetila, a média da contagem de linfócitos diminuiu durante o primeiro ano atingindo posteriormente uma estabilização. Em média, as contagens de linfócitos decresceram em, aproximadamente, 30% do valor inicial. As contagens linfocitárias médias e medianas mantiveram-se dentro dos limites normais. Observaram-se contagens linfocitárias <0,5x109/L em <1% dos pacientes tratados com placebo e em 6% dos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila. Observou-se uma contagem linfocitária <0,2x109/L em 1 paciente tratado com Fumarato de Dimetila e em nenhum paciente tratado com placebo. Em estudos clínicos (ambos controlados e não controlados), 2% dos pacientes apresentaram contagens de linfócitos <0,5x109/L durante pelo menos seis meses. Nestes pacientes, a maioria das contagens de linfócitos permaneceu <0,5x109/L.

A incidência de infecções (58% versus 60%) e infecções graves (2% versus 2%) foi semelhante em pacientes tratados com placebo ou Fumarato de Dimetila. Não foi observada uma maior incidência de infecções e de infecções graves em pacientes com contagens de linfócitos <0,8x109/L ou <0,5x109/L. Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) ocorreu em situação de linfopenia grave e prolongada, após a administração de Fumarato de Dimetila. Observou-se um aumento transitório nas contagens médias de eosinófilos durante os primeiros 2 meses de terapia.

Alterações laboratoriais

Em estudos controlados por placebo, a medida de corpos cetônicos urinários (1+ ou superior) foi superior em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila (45%) em comparação com placebo (10%). Não se observaram consequências clínicas indesejáveis nos ensaios clínicos.

Os níveis de 1,25-dihidroxivitamina D diminuíram em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila em relação ao placebo (diminuição da porcentagem mediana desde o nível basal aos 2 anos de 25% versus 15%, respectivamente) e os níveis de hormônio da paratireoide (PTH) aumentaram em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila em comparação com o placebo (aumento da porcentagem mediana desde o nível basal aos 2 anos de 29% versus 15%, respectivamente). Os valores médios para ambos os parâmetros mantiveram-se dentro do intervalo normal.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fumarato de Dimetila não foi estudado em combinação com terapias anti-neoplásicas ou imunossupressoras, portanto, deve ser usado com cautela durante a administração concomitante com tais medicamentos. Em estudos clínicos de Esclerose Múltipla, o tratamento concomitante de surtos com uma terapêutica de curta duração com corticosteroides intravenosos não foi associada a um aumento clinicamente relevante de infecção.

A vacinação durante o tratamento com Fumarato de Dimetila não foi estudada. Desconhece-se se o tratamento com Fumarato de Dimetila pode reduzir a eficácia de algumas vacinas. As vacinas vivas podem apresentar um maior risco de infecção clínica e não devem ser administradas a pacientes tratados com Fumarato de Dimetila a menos que, em casos excepcionais, este risco potencial seja superado pelo risco de o indivíduo não tomar a vacina.

Durante o tratamento com Fumarato de Dimetila, a utilização simultânea de outros derivados do ácido fumárico (tópico ou sistêmico) deve ser evitada.

Nos humanos, o Fumarato de Dimetila é extensivamente metabolizado por estearases antes de atingir a circulação sistêmica e metabolismo adicional ocorre através do ciclo de ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema do citocromo P450 (CYP). Riscos potenciais de interação medicamentosa não foram identificados em estudos de inibição e indução de CYP in vitro, estudo da glicoproteína-P, ou estudos de ligação à proteínas de Fumarato de Dimetila e fumarato de monometila (principal metabólito de Fumarato de Dimetila).

Medicamentos comumente usados em pacientes com Esclerose Múltipla, betainterferona 1a intramuscular e acetato de glatirâmer, foram clinicamente testados quanto às potenciais interações com Fumarato de Dimetila e não alteraram o perfil farmacocinético de Fumarato de Dimetila.

A administração de 325 mg (ou equivalente) de ácido acetilsalicílico com revestimento não entérico, 30 minutos antes da administração dFumarato de Dimetila, ao longo de 4 dias de administração, não alterou o perfil farmacocinético dFumarato de Dimetila e reduziu a ocorrência e gravidade do rubor em um estudo em voluntários sadios. No entanto, o uso a longo prazo de ácido acetilsalicílico não é recomendado para o tratamento do rubor. Os potenciais riscos associados à terapêutica com ácido acetilsalicílico devem ser considerados antes da administração concomitante dFumarato de Dimetila.

Terapia concomitante com medicamentos nefrotóxicos (tais como aminoglicosídeos, diuréticos, AINEs ou lítio) pode aumentar o potencial de reações adversas renais (por exemplo, proteinúria) em pacientes utilizando Fumarato de Dimetila.

Os corticosteroides são conhecidos por sua ação imunossupressora, entretanto, em estudos clínicos de esclerose múltipla, o tratamento de surtos concomitante com corticosteroides por um curto período não foi associado com um aumento clinicamente relevante de infecção.

O consumo de quantidades moderadas de álcool não alterou a exposição a Fumarato de Dimetila e não foi associado a um aumento das reações adversas. O consumo de grandes quantidades de bebidas alcoólicas fortes não diluídas (mais de 30% de álcool por volume) pode levar ao aumento das taxas de dissolução do Fumarato de Dimetila e, portanto, pode aumentar a frequência de reações adversas gastrointestinais.

Os estudos de indução CYP in vitro não demonstraram uma interação entre Fumarato de Dimetila e contraceptivos orais. Não foram realizados estudos de interação in vivo com contraceptivos orais. Mesmo não se esperando a ocorrência de interação, medidas contraceptivas não hormonais devem ser consideradas durante o tratamento com Fumarato de Dimetila.

População pediátrica

Estudos de interação foram realizados somente em adultos.

Testes laboratoriais/sanguíneos

Alterações em testes laboratoriais renais e hepáticos foram observadas em ensaios clínicos em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila. As implicações clínicas destas alterações são desconhecidas. Recomenda-se a avaliação da função renal (por exemplo, creatinina, ureia plasmática e urinálise) e da função hepática (por exemplo, ALT e AST) antes do início do tratamento, após 3 e 6 meses de tratamento, a cada 6 a 12 meses posteriormente e conforme indicado clinicamente.

Lesão hepática induzida por medicamento, incluindo o aumento das enzimas hepáticas (≥ 3 LSN) e elevação dos níveis totais de bilirrubina (≥ 2 LSN), podem ser consequências do tratamento com Fumarato de Dimetila. O tempo de início pode ser imediato, dentro de semanas ou tardio. A resolução dos eventos adversos tem sido observada após a descontinuação do tratamento. A avaliação de transaminases séricas (por exemplo, TGP e TGO) e níveis totais de bilirrubina é recomendada antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento, conforme clinicamente indicado.

Pacientes em tratamento com Fumarato de Dimetila podem desenvolver linfopenia grave e prolongada. Fumarato de Dimetila não foi estudado em pacientes com baixa contagem de linfócitos pré-existente e deve ser usado com precaução nesses pacientes. Antes de iniciar o tratamento com Fumarato de Dimetila, um hemograma atual completo, incluindo linfócitos, deve ser realizado. Se a contagem de linfócitos estiver abaixo dos valores normais, uma investigaçação das possíveis causas deve ser realizada antes de iniciar o tratamento com Fumarato de Dimetila.

Após iniciar o tratamento, devem ser realizados hemogramas completos, incluindo contagem de linfócitos, a cada 03 meses.

Considerar a interrupção do tratamento com Fumarato de Dimetila em pacientes com contagens de linfócitos <0,5x109/L persistentes por mais de 6 meses. Os benefícios e riscos devem ser reavaliados e o uso de tratamentos alternativos dísponíveis devem ser avaliadas pelo médico e pelo paciente. Fatores clínicos, avaliação dos testes laboratoriais e investigações de exames de imagem devem ser considerados na reavaliação. Se o tratamento for continuado apesar da contagem de linfócitos permanecer <0,5x109/L, o monitoramento reforçado deve ser realizado

As contagens de linfócitos devem ser acompanhadas até sua recuperação. Após a recuperação e em caso de ausência de tratamentos alternativos, a decisão de interromper ou continuar o tratamento com Fumarato de Dimetila deve ser baseado na avaliação clínica.

Os benefícios e riscos devem ser avaliados em pacientes que apresentarem contagens de linfócitos ≥0,5 x 109 /L e <0,8 x 109 /L durante um período sustentado e superior a 6 meses.

Ressonância Magnética Nuclear (RMN)

Antes de iniciar o tratamento com Fumarato de Dimetila, um exame recente de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) deve estar dísponível (resultado dentro dos últimos 3 meses) para referência. A necessidade de imagens de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) deve ser avaliada de acordo com recomendações nacionais e locais. As imagens de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) podem ser consideradas como parte do acompanhamento reforçado dos pacientes com maior risco de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP). Em caso de suspeita de LMP, a Ressonância Magnética Nuclear (RMN) deve ser realizada imediatamente para auxiliar no diagnóstico.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) ocorreu em situação de linfopenia grave e prolongada, após administração de Fumarato de Dimetila e outros produtos que contém fumarato. LMP é uma infecção oportunista causada pelo vírus John-Cunningham (JCV), que pode ser fatal ou resultar em incapacidade grave. A LMP pode ocorrer somente na presença de infecção pelo JCV. Caso seja realizado o teste para detecção de JCV, deve-se levar em consideração que a influência da linfopenia na precisão do teste de anticorpos anti-JCV não foi estudada em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila. Deve-se observar também que o teste de anticorpo anti-JCV negativo (na presença de uma contagem normal de linfócitos) não exclui a possibilidade de infecção subsequente pelo vírus JC. Ao primeiro sinal ou sintoma sugestivo de LMP, suspenda o tratamento com Fumarato de Dimetila e realize uma investigação diagnóstica apropriada. Os sintomas típicos associados à LMP são diversos, progridem ao longo de dias a semanas, e incluem fraqueza progressiva em um lado do corpo ou incoordenação dos membros, distúrbio da visão e alterações no pensamento, memória e orientação levando à confusão e alterações de personalidade.

Tratamento anterior com imunossupressores ou imunomoduladores

Não foram realizados estudos avaliando a eficácia e segurança dFumarato de Dimetila em pacientes que alternaram o uso a partir de outras terapias modificadoras de doença para Fumarato de Dimetila. A contribuição de terapias imunossupressoras anteriores no desenvolvimento de LMP em pacientes tratados com Fumarato de Dimetila é desconhecida. Quando se inicia o tratamento com Fumarato de Dimetila, a meia-vida e o mecanismo de ação da terapia anterior devem ser considerados a fim de evitar um efeito imunológico aditivo e, ao mesmo tempo, reduzindo o risco de reativação da Esclerose Múltipla.

Um hemograma completo é recomendado antes de iniciar o tratamento com Fumarato de Dimetila e regularmente durante o tratamento.

Fumarato de Dimetila pode ser iniciado imediatamente após a descontinuação do uso de interferonas ou acetato de glatirâmer.

Insuficiência renal e hepática grave

Fumarato de Dimetila não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática ou renal graves e, portanto, deve ser usado com cautela nesses pacientes.

Doença gastrointestinal grave

Fumarato de Dimetila não foi estudado em pacientes com doença gastrointestinal ativa grave e, portanto, deve ser usado com cautela nesses pacientes.

Rubor

Em ensaios clínicos, 34% dos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila apresentaram rubor. Na maioria dos pacientes que apresentaram rubor, esta reação foi leve a moderada.

Em ensaios clínicos, 3 pacientes, de um total de 2.560 pacientes tratados com Fumarato de Dimetila apresentaram graves sintomas de rubor, que provavelmente eram reações de hipersensibilidade ou reações anafilactóides. Estes eventos não eram potencialmente fatais, mas levaram à hospitalização. Prescritores e pacientes devem estar atentos a essa possibilidade, em caso de reações graves de rubor.

Infecções

Em estudos de fase III controlados por placebo, a incidência de infecções (60% vs 58%) e de infecções graves (2% vs 2%) foi semelhante nos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila e nos que receberam placebo, respectivamente. Não houve aumento da incidência de infecções graves observadas em pacientes com contagem de linfócitos <0,8x109/L ou <0,5x109/L. Durante o tratamento com Fumarato de Dimetila nos ensaios controlados por placebo, a média de contagem de linfócitos diminuiu cerca de 30% em relação aos valores iniciais, no primeiro ano, e depois mantiveram-se estáveis.

A média de contagem de linfócitos permaneceu dentro dos limites normais. Os pacientes com contagens de linfócitos <0,5x109 / L foram observados em <1% dos pacientes tratados com placebo e 6% dos pacientes tratados com Fumarato de Dimetila. Em estudos clínicos (controlados e não controlados), 2% dos pacientes apresentaram contagem de linfócitos <0,5 x 109 / L, durante pelo menos seis meses. Nestes pacientes, a maioria das contagens de linfócitos permaneceu <0,5 x 109 / L com a continuação do tratamento.

Se o tratamento com Fumarato de Dimetila for continuado na presença de linfopenia grave e prolongada, o risco de uma infecção oportunista, incluindo Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), não pode ser descartada.

Se um paciente desenvolver uma infecção grave, a suspensão do tratamento com Fumarato de Dimetila deve ser considerada e, antes de reiniciar o tratamento, os benefícios e riscos devem ser reavaliados. Os pacientes que recebem tratamento com Fumarato de Dimetila devem ser instruídos a relatar sintomas de infecções a um médico. Os pacientes com infecções graves não devem iniciar o tratamento com Fumarato de Dimetila até que a infecção esteja curada.

Gravidez

Os dados sobre a utilização de Fumarato de Dimetila em mulheres grávidas não existem ou são limitados. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva.

Fumarato de Dimetila não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizem meios adequados de contracepção. Fumarato de Dimetila deve ser usado durante a gravidez apenas se for claramente necessário e se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Categoria de risco na Gravidez: C.

Fumarato de Dimetila não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

A excreção de Fumarato de Dimetila ou de seus metabólitos no leite materno é desconhecida. O risco para recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. É necessária uma decisão quanto à interrupção da amamentação ou do tratamento com Fumarato de Dimetila. O benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher devem ser considerados na avaliação.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos da Fumarato de Dimetila sobre a fertilidade humana. Dados de estudos pré-clínicos não sugerem que o Fumarato de Dimetila esteja associado a um maior risco de redução da fertilidade.

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas.

Resultados de eficácia

Dois estudos randomizados, duplo-cego, controlados por placebo, com duração de dois anos [Estudo 1 (DEFINE), com 1234 pacientes; Estudo 2 (CONFIRM), com 1417 pacientes] com pacientes portadores de esclerose múltipla recorrente-remitente (RRMS) foram realizados. Pacientes com formas progressivas de esclerose múltipla não foram incluídos nesses estudos. A eficácia (ver tabela abaixo) e segurança foram demonstradas em pacientes com pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) entre 0 e 5 inclusive, que tiveram pelo menos 1 surto durante o ano anterior à randomização, ou que, dentro de 6 semanas de randomização, a imagem de ressonância magnética (RMN) do cérebro demonstrou pelo menos uma lesão realçada por gadolínio (Gd+). O Estudo 2 foi avaliador-cego (o médico investigador que analisa a resposta do estudo é cego), utilizando acetato de glatirâmer como comparador.

Os surtos foram definidos como sintomas neurológicos novos ou recorrentes, na ausência de febre ou infecção, durando no mínimo 24 horas e acompanhados por novos achados objetivos no exame neurológico após o exame de um neurologista avaliador-cego.

No Estudo 1, os pacientes possuíam as seguintes características medianas basais: 39 anos de idade, 7 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,0. Além disso, 16% dos pacientes tinham uma pontuação EDSS >3,5, 28% tinham ≥2 surtos no ano anterior e 42% tinham recebido outros tratamentos prévios aprovados para EM. No grupo de RMN, 36% dos pacientes que entraram no estudo apresentavam lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ 1,4).

No Estudo 2, os pacientes possuíam as seguintes características medianas basais: 37 anos de idade, 6 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,5. Além disso, 17% dos pacientes tinham uma pontuação EDSS >3,5, 32% tinham ≥2 surtos no ano anterior e 30% tinham recebido outros tratamentos prévios aprovados para EM. No grupo de RMN, 45% dos pacientes que entraram no estudo apresentavam lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ 2,4).

Em comparação ao placebo, os pacientes tratados com Fumarato de Dimetila tiveram uma redução clinicamente importante e estatisticamente significativa no: parâmetro de avaliação primário do Estudo 1, na proporção de pacientes com surtos em 2 anos; e no parâmetro de avaliação primário no Estudo 2, com uma taxa de surtos anualizada aos 2 anos.

Os resultados de eficácia são mostrados na tabela abaixo.

^aTodas as análises de parâmetros de avaliação clínica foram calculadas usando a população com intenção de tratar.
^bAnálises de Imagem de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) utilizaram as coortes que fizeram RMN sistematicamente durante o estudo.
^*Valor de P < 0,05.
^**Valor de P < 0,01.
^***Valor de P < 0,0001.
^#Não estatisticamente significativo.

Eficácia em pacientes com alta atividade da doença

Foi observado um efeito de tratamento consistente sobre os surtos em um subgrupo de pacientes com alta atividade da doença, embora o efeito sobre o tempo para a progressão sustentada da incapacidade aos 3 meses não tenha sido claramente estabelecido.

Devido à concepção dos estudos, a alta atividade da doença foi definida da seguinte forma

•  Pacientes com 2, ou mais, surtos em um ano e com uma, ou mais, lesões realçadas por Gd na RMN do cérebro (n=42 em DEFINE, n=51 em CONFIRM);
•  Pacientes que não responderam a um ciclo de tratamento completo e adequado (pelo menos um ano de tratamento) de betainterferona, com pelo menos um surto no ano anterior durante o tratamento e pelo menos nove lesões T2 hiperintensas em RMN craniana ou pelo menos 1 lesão realçada por Gd, ou pacientes que tiveram uma taxa de surto inalterada ou aumentada em relação ao ano anterior, em comparação com os dois anos anteriores (n=177 em DEFINE, n=141 em CONFIRM).
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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O mecanismo pelo qual Fumarato de Dimetila exerce efeito terapêutico na Esclerose Múltipla não é totalmente compreendido. Estudos pré-clínicos indicam que a resposta farmacodinâmica de Fumarato de Dimetila parece ser mediada principalmente por meio da ativação do fator nuclear (eritróide-derivado 2)-tipo 2 (Nrf2) da via de transcrição. O Fumarato de Dimetila demonstrou regular positivamente os genes antioxidantes dependentes de Nrf2 nos pacientes (por exemplo: NAD(P)H desidrogenase, quinona 1; [NQO1]).

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no sistema imunológico

Em estudos pré-clínicos e clínicos, Fumarato de Dimetila demonstrou propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras. O Fumarato de Dimetila e o fumarato de monometila, o principal metabólito do Fumarato de Dimetila, reduziram significativamente a ativação de células imunes e, subsequentemente, a liberação de citocinas pró-inflamatórias em resposta a estímulos inflamatórios em modelos pré-clínicos.

Em estudos clínicos de pacientes com psoríase, Fumarato de Dimetila afetou fenótipos linfócitários através de uma regulação negativa de perfis de citocinas pró-inflamatórias (T_H1, T_H17) e induziu no sentido da produção anti-inflamatória (T_H2). O Fumarato de Dimetila demonstrou atividade terapêutica em vários modelos de lesão inflamatória e neuroinflamatória. Em estudos de Fase 3, após o tratamento com Fumarato de Dimetila, a contagem média de linfócitos diminuiu, em média, cerca de 30% do seu valor de linha de base durante o primeiro ano, atingindo um patamar subsequente.

Efeitos nos sistema cardiovascular

Doses únicas de 240 mg ou 360 mg de Fumarato de Dimetila não tiveram nenhum efeito no intervalo QTc quando comparado ao placebo em um estudo QTc.

Propriedades Farmacocinéticas

Fumarato de Dimetila administrado por via oral sofre rápida hidrólise pré-sistêmica por estearases e é convertido ao seu metabólito principal, fumarato de monometila, que também é ativo. O Fumarato de Dimetila não é quantificável no plasma após administração oral de Fumarato de Dimetila. Portanto, todas as análises farmacocinéticas relacionadas com Fumarato de Dimetila foram realizadas com concentrações plasmáticas de fumarato de monometila. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em indivíduos com Esclerose Múltipla e em voluntários sadios.

Absorção

O T_máx de fumarato de monometila é de 2 a 2,5 horas. Como as cápsulas rígidas gastrorresistentes de Fumarato de Dimetila contêm microcomprimidos que estão protegidos por um revestimento entérico, a absorção não começa até a sua saída do estômago (geralmente em menos de 1 hora). Após uma administração de 240 mg duas vezes ao dia, com alimentos, o pico mediano (C_máx) foi de 1,72 mg/L e a exposição geral (AUC) foi de 8,02 h.mg/L em indivíduos com Esclerose Múltipla.

Em geral, C_máx e AUC aumentaram de forma aproximadamente proporcional à dose no intervalo de doses estudado (120 mg a 360 mg). Em pacientes com esclerose múltipla, duas doses de 240 mg foram administradas com 4 horas de intervalo, como parte de um regime posológico de três vezes por dia. Isso resultou em um acúmulo mínimo de exposição, produzindo um aumento da mediana da C_máx de 12% em comparação com a dose duas vezes ao dia (1,72 mg/L para duas vezes por dia em comparação com 1,93 mg/L por três vezes ao dia), sem implicações de segurança.

Os alimentos não têm um efeito clinicamente significativo na exposição ao Fumarato de Dimetila. Entretanto, Fumarato de Dimetila deve ser ingerido com alimentos devido à melhora da tolerabilidade em relação ao rubor e demais eventos adversos gastrointestinais.

Distribuição

Após a administração oral de 240 mg de Fumarato de Dimetila, o volume aparente de distribuição varia entre 60 L e 90 L. A ligação de fumarato de monometila às proteínas plasmáticas humanas geralmente varia entre 27% e 40%.

Biotransformação

Em seres humanos, o Fumarato de Dimetila é extensivamente metabolizado com menos de 0,1% da dose administrada excretada sob a forma de Fumarato de Dimetila inalterado na urina. Inicialmente é metabolizado por estearases, que são ubíquas no trato gastrointestinal, sangue e tecidos, antes de atingir a circulação sistêmica. Ocorre metabolização adicional por meio do ciclo do ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema citocromo P450 (CYP). Um estudo de dose única de 240 mg de Fumarato de Dimetila marcado com 14C identificou a glicose como o metabólito predominante no plasma humano. Outros metabólitos circulantes incluíram ácido fumárico, ácido cítrico e fumarato de monometila. O metabolismo de ácido fumárico ocorre através do ciclo do ácido tricarboxílico, com a exalação de CO2 atuando como principal via de eliminação.

Eliminação

A exalação de CO2 é a principal via de eliminação do Fumarato de Dimetila, correspondendo a 60% da dose. As eliminações renal e fecal são vias secundárias de eliminação, e correspondem a 15,5% e 0,9% da dose, respectivamente.

A meia-vida terminal de fumarato de monometila é curta (aproximadamente 1 hora) e, na maioria dos indivíduos, não se observa a presença de fumarato de monometila circulante às 24 horas. O acúmulo do fármaco inalterado ou de fumarato de monometila não ocorre com doses múltiplas de Fumarato de Dimetila em regime terapêutico.

Linearidade

A exposição de Fumarato de Dimetila aumenta de forma aproximadamente proporcional à dose com doses únicas e múltiplas dentro do intervalo de dose estudado de 120 mg a 360 mg.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Com base nos resultados da análise de variância (ANOVA), o peso corporal é a principal covariável da exposição (por C_máx e AUC) em pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente (EMRR), mas não afetou os resultados de segurança e eficácia avaliados em estudos clínicos.

Sexo e idade não tiveram impacto clinicamente significativos na farmacocinética de Fumarato de Dimetila. A farmacocinética em pacientes com 65 anos ou mais não foi estudada.

População pediátrica

A farmacocinética em pacientes com menos de 18 anos não foi estudada.

Insuficiência renal

Uma vez que a via renal é uma rota secundária de eliminação de Fumarato de Dimetila correspondente a menos que 16%da dose administrada, a avaliação da farmacocinética em pacientes com insuficiência renal não foi conduzida.

Insuficiência hepática

Uma vez que o Fumarato de Dimetila e o fumarato de monometila são metabolizados por estearases, sem o envolvimento do sistema citocromo P450 (CYP450), a avaliação da farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática não foi realizada.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas descritas nas seções abaixo de Toxicologia e Toxicidade reprodutiva não foram observadas em estudos clínicos, mas foram observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica.

Mutagenicidade

O Fumarato de Dimetila e fumarato de monometila deram resultados negativos numa bateria de ensaios in vitro (Ames, aberração cromossômica em células de mamíferos). O Fumarato de Dimetila forneceu resultados negativos no ensaio do micronúcleo in vivo em ratos.

Carcinogênese

Os estudos de carcinogenicidade de Fumarato de Dimetila foram realizados por um período até 2 anos em camundongos e em ratos. O Fumarato de Dimetila foi administrado oralmente em doses de 25, 75, 200 e 400 mg/kg/dia em camundongos, e em doses de 25, 50, 100 e 150 mg/kg/dia em ratos. Em camundongos, a incidência do carcinoma tubular renal aumentou aos 75 mg/kg/dia, em uma exposição equivalente (AUC) à dose recomendada em humanos. Em ratos, a incidência do carcinoma tubular renal aumentou aos 100 mg/kg/dia, numa exposição aproximadamente 3 vezes superior à dose recomendada em humanos. Desconhece-se a relevância destes resultados para o risco humano.

A incidência do papiloma de células escamosas e o carcinoma não glandular do estômago (rúmen) aumentou em uma exposição equivalente à da dose recomendada nos humanos em camundongos e em uma exposição abaixo da dose recomendada nos humanos em ratos (com base na AUC). O rúmen em roedores não tem uma região anatômica equivalente humana.

Toxicologia

Foram realizados estudos não clínicos em roedores, coelhos e macacos com uma suspensão de Fumarato de Dimetila (Fumarato de Dimetila em 0,8% de hidroxipropilmetilcelulose) administrada por tubo oral. O estudo crônico em cães foi realizado com uma administração oral da cápsula de Fumarato de Dimetila.

Foram observadas alterações renais após administração oral repetida de Fumarato de Dimetila em camundongos, ratos, cães e macacos. A regeneração epitelial dos túbulos renais, sugestiva de lesão, foi observada em todas as espécies. Observou-se hiperplasia tubular renal em ratos com um regime posológico para toda a vida (estudo de 2 anos). Atrofia cortical foi observada em cães e macacos, e foi observada necrose de célula única e fibrose intersticial em macacos que receberam doses diárias orais de Fumarato de Dimetila durante 12 meses, com 6 vezes a dose recomendada baseada na AUC. A relevância destes resultados para os humanos não é conhecida.

Nos testes, foi observada degeneração do epitélio seminífero em ratos e cães. Os resultados foram observados com aproximadamente a dose recomendada em ratos e 6 vezes a dose recomendada em cães (com base na AUC). A relevância destes resultados para humanos é desconhecida.

Os resultados relativos ao rúmen de camundongos e ratos consistiram em hiperplasia e hiperqueratose do epitélio escamoso, inflamação, e papiloma e carcinoma das células escamosas nos estudos de 3 meses ou de maior duração. O rúmen de camundongos e ratos não tem um equivalente humano.

Toxicidade reprodutiva

A administração oral de Fumarato de Dimetila em ratos machos com 75, 250 e 375 mg/kg/dia, antes e durante o acasalamento, não teve efeitos na fertilidade masculina até a dose mais elevada testada (pelo menos 2 vezes a dose recomendada, baseada na AUC). A administração oral de Fumarato de Dimetila em ratas fêmeas com 25, 100 e 250 mg/kg/dia, antes e durante o acasalamento, e continuando até ao Dia 7 da gestação, induziu a redução do número de estágios do ciclo estral durante 14 dias e aumentou o número de animais com diestro prolongado nas doses testadas mais elevadas (11 vezes a dose recomendada com base na AUC). Contudo, estas alterações não afetaram a fertilidade ou o número de fetos viáveis produzidos.

Demonstrou-se que o Fumarato de Dimetila atravessa a membrana placentária atingindo o sangue fetal nos ratos e coelhos, com proporções de concentrações plasmáticas no feto e maternas de 0,48 a 0,64 e 0,1, respectivamente. Não se observaram malformações em qualquer dose de Fumarato de Dimetila em ratos ou coelhos. A administração de doses orais de 25, 100 e 250 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila em ratas fêmeas grávidas, durante o período de organogênese, resultou em efeitos adversos maternais com 4 vezes a dose recomendada com base na AUC, e em baixo peso fetal e em atraso da ossificação (metatarsos e falanges dos membros posteriores) com 11 vezes a dose recomendada com base na AUC. O peso fetal baixo e o atraso na ossificação foram considerados secundários à toxicidade materna (peso corporal e consumo alimentar reduzido).

A administração oral de 25, 75 e 150 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila em coelhos fêmea grávidas durante a organogênese não tiveram qualquer efeito sobre o desenvolvimento embriofetal e resultaram numa diminuição do peso corporal materno com 7 vezes a dose recomendada e no aumento de aborto com 16 vezes a dose recomendada com base na AUC.

A administração oral de 25, 100 e 250 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila em ratos durante a gravidez e aleitamento resultaram numa diminuição dos pesos corporais das crias F1, e em atrasos na maturação sexual em machos F1 com 11 vezes a dose recomendada com base na AUC. Não ocorreram efeitos sobre a fertilidade nas crias F1. O menor peso corporal das crias foi considerado secundário à toxicidade materna.

Neurologia