Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina

É indicado para o tratamento de adultos e adolescentes (com 12 anos de idade ou mais, com um peso corporal de, pelo menos, 35 kg), com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV 1), sem quaisquer mutações conhecidas associadas a resistência à classe dos inibidores da integrase, entricitabina ou tenofovir.

CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina não deverá ser administrado em pacientes menores de 12 anos de idade ou que pesem < 35 kg.

O medicamento não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

A CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina não foi estudada em pacientes infectados com HIV com coinfecção crônica de HBV ou HCV. A descontinuação da terapia com o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina em pacientes coinfectados com HIV-1 e HBV pode ser associada a exacerbações agudas graves da hepatite.

O medicamento deve ser administrado por via oral.

A dose recomendada é um comprimido 1x ao dia.

Populações especiais

Insuficiência renal

Nenhuma diferença clínica relevante na exposição a TAF foi observada entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave. Nenhuma diferença clínica relevante na farmacocinética de EVG ou COBI foi observada entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave. A exposição da FTC após a administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina em indivíduos com eGFR_CG de 30 a 69 mL/min foi comparável ao que é mostrado em indivíduos com insuficiência renal leve (50-80 mL/min) que não necessitam de ajuste de dose. No geral, o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina pode ser administrado uma vez por dia sem ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (eGFR_CG ≥ 30mL/min). Pacientes com insuficiência renal grave (eGFR_CG < 30mL/min) não foram estudados.

Insuficiência hepática

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do TAF ou TFV em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada, portanto, não é necessário ajuste da dose de TAF em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito de insuficiência hepática severa na farmacocinética do TAF não foi estudado. Nenhuma diferença clínica relevante na PK de EVG ou COBI foi observada entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e indivíduos saudáveis (Child-Pugh Classe B). Não são necessários ajustes na dosagem de EVG ou COBI para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A PK de EVG e COBI em indivíduos com insuficiência hepática severa (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada. A farmacocinética de FTC não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática.

Gênero

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base no sexo. Foi observado um efeito modesto e estatisticamente significativo do sexo nos parâmetros farmacocinéticos de TFV, entretanto o intervalo de exposição ao TFV em todos os indivíduos do sexo masculino e feminino foi parecido, e por isso as relações observadas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Raça

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base na raça. Foi observado um efeito modesto e estatisticamente significativo da etnia (afrodescendente versus não afrodescendente) nos parâmetros farmacocinéticos de TFV, entretanto o intervalo de exposição ao TFV em todas as etnias foi parecido, e por isso as relações observadas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Um total de 2394 pacientes recebeu Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina nos estudos Fase 2 e 3, na dose comercialmente proposta de 150/150/200/10 mg, com exposição mediana (Q1, Q3) de 48,1 semanas (42,3, 60,0). A exposição dessa população o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina excede as exigências da diretriz E1 da ICH para a avaliação de segurança de medicamentos. A exposição mediana foi similar em pacientes sem tratamento prévio de ART (Estudos GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111), pacientes com supressão virológica (GS-US292-0109) e pacientes com insuficiência renal leve a moderada (GS-US-292-0112). A exposição mediana (primeiro quartil [Q1], terceiro quartil [Q3]) foi menor em pacientes adolescentes no Estudo GS-US-292-0106 (12,1 semanas [4,1, 32,1]); entretanto, aproximadamente metade dos pacientes do estudo recebeu Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina por ≥ 24 semanas. Em estudos com comparadores, a exposição entre grupos era similar dentro de cada estudo.

Óbitos

Cinco pacientes sem tratamento prévio de ART morreram (dois pacientes do grupo de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina [acidente vascular cerebral embólico e envenenamento alcóolico]; três pacientes no grupo de STB [parada cardiorrespiratória, overdose de drogas recreativas e álcool e infarto agudo do miocárdio]). Dois pacientes com supressão virológica, no grupo de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina do Estudo GS-US-292-0109, morreram durante o estudo (um paciente devido a choque séptico e um devido a adenocarcinoma de estágio 4 no pulmão).

Outros eventos adversos graves e eventos classificados como importantes

Adultos infectados por HIV têm risco de apresentar baixa DMO, com até 60% de prevalência de osteopenia e até 15% de prevalência de osteoporose. O início do tratamento em adultos sem tratamento prévio com ART está associado a uma diminuição da DMO nos primeiros 12 a 24 meses de uso. As alterações observadas são semelhantes independente de o regime incluir um NNRTI, INSTI ou um PI; no entanto, a diminuição na DMO parece ser maior com TDF do que com outros NRTIs.

Como esperado, diminuições na DMO do quadril e ossos foram observadas após o início de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina em adultos sem tratamento prévio com ART. Para os adultos sem tratamento prévio com ART, foram observadas alterações na DMO basal significativamente menores, tanto no quadril quanto na coluna, após o tratamento com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina em comparação com STB.

Em indivíduos adolescentes sem tratamento prévio com ART, o tratamento com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina resultou em alterações mínimas do valor basal nas pontuações Z da DMO da coluna ajustada para a altura por idade (alteração média [SD]: –0,08 [0,391]) e do corpo total menos cabeça (TBLH) (variação média [SD]: –0,10 [0,256]), na semana 24. Os resultados sugerem que não há impacto na mineralização óssea em relação à população de referência. Os resultados são apoiados por análises em um subconjunto de indivíduos adultos sem tratamento prévio com ART, com idades entre 18 e 25 anos (estudos GS-US292-0102, GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111), e que, como as crianças e adolescentes, ainda não alcançaram o pico de massa óssea. As diminuições médias (SD) percentuais do valor basal, na semana 48, na DMO no quadril ou na coluna foram menores no grupo Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina em comparação com o grupo STB (p <0,001). Esses resultados sugerem que o perfil melhorado da DMO de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina em relação a STB observado em adultos é aplicável a adolescentes que estão passando pelo desenvolvimento puberal, crescimento esquelético rápido e mineralização óssea ativa.

O tratamento com TDF em pacientes infectados por HIV tem sido associado à nefrotoxicidade, inclusive a um risco elevado de proteinúria e declínio da função renal, bem como disfunção tubular proximal em alguns indivíduos.

A totalidade dos resultados das avaliações renais em indivíduos adultos e adolescentes infectados por HIV, em todo o programa de desenvolvimento clínico, demonstrou que o tratamento com F/TAF está associado a um perfil de segurança renal preferencial em comparação com STB ou regimes contendo TDF.

Em adultos sem tratamento prévio com ART, o tratamento com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina foi associado a menos alteração na creatinina sérica e eGFR e menos proteinúria (teste com tiras reagentes), em comparação com o tratamento com STB. Além disso, diminuições do valor basal na proteinúria tubular (UPCR) e albuminúria (UACR) foram observadas com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, enquanto aumentos do valor basal em UPCR e UACR foram observados com STB. Do mesmo modo, o tratamento com D/C/F/TAF foi associado a menor alteração na creatinina sérica e eGFR em comparação com o tratamento com DRV+COBI+TVD. Para adultos com supressão virológica que trocaram um regime baseado em TDF por Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, houve alterações mínimas na creatinina sérica e eGFR, e houve diminuições na proteinúria e proteinúria tubular (razões de RBP e B2M para creatinina) (teste com tiras reagentes). Diminuições do valor basal na proteinúria (UPCR), albuminúria (UACR) e proteinúria tubular também ocorreram uma semana após a troca um regime contendo TDF para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, em indivíduos com insuficiência renal, o que sugere uma redução na toxicidade associada a TFV. Indivíduos com insuficiência renal que trocaram um regime que não continha TDF apresentaram um pequeno aumento na creatinina sérica, mas tiveram melhorias em UPCR, UACR e proteinúria tubular.

Não foi identificado nenhum novo problema de segurança em relação à superdosagem.

O potencial impacto das interações medicamentosas de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina sobre a segurança do medicamento foi avaliado de acordo com o perfil metabólico e farmacocinético da CDF. Interações medicamentosas em potencial foram listadas na bula do medicamento, bem como o manejo proposto no caso de administrações concomitantes com fármacos que interagem com os componentes de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina. Uma vez que Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina é um regime antirretroviral completo, não é recomendada sua administração com outros medicamentos antirretrovirais. Consequentemente, interações com outros antirretrovirais não foram apresentadas.

A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina e alguns medicamentos que são metabolizados principalmente pelo CYP3A pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, o qual está associado a um potencial para reações adversas graves ou potencialmente fatais como vasoespasmo periférico ou isquemia (p. ex., di-hidroergotamina, ergotamina, ergometrina), miopatia, incluindo rabdomiólise (p. ex., sinvastatina, lovastatina), ou sedação ou depressão respiratória prolongada ou aumentada (p. ex., midazolam administrado por via oral ou triazolam). A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina e de outros medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP3A como, por exemplo, a amiodarona, quinidina, cisaprida, pimozida, alfuzosina e sildenafil para a hipertensão arterial pulmonar é contraindicada.

A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina e de alguns medicamentos que induzem o CYP3A como, por exemplo, a erva-de-são-joão (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína pode resultar na diminuição significativa das concentrações plasmáticas de cobicistate e elvitegravir, o que pode causar perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Toxicidade de dose única

O elvitegravir demonstrou toxicidade aguda mínima depois da dosagem oral administrada em ratos e cães (dose letal > 2000 mg/kg e > 1000 mg/kg em ratos e cães, respectivamente; JTK303-TX-001, JTK303-TX-002).

A toxicidade de dose única de cobicistate foi baixa; a dose máxima tolerada (MTD) foi 100 mg/kg em camundongos (ocorreu eutanásia de moribundos em 300 mg/kg), e o NOAEL foi 500 mg/kg em ratos (PC-216-2013, TX-216-2003).

A entricitabina demonstrou toxicidade aguda mínima nos roedores (LD₅₀ oral > 4000 mg/kg e LD50 IV > 200 mg/kg; TTEP/93/0020; TTEP/93/0023; TTEP/93/0021; TTEP/93/0024).

O NOAEL de dose única para uma única dose oral de TAF como GS-7340-02 em ratos foi determinado como > 1000 mg/kg (m2.6.7, Seção 5.4, R990200). O nível de efeito não observado (NOEL) em cães que receberam uma única dose de TAF foi 30 mg/kg (sinais clínicos relacionados ao tratamento, lesões renais em 90 e 270 mg/kg D990181).

Não foram realizados estudos de toxicidade de dose única com a CDF Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina.

Toxicidade de doses repetidas

Em camundongos não foram encontrados efeitos adversos por 13 semanas em doses até 2000 mg/kg/dia por gavagem oral. Em ratos tratados por via oral por 4, 13 e 26 semanas foram observados vacúolos lipídicos médios a grandes (em doses ≥ 100 mg/kg/dia) na lâmina própria, principalmente no intestino delgado superior, mas não houve alterações tóxicas ou reativas associadas a esses vacúolos. Resultado semelhante foi observado no estudo de 39 semanas com cães.

Observações de aumento do peso do ceco e dilatação com conteúdo esbranquiçado e solto, sem alterações histopatológicas foram notadas nos estudos de dose repetida com ratos nas doses ≥ 300 mg/kg/dia. Na parte de toxicidade juvenil do estudo perinatal/pós-natal com ratos, aumentos no peso do ceco foram observados após doses de 2000 mg/kg/dia em machos e doses de 1000 e 2000 mg/kg/dia em fêmeas (TX-183-2006). Essas alterações no ceco foram consideradas provocadas pela atividade antibacteriana de EVG.

Os NOAELs dos estudos de combinação foram de 1000mg/kg/dia de EVG e 30 mg/kg/dia de COBI, isolados ou em combinação. No estudo em combinação com RTV, nenhum efeito adverso significativo foi observado com EVG, apenas com RTV ou a combinação dos dois. Os NOAELs foram 1000 mg/kg/dia de EVG e 10 mg/kg/dia de RTV, isolados ou em combinação.

Os NOAELs para o EVG são considerados 2000 mg/kg/dia para camundongos e ratos e 100 mg/kg/dia para cães. As exposições baseadas nos valores plasmáticos da AUC nas doses de NOAEL, nos animais, foram de aproximadamente 2 a 3 vezes (camundongos), 20 a 36 vezes (ratos) e 2 a 3 vezes (cães) maiores do que a AUC em pacientes tratados uma vez ao dia com 150 mg de EVG na CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina.

Nos estudos de dose repetida (até 13 semanas em camundongos, até 26 semanas em ratos, até 39 semanas em cães), os órgãos alvo identificados foram fígado (camundongo, rato e cão) e tireoide (rato).

Alterações hematológicas leves foram observadas em ratos, e alterações bioquímicas clínicas leves foram observadas em camundongos, ratos e cães, além disso, alterações na urinálise/química da urina foram observadas principalmente em altas doses em ratos e cães. No estudo de 13 semanas em ratos, elevações leves a acentuadas na alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) foram observadas em machos que receberam 15 e 50 mg/kg/dia. As fêmeas foram menos sensíveis. Os NOAELs foram considerados 5 mg/kg/dia em machos e 50 mg/kg/dia em fêmeas. O NOAEL em um estudo de 4 semanas em camundongos foi de 100 mg/kg/dia.

Nos estudos de 4 a 26 semanas em ratos, aumentos nos pesos hepático e tireoidiano foram associados à indução da enzima CYP3A, hipertrofia hepatocelular e alterações no hormônio da tireoide. O NOAEL para o COBI no estudo de 26 semanas com ratos é de 30 mg/kg/dia, com base em diminuições significativas de peso corporal e ingestão de alimentos, pequenas alterações nos parâmetros hematológicos e aumento no volume da urina, com dose de 100 mg/kg/dia.

Em cães, além de salivação e vômitos associados à dosagem, o tratamento com COBI foi bem tolerado em doses de até 15 mg/kg/dia, no estudo de quatro semanas, (TX-216-2005) e até 10 mg/kg/dia, no

estudo de 39 semanas (TX-216-2016). O NOAEL para COBI, quando administrado diariamente por gavagem oral para cães por até 39 semanas, é de 10 mg/kg/dia.

Nos estudos de COBI em combinação com ATV, Os NOAELs foram 30 mg/kg/dia de COBI e 50 mg/kg/dia de AVT, isoladamente ou em combinação.

As exposições baseadas nos valores plasmáticos da AUC nas doses de NOAEL, nos estudos de maior duração, foram de aproximadamente 0,1 a 7,2 vezes (camundongos), 1,2 a 1,6 vezes (ratos) e 2,1 a 2,4 vezes (cães) maiores do que a AUC em pacientes tratados uma vez ao dia com 150 mg de COBI na CDF de EVG/COBI/FTC/TDF.

No estudo de qualificação de impurezas de quatro semanas com comprimidos esmagados não degradados e degradados da camada de EVG/COBI do comprimido de EVG/COBI/FTC/TDF de duas camadas (TX-236-2002) em ratos fêmeas, o NOAEL foi a maior dose testada, 50/50 mg/kg/dia para EVG/COBI para comprimidos não degradados e degradados.

Alterações nos parâmetros de glóbulos vermelhos (RBC) ocorreram na dose mais alta em estudos de 1 e 6 meses com camundongos, 3 meses com ratos e 12 meses com macacos.

Os NOELs para o período de tratamento mais longo em cada espécie foram 500 mg/kg/dia em camundongos (6 meses), 600 mg/kg/dia em ratos (3 meses) e 200 mg/kg/dia em macacos (12 meses).

As exposições baseadas nos valores da AUC plasmática nas doses de NOEL nos animais foram de aproximadamente 27 vezes (camundongos), 27 vezes (ratos) e 7,5 vezes (macacos) maiores do que a AUC em pacientes tratados com FTC uma vez ao dia com 200 mg na CDF de EVG/COBI/FTC/TDF.

Cariomegalia tubular renal foi observada em ratos e cães que receberam TAF por via oral. Áreas focais de basofilia tubular cortical renal mínima e cariomegalia nuclear mínima associada estavam presentes em ratos que receberam 400 mg/kg/dia durante 4 semanas e 100 mg/kg/dia durante 26 semanas.

Cariomegalia e/ou basofilia tubular renal foram observadas em cães que receberam 3 e 10 mg/kg/dia durante 4 semanas e cães que receberam 6 ou 18/12 mg/kg/dia por pelo menos 13 semanas.

A atrofia da metáfise do osso canceloso foi observada em ratos que receberam 100 mg/kg/dia de TAF por 26 semanas. TAF também aumentou os marcadores bioquímicos de metabolização óssea e diminuição de 1,25-diidróxi e 25-hidroxivitamina D3 séricos em ratos (≥ 25 mg/kg/dia) e cães (≥ 37,5 mg/kg/dia por 6 dias).

Carcinogenicidade

De acordo com o Comitê dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) (EMA/CHMP/SAWP/629722/2012; EMEA/H/SA/2410/1/2012/1) e com o FDA (ID de referência 3161161), nenhum estudo de carcinogenicidade com TAF está planejado, devido à falta de exposição ao TAF em ratos e em camundongos TgRasH2 e à baixa exposição ao TFV em ratos e camundongos, em comparação aos mesmos estudos nos quais o TDF foi administrado. Os dados de carcinogenicidade foram fornecidos com o TDF. Nos estudos de carcinogenicidade de elvitegravir a longo prazo, nenhum aumento na incidência do tumor relacionado ao medicamento foi encontrado em camundongos em doses de até 2000 mg/kg/dia (2,4 a 3,8 vezes a exposição sistêmica humana na dose terapêutica de 150 mg/dia; TX-183-2011) ou em ratos em doses de até 2000 mg/kg/dia (12 a 27 vezes a exposição sistêmica humana na dose terapêutica; TX-183-2012).

Em um estudo de carcinogenicidade a longo prazo de cobicistate em camundongos (TX-216-2030), nenhum aumento na incidência do tumor relacionado ao medicamento foi observado em doses de até 50 e 100 mg/kg/dia (machos e fêmeas, respectivamente). As exposições ao cobicistate nessas doses foram de aproximadamente 7 (macho) e 16 (fêmea) vezes, respectivamente, a exposição sistêmica humana na dose terapêutica diária.

Em um estudo de carcinogenicidade a longo prazo de cobicistate em ratos (TX-216-2031), um aumento na incidência de adenomas e/ou carcinomas de célula folicular na glândula da tireoide foi observado nas doses de 25 e 50 mg/kg/dia em machos, e em 30 mg/kg/dia em fêmeas. Os achados de célula folicular são considerados específicos de ratos, secundários a uma indução da enzima microssomal hepática e desequilíbrio do hormônio da tireoide, e não são relevantes para humanos. As exposições sistêmicas das maiores doses testadas foram de aproximadamente 2 vezes a exposição sistêmica em humanos na dose terapêutica diária.

Nos estudos de carcinogenicidade de entricitabina a longo prazo, nenhum aumento na incidência do tumor relacionado ao medicamento foi encontrado em camundongos em doses de até 750 mg/kg/dia (23 vezes a exposição sistêmica humana na dose terapêutica TOX109) ou em ratos em doses de até 600 mg/kg/dia (28 vezes a exposição sistêmica humana na dose terapêutica; TOX108).

Estudos de carcinogenicidade oral a longo prazo de tenofovir desoproxila em camundongos e ratos foram realizados em exposições de até aproximadamente 10 vezes (camundongos) e 4 vezes (ratos) às observadas em humanos com a dose terapêutica de 300 mg na CDF de EVG/COBI/FTC/TDF (m2.6.7, Seção 10.7, M990205; m2.6.7, Seção 10.8, R990204). Os camundongos fêmeas apresentaram baixa incidência de adenomas hepáticos na dose mais alta de 600 mg/kg/dia. Os ratos não demonstraram nenhum potencial carcinogênico no estudo a longo prazo.

Estudos de carcinogenicidade com a CDF Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina não foram realizados, tendo em vista que foi considerado improvável que a administração da combinação mudasse os perfis de segurança dos ativos estudados isoladamente.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Nenhum estudo peri/pós-natal com TAF está planejado com base no aconselhamento científico adotado pelo CHMP (EMA/CHMP/SAWP/214541/2013; EMEA/H/SA/2410/1/FU/1/2013/1) e pelo FDA (ID de referência: 3231054). Assim como ocorre com a justificativa para o estudo de carcinogenicidade, existe a impossibilidade de medir concentrações plasmáticas de TAF em ratos e a exposição ao TFV depois que a administração de TAF diminuiu em relação ao que já foi testado no estudo peri/pós-natal do TDF. Os estudos peri/pós-natal com TDF caracterizaram, de forma clara, a possível toxicidade pósnatal do TFV.

Com elvitegravir, nenhum efeito adverso significativo foi observado em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas (JTK303-TX-019; TX-183-2003), em estudos de desenvolvimento embriofetal (EFD) em ratos e coelhos (JTK303-TX-020; TX-183-2008; TX-183-2002), ou em um estudo pré-natal/pósnatal (PPND) em ratos (TX-183-2006). O NOEL para parâmetros reprodutivos nos estudos de fertilidade foi 2000 mg/kg/dia em exposições aproximadamente 16 a 30 vezes maiores do que as exposições terapêuticas humanas. O NOAEL/NOEL de EFD para EVG foi 2000 mg/kg/dia para ratos e 450 mg/kg/dia para coelhos, nas doses mais altas testadas, em exposições aproximadamente 23 e 0,2 vezes maiores, respectivamente, do que a exposição terapêutica humana. No estudo PPND, o NOEL materno para a toxicidade geral, o NOEL para a reprodução nas fêmeas, a viabilidade e o crescimento da prole foi de 2000 mg/kg/dia (exposições no dia de lactação 14 foram aproximadamente 18 vezes mais altas do que as exposições terapêuticas humanas). O elvitegravir foi secretado no leite das ratas em cuidado no estudo PPND e, no NOEL de 2000 mg/kg/dia, a proporção leite:plasma do EVG foi de 0,1.

Na parte de avaliação da toxicidade juvenil do estudo pré/pós-natal em ratos (TX-183-2006), a administração por gavagem oral diária de EVG para filhotes da geração F1 do dia pós-natal (PND) 22 a 49 foi bem tolerada em doses de até 2000 mg/kg/dia. A única observação relacionada ao artigo em teste foi o aumento nos pesos dos cecos em 1000 e 2000 mg/kg/dia, de acordo com os achados em outros estudos com ratos. O NOAEL para a toxicidade do EVG é de 2000 mg/kg/dia para ratos jovens, em que as exposições foram sete vezes maiores do que as exposições terapêuticas em humanos na dose de 150 mg.

Nos estudos de toxicidade reprodutiva com cobicistate, nenhum efeito adverso foi observado em um estudo de fertilidade em ratos; o NOEL para parâmetros reprodutivos foi 100 mg/kg/dia em exposições aproximadamente 4 vezes maiores do que as exposições terapêuticas humanas (TX-216-2023). Nenhum efeito teratogênico foi observado nos estudos EFD em ratos e coelhos (TX-216-2020; TX-216-2021).

Em ratos recebendo 125 mg/kg/dia, aumentos na perda pós-implantação e redução no peso fetal foram associados a toxicidade materna significativa (sinais clínicos adversos, diminuição do peso corporal e do consumo de alimentos). O NOEL/NOAELs nos estudos com ratos e coelhos foram 50 e 100 mg/kg/dia, respectivamente, em que as exposições eram aproximadamente 1,8 e 4,3 vezes maiores, respectivamente, do que as exposições terapêuticas humanas. No estudo PPND (TX-216-2033), o NOAEL materno para a toxicidade geral foi 30 mg/kg/dia, e o NOAEL para a reprodução nas fêmeas, a viabilidade e o crescimento da prole foi de 75 mg/kg/dia, a maior dose testada (as exposições no dia de lactação 10 foram aproximadamente 1,2 vezes mais altas do que as exposições terapêuticas humanas). O cobicistate foi secretado no leite das ratas em cuidado no estudo PPND, com as proporções leite:plasma do COBI de 1,3 a 1,9.

Na fase de toxicidade juvenil do estudo PPND em ratos (TX-216-2033), a administração por gavagem oral diária de COBI para filhotes da geração F1 do dia pós-natal 22 a 49 foi bem tolerada em doses de até 75 mg/kg/dia, com alterações adaptativas no fígado e na tireoide observadas em níveis de dose e exposições semelhantes a animais adultos. O NOAEL para a toxicidade do COBI é de 75 mg/kg/dia para ratos jovens, em que as exposições foram 2,5 vezes maiores do que as exposições terapêuticas humanas na dose de 150 mg. A entricitabina não afetou a fertilidade em ratos machos em aproximadamente 140 vezes ou em camundongos machos e fêmeas em exposições aproximadamente 60 vezes maiores que a dose terapêutica em humanos (TTEP/95/0028; TOX036). Não houve nenhum efeito adverso nos estudos de EFD em camundongos em exposições aproximadamente 60 vezes maiores e em coelhos em exposições aproximadamente 120 vezes maiores do que as exposições na dose terapêutica humana (TOX037; TOX038). No estudo PPND em camundongos, as fêmeas F1 que receberam 1000 mg/kg/dia tiveram ciclos estrais ligeiramente maiores do que os controles, mas a fertilidade foi normal na prole exposta diariamente desde antes do nascimento (no útero) até a maturação sexual em exposições diárias aproximadamente 60 vezes maiores do que as exposições na dose terapêutica humana (TOX039). O NOAEL para estudos EFD em camundongos e coelhos foi de 1000 mg/kg/dia, o mesmo que o NOAEL dos estudos PPND em camundongos.

Os estudos de dose repetida com FTC não afetaram o desenvolvimento dos sistemas de órgãos, e os NOELs reprodutivo e de desenvolvimento para FTC alcançaram níveis de exposição bem acima das exposições humanas. FTC é aprovada para uso em bebês (a partir dos quatro meses de idade), crianças, adolescentes e adultos. Nenhum estudo específico de toxicidade juvenil é considerado justificado com FTC.

Os dados do estudo de fertilidade em ratos com a administração oral de TAF fumarato (GS-7340-03) (TX-120-2012) indicam diminuição de peso corporal em machos e fêmeas relacionada à dose, mas nenhuma alteração relacionada ao medicamento nos desfechos de fertilidade masculina ou feminina, incluindo índice de acasalamento, índice de fertilidade, movimentação de espermas, concentração de espermas, número de corpos lúteos, locais de implantação, reabsorções precoces e tardias e fetos vivos em doses de até 160 mg sem equivalentes de base/kg/dia. O NOAEL do TAF para toxicidade reprodutiva e embrionária precoce foi 160 mg/kg/dia.

Não houve nenhum efeito na viabilidade fetal ou no desenvolvimento fetal em ratas prenhes que receberam doses de até 250 mg/kg/dia de GS-7340-02 (TX-120-2002), ou em coelhas prenhes que receberam até 100 mg/kg/dia de GS-7340-02 (TX-120-2005). As doses mais altas foram maternalmente tóxicas. Nos ratos, a diminuição do peso corporal fetal associada a alguns pequenos atrasos transitórios na taxa de ossificação foi observada em 250 mg/kg/dia, uma dose maternalmente tóxica. No NOAEL para desenvolvimento embriofetal de aproximadamente 100 mg/kg/dia em ratos, os valores de AUC_tau para TAF e TFV, no Dia 17, foram 0,2 e 17,4 μg h/kg, respectivamente. No NOAEL para desenvolvimento embriofetal de 100 mg/kg/dia em coelhos, os valores de AUC_tau para TAF e TFV, no Dia 20, foram 11,0 e 27,3 μg·h/kg, respectivamente.

No estudo PPND com tenofovir DF, houve uma alteração no ciclo estral nas ratas no estudo perinatal em ratos (R990202). O NOEL para toxicidade comportamental, reprodutiva e de desenvolvimento foi 150 mg/kg/dia. As doses maternalmente tóxicas (≥ 450 mg/kg/dia) tiveram efeitos na sobrevida dos filhotes, no peso corporal dos filhotes e no amadurecimento sexual.

Embora nenhum estudo de toxicidade juvenil específico tenha sido realizado com TAF ou TDF, existem dados disponíveis de estudos de eficácia de TFV em macacos rhesus infectados e não infectados com SIV, que incluíram 12 macacas rhesus grávidas e mais de 85 macacos rhesus bebês e jovens tratados com idades que variam de 1 dia a 7,5 anos no início da dosagem. A duração do tratamento variou de 12 semanas a 13 anos. Patologia renal e óssea clinicamente relevante (incluindo redução da densidade mineral óssea, inchaço nas articulações e fraturas ósseas) ocorreu somente nos animais em que TFV foi administrado cronicamente em 30 mg/kg/dia por injeção subcutânea diária. Os níveis de exposição de TFV nessa dose foram mais de 564 vezes maiores do que os de adultos depois de uma dose de 25 mg de TAF. Os efeitos nos macacos rhesus foram reversíveis com a diminuição ou interrupção da exposição. A administração de doses mais baixas de TFV (10 mg/kg/dia, ~15 μg·h/mL) não causou disfunção renal, alterações na densidade óssea ou crescimento anormal.

O tenofovir administrado em macacos rhesus recém-nascidos ou bebês em doses de 4 a 30 mg/kg/dia não causou efeitos adversos nos estudos de curto prazo (até 12 semanas), enquanto o tratamento prolongado com TFV (geralmente mais de quatro meses de tratamento diário com administração subcutânea de 30 mg/kg/dia) resultou em uma síndrome tipo Fanconi com glicosúria, aminoacidúria, hipofosfatemia, restrição de crescimento e patologia óssea (osteomalácia). Resolução/melhora clínica, bioquímica e radiográfica ocorreram com a redução da dose (de 30 a ≤ 10 mg/kg/dia) ou descontinuação do tratamento.

Sem interações toxicológicas esperadas com a CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina nos estudos de fertilidade e desenvolvimento embriogênico inicial, estudos adicionais com a CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina não são considerados necessários.

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

O elvitegravir não foi irritante para a pele, não é um irritante grave para os olhos, e não demonstrou nenhum potencial de fototoxicidade.

O cobicistate foi levemente irritante para a pele, não é um irritante grave para os olhos, e não demonstrou nenhum potencial de fototoxicidade.

Não foram conduzidos estudos de tolerância local com a entricitabina.

Estudos de toxicidade local concluíram que o TAF possivelmente seria um irritante não corrosivo/não grave para os olhos, e não irritante/não corrosivo na pele de coelhos em condições semiobstruídas.

O comprimido de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina é indicado para uso oral. Estudos da tolerância local não foram conduzidos para a combinação de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina. A avaliação da tolerância local no trato GI foi conduzida durante os estudos de toxicidade de dose repetida oral com cada agente individual. Embora EVG e COBI tenham demonstrado alterações no estômago, estas ocorreram em altos níveis de dose associados a altas concentrações locais, ou foram ocorrências isoladas não observadas em outros estudos de longo prazo e não consideradas clinicamente relevantes para a CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina.

Elvitegravir, COBI e TAF não demonstraram nenhum potencial de sensibilização nos estudos de antigenicidade.

A imunotoxicidade do elvitegravir foi avaliada em um estudo de 28 dias em ratos em doses de até 1000 mg/kg/dia. Não houve nenhum efeito adverso do EVG durante o período de administração, e o EVG não afetou as titulações de anticorpos dos RBCs de ovelhas em nenhuma dose administrada. O EVG não foi considerado imunotóxico em doses de até 2000 mg/kg/dia.

A imunotoxicidade do cobicistate foi avaliada em um estudo de 28 dias com TDAR em ratos em doses de até 150 mg/kg/dia. Os efeitos imunossupressores foram observados em fêmeas que receberam 50 e 150 mg/kg/dia, machos não atingiram significância estatística com a dose de 150 mg/kg/dia. O NOEL para TDAR é considerado 20 mg/kg/dia em fêmeas e 50 mg/kg/dia em machos, e o NOAEL foi 20 mg/kg/dia em ambos os sexos.

Os NOAELs para o COBI, nos estudos de 4 semanas e 26 semanas, foram de 50 e 30 mg/kg/dia, respectivamente. O NOAEL após 39 semanas da dosagem diária por gavagem oral em cães é 10 mg/kg/dia.

A imunotoxicidade da entricitabina foi avaliada em um estudo de 28 dias em ratos em doses de até 1000 mg/kg/dia. O NOEL de imunotoxicidade foi 1000 mg/kg/dia.

Uso na Gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos adequados e devidamente controlados sobre Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina ou seus componentes em mulheres gestantes. Estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos do EVG, COBI, FTC ou TAF com relação à gestação, desenvolvimento embrionário e fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

O comprimido de CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina é classificado como Categoria B para gravidez.

Por causa do potencial de transmissão do HIV, do potencial de reações adversas graves e do risco de desenvolvimento de resistência viral a FTC em bebês amamentados, as mães deverão ser instruídas a não amamentarem se estiverem recebendo o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina.

Resultados de Eficácia

Os dados clínicos de eficácia apresentados subsidiam a eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina nas populações pretendidas:

Indivíduos infectados por HIV-1 sem tratamento antirretroviral prévio, previamente tratados, indivíduos com insuficiência renal leve a moderada e indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos com peso corporal acima de 35 kg.

Nos estudos com indivíduos infectados por HIV-1 sem tratamento antirretroviral prévio, GS-US-292- 0104 e GS-US-292-0111, indivíduos que receberam Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina apresentaram resposta virológica na semana 48 comparável ao tratamento antirretroviral utilizado como comparador. Na análise combinada dos resultados dos dois estudos, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina apresenta perfil de eficácia satisfatório no tratamento da infecção pelo HIV-1, quando comparado o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina.

O estudo GS-US-292-0102, outro estudo em indivíduos infectados pelo HIV-1 sem tratamento prévio, não apresenta resultado de eficácia confirmatório. No entanto, o fato de esse estudo possuir caráter exploratório sem poder para confirmar a eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, diferente dos estudos confirmatórios que demonstraram a eficácia Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina no regime proposto, somado ao fato de os demais estudo terem confirmado a eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina no tratamento da infecção por HIV-1, diminui o peso desse resultado negativo, e seus resultados são considerados apenas como dados de suporte de segurança.

No tratamento de indivíduos previamente experimentados, utilizando o mesmo comparador, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, a troca por Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina apresentou resultados de eficácia comparáveis à terapia antirretroviral anterior, que foram demonstrados tanto pela resposta virológica quanto pelo percentual de falha virológica na semana 48 de tratamento.

No estudo em pacientes com insuficiência renal, GS-US-292-0112, apesar de o desfecho primário de eficácia ter considerado a resposta virológica na semana 24, diferente dos demais estudos que consideram a resposta virológica na semana 48, os resultados são confirmatórios do fato de que Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina apresenta, nesta população, eficácia comparável a regimes antirretrovirais utilizados para o tratamento da infecção por HIV-1, e se mostra como uma alternativa a essa população específica, que dispõe de alternativas terapêuticas limitadas. Ainda, os resultados de resposta virológica na semana 48 apresentam eficácia favorável ao tratamento.

No estudo GS-US-292-0106, em adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos e peso corporal superior a 35 kg, tanto os dados de eficácia como a análise farmacocinética fornecem suporte à administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina a essa população, apresentando também uma nova alternativa terapêutica a esses indivíduos.

Por fim, na ausência de um comparador com registro no país, a análise comparativa indireta enviada pela empresa é um suporte à eficácia do medicamento, e fornece dados, ainda que limitados, de que Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina fornece eficácia comparável aos tratamentos antirretrovirais disponíveis no país e é, de fato, uma alternativa terapêutica nova no país à indicação pleiteada.

Importante ressaltar que os dados desta análise comparativa indireta fornecem apenas dados de suporte legal ao registro do medicamento, que não teve estudos realizados com comparadores registrados no país. Não são, dessa forma, comprovação principal da eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, que foi obtida por meio dos estudos de segurança e eficácia apresentados neste dossiê. A análise comparativa indireta não possui o poder, tampouco, de apresentar vantagens ou desvantagens em relação às terapias antirretrovirais disponíveis no país, uma vez que os parâmetros dessa análise não podem ser controlados como em estudos clínicos randomizados, que são o padrão ouro para esse tipo de comprovação.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Tenofovir Alafenamide (TAF)

• O TAF é um profármaco de fosforoamidato do TFV (análogo ao monofosfato de 2’-desoxiadenosina). O TAF é pode permear as células e, dada a estabilidade plasmática e ativação intracelular pela catepsina A, o TAF é mais eficiente do que o TDF em carregar o TFV para células mononucleares do sangue periféricas (PBMCs) (incluindo linfócitos, macrófagos e outras células alvos do HIV). O TFV intracelular é subsequentemente fosforilado para o metabólito farmacologicamente ativo TFV-DP. O TFV-DP inibe a replicação do HIV por meio da incorporação no DNA viral pela transcriptase reversa do vírus, o que resulta em uma terminação da cadeia do DNA. Em estudos de atividade virológica in vitro, o TAF apresentou o mesmo perfil de resistência virologia que o TFV.

Elvitegravir (EVG)

• EVG é um INI do HIV-1 de baixo peso molecular que impede a integração do material genético do HIV-1 no genoma da célula hospedeira. EVG inibe especificamente a atividade de transferência de cadeia da integrase do HIV-1 e a integração do DNA viral no DNA cromossômico do hospedeiro em cultura celular. O EVG não inibe as topoisomerases humanas I e II.

Cobicistate (COBI)

• COBI é desprovido de inibição da protease do HIV, ao contrário de seu análogo estrutural, o RTV. Ele é um inibidor potente com base no mecanismo de CYP3A e, in vitro, demonstrou ser um inibidor mais específico do que o RTV. O COBI aumenta os níveis sistêmicos de agentes coadministrados, cuja biodisponibilidade e eliminação são afetadas pelo metabolismo pelas enzimas CYP3A.

Entricitabina (FTC)

• Um ITRN, é convertida intracelularmente, por três reações de fosforilação, ao seu anabólito ativo fosforilado, a FTC-TP. A FTC-TP inibe polimerases virais pela competição de ligação direta com o substrato desoxirribonucleotídeo natural (trifosfato de desoxicitidina) e, após a incorporação em DNA, por terminação da cadeia do DNA. A FTC tem atividade específica para o HIV (HIV-1 e HIV-2) e o HBV. A FTC-TP é um inibidor muito fraco de polimerases de DNA de mamíferos α, β, ε e polimerase de DNA mitocondrial (mtDNA) γ. Não houve evidência de toxicidade em mitocôndrias in vitro e in vivo.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de TAF não foi avaliada. O TAF é transportado pela P-gp e metabolizado pelas esterases expressas no intestino. A inibição de P-gp pelo COBI reduz o TAF mediado pela P-gp circulando na membrana de vilosidades do intestino, aumentando assim a fração de dose de TAF absorvida. Em pacientes infectados pelo HIV, TAF exibiu farmacocinética linear, com t1/2 médio de aproximadamente 0,40 h.

A biodisponibilidade absoluta de EVG não foi avaliada no contexto da CDF Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina. Em indivíduos infectados por HIV, exposições plasmáticas de EVG são não lineares e menos do que proporcional à dose, provavelmente, devido à absorção limitada pela solubilidade.

Após a administração orla de pacientes infectados com o HIV-1, exposições de COBI são não lineares e mais do que o proporcional à dose ao longo do intervalo de 50 mg a 400 mg, consistente com um inibidor de CYP3A com base no mecanismo. A PK de dose múltipla de FTC é proporcional à dose ao longo do intervalo de dose de 25 a 200 mg.

Após a administração oral com alimentos em pacientes infectados com o HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas foram observadas aproximadamente quatro horas após a dose para o EVG, três horas após a dose para o COBI e três horas após a dose para a FTC.

Em relação às condições de jejum, a administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina com uma refeição leve (~400 kcal, 20% de gordura) ou refeição de elevado teor de gordura (~800 kcal, 50% de gordura) não afetou as exposições totais de TAF de uma forma clinicamente significativa (aproximadamente 15% e 18% mais elevada da AUC com uma refeição mais leve ou rica em gorduras, respectivamente, em comparação com jejum). O TAF (e COBI e FTC) pode ser administrado independentemente dos alimentos; no entanto, recomenda-se que o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina seja administrado com alimento para atingir exposições de EVG que mantenham um alto quociente inibitório em relação a isolados virais clínicos.

Distribuição

A ligação proteica do TAF foi moderada no plasma humano com o percentual sem ligação de 20% in vitro. Consistente com a alta extração hepática, altos níveis de TAF foram observados no fígado e nos rins. 

EVG é 98-99% ligado às proteínas do plasma humano, e a ligação é independente da concentração do fármaco no intervalo de 1 ng/mL a 1,6 μg/mL. As razões de concentração plasmática/tecido foram > 1 para o fígado e trato GI, mas ficaram no intervalo de 0,2 a 0,5 na maioria dos outros tecidos.

O COBI é 98-99% ligado às proteínas do plasma humano, e a razão da concentração média de plasma para medicamento no sangue foi de 2. O COBI mostra ligação preferencial nos tecidos que contêm melanina, mas isso é reversível.

A ligação in vitro de FTC às proteínas do plasma humano foi < 4% e independente da concentração no intervalo de 0,02 a 200 μg/mL. No pico de concentração plasmática, a razão da concentração média do plasma para o medicamento no sangue foi de ~1,0, e a razão da concentração média do sêmen para o medicamento no plasma foi de ~4,0. A FTC se distribui amplamente no corpo. Após administração oral, as maiores concentrações são encontradas no intestino e nos rins, o que é consistente com a absorção e eliminação por meio desses tecidos.

Metabolismo

O metabolismo é a principal via de eliminação do TAF em seres humanos, sendo responsável por > 80% em uma dose oral. In vivo, o TAF é hidrolisado dentro das PBMCs e de macrófagos para formar TFV (metabólito principal) que é fosforilado no metabólito ativo, o TFV-DP. A principal enzima envolvida na conversão intracelular de TAF em TFV em PBMCs é a catepsina A (CatA). In vitro, o TAF não é metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou UGT1A1. O TAF é minimamente metabolizado por CYP3A4. O TAF não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou UGT1A1. O TAF é um fraco inibidor da CYP3A in vitro.

EVG passa por metabolismo oxidativo, principalmente via CYP3A, e é secundariamente glucoronidado via enzimas UGT1A1/3.

O COBI é metabolizado via oxidação mediada de CYP3A (principal) e CYP2D6 (secundária) e não sofre glicuronidação.

Estudos in vitro indicam que FTC não é um inibidor de enzimas CYP450 humanas. A biotransformação de FTC inclui a oxidação do radical tiol para formar os diastereoisómeros 3’-sulfóxido (~9% da dose) e a conjugação com ácido glicurônico para formar 2’-O-glicuronídeo (~4% da dose). Outros metabólitos não foram identificados.

Eliminação

TAF e TFV têm um t_1/2 médio de plasma de 0,51 e 32,37 horas, respectivamente. TFV-DP, tem um t_1/2 de 150 a 180 horas dentro de PBMCs.

O t_1/2 médio do EVG após administração de STB é de aproximadamente 12,9 horas.

Níveis baixos de metabólitos de COBI são observados nas fezes e na urina e não contribuem para a atividade inibitória de CYP3A do cobicistate. O t_1/2médio do COBI após a administração do STB é de aproximadamente 3,5 horas. A excreção de COBI no leite foi detectada em ratos.

O t_1/2 de FTC do plasma foi de aproximadamente 10 horas. A FTC é eliminada principalmente pelos rins na sua forma inalterada, tanto por filtragem glomerular quanto por secreção tubular ativa.

O efeito dos alimentos na absorção/biodisponibilidade de TAF foi avaliado quando administrado como parte de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina (Estudo GS-US-292-0110).

A administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina com alimentos versus condições de jejum não afetou a exposição geral de TAF, mas resultou em Cmax moderadamente inferior e T_max atrasado. As razões da média geométrica dos mínimos quadrados (ICs de 90%) de AUC^última de TAF, quando administrado com dieta de leve/baixo teor de gordura ou alto teor calórico/alto teor de gordura, foram 114,95% (106,82% a 123,69%) e 116,65% (108,40% a 125,52%), respectivamente, e dentro do limite pré-definido sem efeito. Essas alterações modestas nos parâmetros PK de TAF na administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina com alimentos (versus em jejum) não foram consideradas clinicamente relevantes.

Embora o TAF potenciado (quando administrado como Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina) não seja afetado e não exija uma restrição alimentar, recomenda-se que o EVG potenciado seja administrado com alimentos para atingir a exposição de EVG que ofereça uma média alta de 95% de quociente de inibição. Assim, o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina foi administrado com alimentos nesse programa de desenvolvimento clínico para alinhamento com a recomendação de dosagem para EVG e para STB, o comparador nos estudos principais da Fase 3.

• Parecer Público do Medicamento Genvoya.

Infectologia