Mounjaro 15mg/mL, caixa com 4 seringas preenchidas com 0,5mL de solução de uso subcutâneo + 4 canetas aplicadoras

Não utilize Mounjaro caso seja alérgico à tirzepatida ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Mounjaro não é indicado para pacientes com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (um tipo raro de tumor maligno na tireoide) ou em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2), uma síndrome genética caracterizada pela presença de tumores envolvendo algumas glândulas endócrinas.

Mounjaro é administrado por via subcutânea no abdome, coxa ou braço. Alterne o local de injeção de cada dose. Administrar Mounjaro em qualquer horário do dia, independente das refeições.

Quando utilizar Mounjaro com insulina, administrar como injeções separadas e nunca misturar. É possível administrar Mounjaro e insulina na mesma região do corpo, mas as injeções não devem ser próximas uma da outra.

Para maiores informações sobre como utilizar a caneta aplicadora de uso único, ler atentamente e seguir as recomendações descritas nas instruções de uso que acompanham este medicamento.

Posologia do Mounjaro

A dose inicial de Mounjaro é 2,5 mg uma vez por semana. Após 4 semanas, a dose deve ser aumentada para 5 mg uma vez por semana. Se necessário, aumentos de dose podem ser feitos em acréscimos de 2,5 mg após o mínimo de 4 semanas na dose atual. A dose máxima de Mounjaro é 15 mg uma vez por semana.

Populações especiais

Não é necessário ajustar a dose com base na idade, gênero, raça, etnia, peso corporal ou insuficiência hepática ou renal (incluindo doença renal em estágio terminal). A segurança e eficácia de Mounjaro não foi estabelecida em pacientes menores de 18 anos de idade.

Alteração do cronograma de administração semanal

O dia da administração semanal pode ser alterado, se necessário, contanto que o intervalo entre as duas doses seja de pelo menos 3 dias (72 horas).

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se uma dose for esquecida, ela deverá ser administrada assim que possível dentro de 4 dias (96 horas) após o esquecimento da dose. Caso mais de 4 dias tenham se passado, a dose esquecida não deverá ser administrada, e a próxima dose deverá ser administrada no dia do cronograma usual. Em cada caso, os pacientes poderão retomar o seu cronograma usual de administração uma vez por semana.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Risco de tumores de células C da tireoide

Não se sabe se Mounjaro causa tumores de células C da tireoide em humanos. Converse com o seu médico para obter mais informações sobre os sintomas de tumores da tireoide, como: massa no pescoço, disfagia (dificuldade para engolir), dispneia (falta de ar) e rouquidão persistente. Informe ao seu médico caso tenha nódulos na tireoide.

Pancreatite (inflamação do pâncreas) aguda

Mounjaro não foi estudado em pacientes com histórico de inflamação no pâncreas e deve ser utilizado com cautela nesses pacientes. Converse com o seu médico para obter mais informações sobre os sintomas da pancreatite. Se você estiver com suspeita de pancreatite e em tratamento com Mounjaro, informe ao seu médico e interrompa o tratamento. Se houver a confirmação de pancreatite, Mounjaro não deverá ser reiniciado.

Hipoglicemia (nível de açúcar no sangue mais baixo que o normal)

Pacientes em tratamento com Mounjaro combinado a um secretagogo (medicamento que faz liberar insulina), por exemplo, sulfonilureia, ou à insulina podem apresentar um risco aumentado de hipoglicemia. Informe ao seu médico se fizer uso de sulfonilureia ou insulina, pois o risco de hipoglicemia pode ser diminuído por meio da alteração da dose desses outros medicamentos.

Reações de hipersensibilidade

Ao iniciar o tratamento com Mounjaro você pode apresentar reações de hipersensibilidade, como por exemplo urticária (vergões avermelhados na pele) e eczema (inflamação na pele). Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade, interrompa o uso de Mounjaro e informe ao seu médico. Informe seu médico caso possua histórico de angioedema (inchaço repentino sob a pele) e anafilaxia (reação alérgica grave) com o uso de outros medicamentos para diabetes.

Efeitos gastrointestinais

Ao iniciar o tratamento com Mounjaro você pode apresentar náusea (enjoo), vômito e diarreia. Esses eventos podem levar à desidratação (perda de líquidos), o que pode diminuir a função renal. É importante aumentar a ingestão de líquidos para evitar a desidratação. Converse com seu médico.

Aspiração pulmonar

Mounjaro retarda o esvaziamento do estômago. Foi reportada aspiração pulmonar (broncoaspiração) em pacientes submetidos a anestesia geral ou sedação profunda e que fazem uso de medicamentos da mesma classe de Mounjaro. Antes da realização desses procedimentos, informe seu médico imediatamente sobre o uso desta classe de medicamentos.

Doença gastrointestinal grave

Mounjaro não foi estudado em pacientes com doença gastrointestinal grave (doença dos órgãos digestivos), incluindo gastroparesia (desordem que atrasa o esvaziamento do estômago) grave. Foram reportados eventos relacionados com atraso no esvaziamento gástrico, incluindo gastroparesia grave. Caso tenha sintomas de doença gastrointestinal grave informe ao seu médico, pois ele poderá modificar a sua dose ou descontinuar o seu tratamento.

Desnutrição

Foram reportados eventos relacionados à desnutrição (diminuição da absorção de nutrientes), podendo ser graves. Informe ao seu médico caso apresente sintomas como: deficiência de vitaminas e minerais, deficiência de proteína, diminuição de peso corporal, entre outros. Seu médico poderá solicitar suplemento nutricional ou descontinuação do tratamento em casos graves ou persistentes.

Retinopatia diabética (doença ocular diabética)

Mounjaro não foi estudado em pacientes com retinopatia diabética grave ou que estivessem em tratamento. Informe ao seu médico caso tenha retinopatia diabética (doença ocular diabética).

Doença aguda da vesícula biliar

Doenças agudas da vesícula biliar, como colelitíase (presença de pedras no interior da vesícula biliar) e colecistite (inflamação da vesícula biliar), foram relatadas nos estudos clínicos com Mounjaro. Informe ao seu médico caso tenha alguma doença da vesícula biliar.

Ideação suicida

Comportamento e pensamento suicida foram reportados com o uso de produtos que induzem a perda de peso. Fale imediatamente com o seu médico caso possua histórico de tentativa de suicídio, apresente surgimento ou piora no quadro de depressão, pensamentos ou comportamentos suicidas e/ou quaisquer mudanças incomuns de humor ou comportamento. O seu médico irá avaliar se você poderá iniciar ou continuar o tratamento.

Gravidez

Caso esteja grávida, informe ao seu médico. Mounjaro somente deve ser utilizado em gestantes se o benefício potencial para a mãe justificar o risco para o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Caso esteja amamentando, informe ao seu médico. A quantidade de Mounjaro no leite materno foi considerada indetectável a muito baixa. Ainda que presente no leite materno, não é esperado que seja absorvido pelo bebê. Mounjaro somente deve ser utilizado em lactantes se o benefício potencial para a mãe justificar o risco para o bebê.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Se fizer uso de Mounjaro junto com uma sulfonilureia ou insulina, pode ocorrer hipoglicemia, o que pode reduzir a sua habilidade de concentração. Converse com seu médico para tomar precauções para evitar a hipoglicemia ao dirigir veículos e operar máquinas. Evite dirigir veículos ou operar máquinas se tiver qualquer sinal de hipoglicemia.

Durante os estudos clínicos que foram conduzidos com Mounjaro, as seguintes reações adversas foram identificadas:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea e diarreia. Hipoglicemia (nível de açúcar no sangue mais baixo que o normal) quando Mounjaro é utilizado em combinação com insulina basal (com ou sem metformina) ou em combinação com sulfonilureia (com ou sem metformina e/ou inibidor de SGLT-2).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor abdominal, vômito, dispepsia (indigestão), constipação (prisão de ventre), distensão abdominal, eructação (arroto), flatulência (gases), doença do refluxo gastroesofágico (retorno do alimento do estômago para o esôfago), doença aguda da vesícula biliar, fadiga, reação no local da injeção, reação de hipersensibilidade e redução do apetite. Quando Mounjaro é utilizado em combinação com metformina e inibidor de SGLT2, hipoglicemia.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): disgeusia (alteração no paladar). Quando Mounjaro é utilizado em combinação com metformina apenas, hipoglicemia.

Distúrbio gastrointestinal

Os eventos gastrointestinais foram na sua maioria de gravidade leve ou moderada. A incidência de náusea, vômito e diarreia foi maior durante o período de aumento de dose e diminuiu com o tempo.

Sinais vitais

O tratamento com Mounjaro resultou em redução na pressão arterial e em aumento na frequência cardíaca.

Enzimas pancreáticas

O tratamento com Mounjaro resultou em aumento das enzimas pancreáticas.

Dados pós-comercialização

As seguintes reações adversas ao medicamento são baseadas em relatos pós-comercialização de Mounjaro.

• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): disestesia (enfraquecimento ou alteração na sensibilidade dos sentidos).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática (reação alérgica grave generalizada) e angioedema (inchaço que acomete as camadas mais profundas da pele e geralmente região dos olhos e boca).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Toxicologia

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas ou genotoxicidade realizados com Tirzepatida.

Carcinogenicidade

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado com Tirzepatida em ratos machos e fêmeas, em doses de 0,15, 0,50 e 1,5 mg/Kg [0,12, 0,36 e 1,02 vez a dose humana máxima recomendada (DHMR) com base na área sob a curva (ASC)], administrado por injeção subcutânea duas vezes por semana. Tirzepatida causou um aumento em tumores tireoidianos de células C (adenomas e carcinomas) em todas as doses quando comparado aos controles. A relevância desses achados para humanos é desconhecida. Em um estudo de carcinogenicidade de 6 meses em camundongos transgênicos rasH2, Tirzepatida em doses de 1, 3 e 10 mg/Kg, administrado por injeção subcutânea duas vezes por semana, não produziu incidências aumentadas de hiperplasia ou neoplasia tireoidiana de células C em nenhuma dose.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Estudos com Tirzepatida em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos relacionados à fertilidade. Em estudos de toxicologia reprodutiva, Tirzepatida, em doses tóxicas para a mãe, causou malformações, variações do desenvolvimento e crescimento fetal reduzido.

Avisos

Rota subcutânea (Solução)

Risco de tumores de células C da tireoide Em ratos machos e fêmeas, a tirzepatida causa tumores de células C da tireoide dependentes da dose e da duração do tratamento em exposições clinicamente relevantes. Não se sabe se a Tirzepatida causa tumores de células C da tireoide, incluindo carcinoma medular da tireoide (MTC), em humanos, já que a relevância humana dos tumores de células C da tireóide de roedores induzidos por tirzepatida não foi determinada. A tirzepatida é contraindicada em pacientes com histórico pessoal ou familiar de MTC ou em pacientes com síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (MEN 2). Aconselhe os pacientes sobre o risco potencial de MTC com o uso de tirzepatida e informe-os sobre os sintomas de tumores da tireóide (por exemplo, uma massa no pescoço, disfagia, dispneia, rouquidão persistente). O monitoramento de rotina da calcitonina sérica ou o uso de ultrassom da tireoide é de valor incerto para a detecção precoce de MTC em pacientes tratados com Tirzepatida.

A tirzepatida pode causar tumores de células C da tireoide. É importante dizer ao seu médico se você tem um pessoal ou sua família tem histórico de câncer de tireóide ou uma condição chamada síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN). Esta é uma síndrome que faz com que tumores se desenvolvam nas glândulas endócrinas. Se você sentir algum desses sintomas: nódulo ou inchaço no pescoço, dificuldade em engolir, rouco ou falta de ar, então você deve ligar para o seu médico imediatamente.

Mantenha todas as consultas com seu médico, profissionais de saúde e o laboratório. Seu médico pode solicitar certos testes para verificar a resposta do seu corpo a este medicamento.

Avisos de Gravidez com Tirzepatida

Este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício superar o risco para o feto.

De acordo com algumas autoridades: O uso deste medicamento não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar que não usam contracepção.

• Categoria de gravidez AU TGA: D;
• Categoria de gravidez da FDA dos EUA: Não atribuída.
• Resumo do risco: Dados insuficientes disponíveis sobre o uso deste medicamento em mulheres grávidas para informar um risco relacionado à droga; com base em dados de animais, este medicamento pode causar danos fetais.

Comentários

• Existem riscos para a mãe e o feto associados ao diabetes mal controlado na gravidez.
• O uso deste medicamento pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais orais devido ao atraso no esvaziamento gástrico; esse atraso é maior após a primeira dose e diminui com o tempo. Os pacientes que usam contraceptivos hormonais orais devem ser aconselhados a mudar para um método contraceptivo não oral ou adicionar um método de barreira de contracepção por 4 semanas após o início e por 4 semanas após cada aumento de dose com este medicamento.

Estudos em animais revelaram evidências de teratogenicidade, fetotoxicidade e aborto quando este medicamento foi administrado em animais grávidas durante a organogênese em exposições clinicamente relevantes com base na AUC. Esses efeitos adversos embrio-fetais em animais coincidiram com efeitos farmacológicos no peso materno e no consumo de alimentos. Estudos em animais com este medicamento não indicaram efeitos nocivos diretos em relação à fertilidade. Não há dados controlados na gravidez humana.

O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro e complicações do parto; diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimorto e morbidade relacionada à macrossomia.

Categoria D de gravidez AUTGA: Drogas que causaram, suspeita-se de terem causado ou pode-se esperar que causem, um aumento da incidência de malformações fetais humanas ou danos irreversíveis. Esses medicamentos também podem ter efeitos farmacológicos adversos. Os textos de acompanhamento devem ser consultados para obter mais detalhes.

Categoria de gravidez da FDA dos EUA Não Atribuída: A FDA dos EUA alterou a regra de rotulagem da gravidez para produtos de medicamentos prescritos para exigir a rotulagem que inclua um resumo do risco, uma discussão dos dados que suportam esse resumo e informações relevantes para ajudar os profissionais de saúde a tomar decisões de prescrição e aconselhar as mulheres sobre o uso de medicamentos durante a gravidez. As categorias de gravidez A, B, C, D e X estão sendo eliminadas.

Avisos de Aleitamento Materno Tirzepatida

O benefício deve superar o risco.
De acordo com algumas autoridades: Deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar a droga, levando em conta a importância da droga para a mãe.

• Excretado em leite humano: Desconhecido;
• Excretado em leite animal: Desconhecido.

Comentários

• Os benefícios de desenvolvimento e de saúde da amamentação devem ser considerados, bem como a necessidade clínica da mãe para este medicamento.
• Os efeitos na amamentação são desconhecidos; possíveis efeitos colaterais na criança amamentada devido a este medicamento ou à condição subjacente da mãe devem ser considerados.
• Espera-se que a quantidade deste medicamento no leite materno ou absorvida pela criança amamentada seja baixa devido ao grande peso molecular deste medicamento e sua provável destruição parcial dentro do trato gastrointestinal infantil.

Solução injetável 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg e 15 mg

Cada embalagem contém 4 canetas aplicadoras de 0,5 mL. Caneta de uso único.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada 0,5 mL de solução contém:

2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12 mg ou 15 mg de tirzepatida.

Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Em caso de superdosagem, o tratamento de suporte adequado deverá ser iniciado conforme os sinais e sintomas clínicos do paciente. Um período de observação e tratamento para esses sintomas poderá ser necessário, levando em conta a meia-vida de Mounjaro (aproximadamente 5 dias).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Mounjaro atrasa o esvaziamento do estômago e, por isso, tem o potencial de afetar a absorção de medicamentos orais administrados ao mesmo tempo. Não é esperado que o tratamento com Mounjaro impacte significativamente medicamentos orais (isto é, atorvastatina, digoxina, etinilestradiol, lisinopril, metformina, metoprolol, norelgestromina, paracetamol, sitagliptina e varfarina). Não é necessário ajustar a dose de medicamentos orais administrados ao mesmo tempo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Dados de tecnologia farmacêutica

Caracterização, controle de qualidade e estabilidade do insumo farmacêutico ativo (IFA)

Para verificação da estrutura e de outras características do IFA, a estrutura primária foi elucidada usando técnicas como LC-MA, espectrometria de massas e análise de mapeamento de peptídeos. A estrutura secundária foi caracterizada utilizando-se dicroísmo circular e FT-IR. A estrutura terciária foi caracterizada usando espectroscopia CD e a quaternária/estado de associação, foi caracterizada espalhamento de luz estática multiangular (CG-MALS).

O controle de qualidade do IFA atende às especificações internas para os testes de descrição, identificação, bioidentidade, ensaio, pureza, impurezas, desamidação, maior não especificado, espécies de alto peso molecular, solventes residuais, teor de água, endotoxinas bacterianas e análise microbiológica.

Os testes, especificações e métodos analíticos do controle de qualidade foram considerados adequados para garantir a qualidade do IFA.

As validações dos métodos analíticos do IFA foram realizadas e consideradas satisfatórias, em linha com a norma vigente.

Em relação à isomeria, o fármaco apresenta isomeria espacial e o controle dos isômeros foi demonstrado.

Em relação ao polimorfismo, a forma polimórfica do IFA é amorfa, não foram identificadas formas cristalinas.

Os dados de estabilidade apresentados sugerem um prazo de validade provisório de 24 meses para o produto com declaração de armazenamento:

• “Armazenar em temperatura de -25 °C a -10 °C”.
• Quanto à sensibilidade à luz, o ativo é fotoestável.

Processo de fabricação do medicamento e controles em processo

A empresa apresentou dados de produção e controle de qualidade dos lotes que demonstraram adequadamente a consistência do processo de fabricação.

Controle de qualidade do produto acabado

O controle de qualidade do medicamento atende às especificações internas para os testes de descrição, cor, claridade, endotoxinas bacterianas, esterilidade, pH, osmolalidade, material particulado, funcionalidade da seringa, identidade, ensaio, pureza, impurezas, espécies de alto peso molecular.

Os testes, especificações e métodos do controle de qualidade foram considerados adequados para garantir a qualidade do medicamento.

As validações dos métodos analíticos do medicamento foram realizadas e consideradas satisfatórias, em linha com a norma vigente.

Estabilidade e compatibilidade do medicamento

O produto é acondicionado em um cilindro de seringa com agulha encaixada de vidro transparente do Tipo I de 1 mL, com uma pequena saliência redonda que é fechada com um êmbolo elastomérico e uma proteção de agulha rígida.

Os dados do estudo de estabilidade acelerado e de longa duração forneceram suporte ao prazo de validade para o produto, de 24 meses sob refrigeração (2 a 8º C). Proteger da luz. Os dados também suportam que o produto pode ser armazenado fora de refrigeração em temperaturas abaixo de 30ºC por até 21 dias.

Os dados do estudo de fotoestabilidade comprovam que o produto na seringa dentro do cartão de cartolina é fotoestável.

Dados de segurança e eficácia

Mecanismo de ação

Tirzepatida é altamente seletivo aos receptores de GIP e GLP-1 humanos, para os quais apresenta alta afinidade. A atividade de Tirzepatida sobre o receptor de GIP é similar à do hormônio GIP natural. A atividade de Tirzepatida sobre o receptor de GLP-1 é inferior à do hormônio GLP-1 natural. Tirzepatida aumenta a sensibilidade de células β à glicose, aumentando a secreção de insulina de primeira e segunda fase e reduzindo os níveis de glucagon, ambos de modo dependente da glicose. Tirzepatida melhora a sensibilidade à insulina, retarda o esvaziamento gástrico, sendo que esse efeito diminui com o tempo, e reduz a ingestão de alimentos.

Estudos não clínicos

Farmacologia

Tirzepatida é um agonista de ação prolongada dos receptores de GIP e GLP-1. É um peptídeo de 39 aminoácidos com um fragmento de diácido graxo de 20 carbonos que permite a ligação da albumina e prolonga a meia-vida. Tirzepatida melhora o controle glicêmico, reduzindo a concentração de glicose de jejum e pós-prandial em pacientes com diabetes tipo 2 por diversos mecanismos.

• Tirzepatida 15 mg aumentou a taxa de secreção de insulina de primeira e segunda fase em 466% e 302%, respectivamente.
• Tirzepatida 15 mg melhorou a sensibilidade à insulina em todo o corpo em 63%, medida pelo Valor M, uma medida de captação de glicose pelos tecidos. Tirzepatida reduz o peso corporal em pacientes com diabetes tipo 2, o que pode contribuir à melhora da sensibilidade à insulina.
• Tirzepatida 15 mg reduziu a concentração de glucagon de jejum em 28% e a área sob a curva (ASC) de glucagon após uma refeição mista em 43%.

Tirzepatida adia o esvaziamento gástrico, o que pode reduzir a velocidade da absorção da glicose após a refeição e pode levar a um efeito benéfico sobre a glicemia pós-prandial. Tirzepatida retarda a absorção da glicose pós-prandial, reduzindo a glicose pós-prandial. O atraso é maior após a primeira dose e esse efeito diminui com o tempo.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração, a concentração máxima de Tirzepatida é alcançada entre 8 e 72 horas. A exposição no estado de equilíbrio é alcançada após 4 semanas de administração uma vez por semana. A exposição à Tirzepatida aumenta de modo proporcional à dose. Foi obtida exposição similar com a administração subcutânea de Tirzepatida no abdome, coxa ou braço. A biodisponibilidade absoluta de Tirzepatida subcutânea foi de 80%.

Distribuição

O volume de distribuição aparente médio no estado de equilíbrio de Tirzepatida após a administração subcutânea em pacientes com diabetes tipo 2 é de aproximadamente 10,3 L. Tirzepatida apresenta alta ligação à albumina plasmática (99,06%).

Metabolismo

Tirzepatida é metabolizado por clivagem proteolítica do esqueleto peptídico, beta-oxidação do fragmento diácido graxo de 20 carbonos e hidrólise da amida.

Eliminação

O clearance aparente médio populacional de Tirzepatida é de aproximadamente 0,06 L/h com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 5 dias, permitindo a administração uma vez por semana.

Excreção

Tirzepatida é eliminado por metabolização. As vias de excreção primárias dos metabólitos de Tirzepatida são a urina e as fezes. Não se observa Tirzepatida intacto na urina nem nas fezes.

Estudos clínicos

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

A segurança e a eficácia de Tirzepatida foram avaliadas em cinco estudos de fase 3, globais, randomizados e controlados (SURPASS 1-5) cujo objetivo primário foi mensurar a eficácia glicêmica em 6.263 pacientes com diabetes tipo 2 (4.199 tratados com Tirzepatida). Os objetivos secundários incluíram perda de peso, glicemia de jejum e proporção de pacientes atingindo a meta de hemoglobina glicada (HbA1c). Todos os cinco estudos de fase 3 avaliaram Tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg. Todos os pacientes tratados com Tirzepatida iniciaram com 2,5 mg por 4 semanas. Em seguida a dose de Tirzepatida aumentou 2,5 mg a cada 4 semanas até atingir a dose designada. Em todos os estudos, o tratamento com Tirzepatida demonstrou reduções de HbA1c e peso corporal sustentadas, estatisticamente e clinicamente significativas em relação ao período basal em comparação com placebo ou com o tratamento controle (semaglutida, insulina degludeca ou insulina glargina) por até 1 ano. Em um estudo, esses efeitos foram mantidos por até 2 anos. Os resultados dos estudos fase 3 estão apresentados abaixo com base na população com intenção de tratar modificada (modified intent-to-treat, mITT), que consiste em todos os pacientes selecionados aleatoriamente que foram expostos a pelo menos uma dose do tratamento em estudo, excluindo pacientes que interromperam o tratamento devido a recrutamento inadvertido. A análise alinhada à estimativa de eficácia para uma variável contínua longitudinal empregou um modelo misto para medidas repetidas.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

U.S. Food & Drug Administration (FDA) é claro na conclusão de que os benefícios da comercialização de Tirzepatida (Tirzepatida em inglês) são maiores que seus riscos, descritos no Item 1 (Avaliação de Risco-Benefício e Discussão da Demonstração de Evidências Substanciais de Eficácia) do Documento Summary Review, emitido no momento da autorização de comercialização. O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma condição crônica caracterizada por hiperglicemia, resistência à insulina e prejuízo relativo na secreção de insulina que afeta mais de 30 milhões de americanos. As complicações da hiperglicemia incluem aumento do risco de complicações microvasculares (neuropatia, nefropatia, retinopatia) e macrovasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) e mortalidade prematura. O objetivo geral do tratamento do DM2 é  alcançar e manter o controle glicêmico para evitar essas complicações. Embora existam 12 classes de medicamentos de terapias antidiabéticas aprovadas pela FDA, muitos adultos com DM2 não atingem as metas glicêmicas. O Diabetes Control and Complications Trial determinou que o controle glicêmico intensivo atrasa efetivamente o início e retarda a progressão da retinopatia  diabética (incluindo lesões que ameaçam a visão), nefropatia e neuropatia de pacientes com diabetes mellitus em uma faixa de 35% a mais de 70%. Com base no DCCT, HbA1c é um endpoint substituto validado para redução do risco microvascular em ensaios clínicos em diabetes para medicamentos anti-hiperglicêmicos. A Tirzepatida é o primeiro receptor duplo de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e agonista do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). O Requerente apresentou 19 estudos clínicos, incluindo dois ensaios clínicos de Fase 2 (GPGB, GPGF), cinco ensaios clínicos de Fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo ou controlados por comparador ativo (SURPASS-1 (GPGK), SURPASS-2 (GPGL), SURPASS-3 (GPGH), SURPASS-4 (GPGM) e SURPASS-5 (GPGI)), dois estudos conduzidos no Japão (GPGO, GPGP) e dez outros estudos biofarmacêuticos e de farmacologia clínica. Cinco estudos de Fase 3 atenderam aos critérios para estudos adequados e bem controlados (21 CFR 314.126) e apóiam a aprovação da Tirzepatida, demonstrando evidências substanciais de eficácia. A Tirzepatida foi avaliada em três doses diferentes (5, 10 e 15 mg) e administrada como monoterapia; em combinação com metformina, sulfoniluréias e inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2); ou em combinação com insulina basal, com ou sem metformina. Em comparação com placebo, semaglutida 1 mg, insulina degludeca e insulina glargina, em todos os níveis de dosagem, a Tirzepatida demonstrou um efeito estatisticamente superior no desfecho primário de eficácia de alteração da linha de base na hemoglobina A1c (HbA1c) na semana 40 ou na semana 52. Ao longo dos estudos fase 3, cada redução de HbA1c subtraída do comparador foi considerada clinicamente significativa (-0,41% a -1,64%), exceto para o braço de 5 mg de Tirzepatida em comparação com o braço de 1 mg de semaglutida (redução de subtração do comparador de 0,16%, 95% CI: -0,29, -0,04). As análises de sensibilidade foram consistentes com os resultados das análises primárias. As análises de subgrupo sugeriram que a eficácia não foi afetada pela categoria de idade, sexo, raça ou região. Os resultados dos principais desfechos secundários (incluindo alteração de peso desde a linha de base, alteração da glicemia de jejum em relação à linha de base  e incidência de HbA1c < 7% na Semana 40 ou 52) também mostraram resultados favoráveis e forneceram evidências de suporte de eficácia. De fato, os resultados do estudo mostraram perda de peso estatisticamente superior na semana 40 com Tirzepatida em comparação com um agonista do receptor GLP-1, semaglutida 1 mg, em cada nível de dose (1,9, 3,6 e 5,5 kg com Tirzepatida 5, 10 e 15 mg, respectivamente).

O perfil de segurança caracterizado pelo banco de dados de segurança pré-comercialização, contendo 5.415 pacientes nas fases 2 e 3 expostos à Tirzepatida e 4.821 pacientes com pelo menos 24 semanas de exposição, é consistente com outros produtos com atividade no receptor GLP-1. No SURPASS-2 (GPGL) comparando a Tirzepatida com outro agonista do receptor GLP-1 (RA) (semaglutida 1 mg), os indivíduos tratados com Tirzepatida experimentaram mais interrupções do tratamento devido a eventos adversos (7,7% do grupo Tirzepatida versus 4,1% do grupo semaglutida), principalmente devido a eventos gastrointestinais (GI) (náuseas, vómitos, diarreia) com maior diferença nas doses mais elevadas de Tirzepatida. Em estudos clínicos, foi observado um desequilíbrio na pancreatite com 14 eventos de pancreatite aguda em 13 pacientes tratados com Tirzepatida (0,23 pacientes por 100 anos de exposição) versus 3 eventos em 3 pacientes tratados com comparador GLP-1 RA (0,11 pacientes por 100 anos de exposição). Seis desses eventos em pacientes tratados com Tirzepatida foram eventos adversos graves, em comparação com 3 eventos não graves em indivíduos tratados com comparador. A Tirzepatida foi associada a eventos adversos gastrointestinais, incluindo náusea, diarreia, diminuição do apetite, dispepsia, vômito, constipação e dor abdominal de maneira relacionada à dose. A Tirzepatida também foi associada à hipoglicemia quando usada concomitantemente com secretagogos de insulina ou insulina e associada a reações no local da injeção e reações de hipersensibilidade. No entanto, nos ensaios clínicos comparando Tirzepatida com placebo, semaglutida, insulina degludeca ou insulina glargina, os pacientes randomizados para tratamento com Tirzepatida não apresentaram risco aumentado de hipoglicemia em comparação com pacientes randomizados para tratamento com os comparadores. Tirzepatida também carrega o aviso em caixa para tumores de células C da tireoide devido a sinais de segurança observados em estudos não clínicos de carcinogenicidade.

Exceto para reações adversas compartilhadas por agonistas do receptor GLP-1 (pancreatite, distúrbios gastrointestinais, reações de hipersensibilidade e reações no local da injeção), desequilíbrios numéricos que foram interpretáveis e clinicamente significativos não foram observados para outros eventos adversos de interesse especial avaliados na base de dados de segurança pré-comercialização. Além disso, não houve sinais de segurança que gerassem preocupação exigindo acompanhamento pós-comercialização. A rotulagem do produto para Tirzepatida listará os seguintes riscos na seção de Advertências e Precauções: pancreatite, hipoglicemia com insulina concomitante ou secretagogo de insulina, reações de hipersensibilidade, lesão renal aguda (LRA), doença gastrointestinal grave, complicações de retinopatia diabética em pacientes com histórico de retinopatia diabética e doença aguda da vesícula biliar. O risco de LRA está incluído na rotulagem de Tirzepatida com base em relatórios pós-comercialização de lesão renal aguda relacionada a reações adversas gastrointestinais graves com o uso de produtos GLP-1 RA. Assim, a rotulagem para a maioria dos RAs GLP-1 encoraja os prescritores a monitorar a função renal em pacientes com ou sem insuficiência renal se eles apresentarem reações gastrointestinais adversas graves. Além disso, o risco de curto prazo de complicações da retinopatia diabética, hipoteticamente relacionado à grande redução rápida na HbA1c, está incluído na rotulagem da Tirzepatida com base nos achados de ensaios clínicos em outros GLP-1 RAs. A melhora do controle glicêmico, no entanto, deve reduzir o risco de retinopatia a longo prazo. Por fim, o risco de eventos agudos da vesícula biliar está incluído na rotulagem da Tirzepatida em conjunto com a rotulagem recente de toda a classe exigida pela FDA para GLP-1 RAs, baseada em evidências de relatórios espontâneos de eventos adversos e relatos de casos publicados. Esta decisão foi apoiada pela descoberta de um número maior de indivíduos tratados com Tirzepatida apresentando eventos agudos da vesícula biliar em ensaios clínicos de Fase 3.

Em resumo, a Tirzepatida reduz efetivamente a HbA1c e espera-se que resulte em redução do risco de doença microvascular a longo prazo, prevenindo cegueira, insuficiência renal com necessidade de diálise e amputação devido à neuropatia. Além disso, a Tirzepatida parece fornecer controle glicêmico superior a algumas outras terapias disponíveis, incluindo insulina semaglutida 1 mg, insulina degludeca e insulina glargina. Outro benefício notável dessa droga é a mudança favorável do peso corporal (perda de peso), uma vez que o sobrepeso e a obesidade contribuem para a fisiopatologia do DM2. O perfil de reações adversas é semelhante ao dos GLP-1 RAs comercializados e, devido ao uso prevalente dessa classe de medicamentos, espera-se que seja bem aceito por pacientes com diabetes. As reações adversas mais comuns estão relacionadas à tolerabilidade gastrointestinal e diminuição do apetite. Na dose mais alta de 15 mg, 6,6% dos pacientes descontinuaram a Tirzepatida devido a eventos adversos gastrointestinais. Essas reações adversas são facilmente identificáveis por pacientes que podem optar por descontinuar a terapia sem danos residuais e espera-se que a dose seja titulada clinicamente de acordo com a tolerabilidade e as necessidades de controle glicêmico. Os danos sérios potenciais incluem pancreatite e colecistite aguda, mas estas foram raras e não superam o(s) benefício(s) antecipado(s). As preocupações de segurança identificadas podem ser abordadas por meio de rotulagem e farmacovigilância de rotina. Além disso, serão conduzidos dois estudos de segurança pós-comercialização (PMRs) para monitorar o risco potencial de câncer de tireoide e avaliar se a Tirzepatida está presente no leite materno humano.

O perfil de risco-benefício é favorável e apoia a aprovação da Tirzepatida pela FDA para a indicação proposta “como adjuvante de dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2”.

Quais são os ingredientes de Tirzepatida?

Ingrediente ativo: Tirzepatida

Mounjaro Ingredientes inativos: cloreto de sódio, fosfato de sódio dissico hepta-hidratado e água para injeção. A solução de ácido clorídrico e/ou a solução de hidróxido de sódio podem ter sido adicionadas para ajustar o pH.

Armazenar em geladeira de 2°C a 8°C. Manter na embalagem original para proteger da luz. Não congelar.

Mounjaro pode ser armazenado fora de refrigeração a temperaturas abaixo de 30°C por até 21 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Mounjaro é uma solução injetável, transparente e incolor a levemente amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Registro: 1.1260.0202

Produzido por: 
Eli Lilly and Company 
Indianápolis – EUA 
Ou 
Vetter Pharma - Fertigung GmbH & Co. KG
Ravensburg – Alemanha

Importado e Registrado por: 
Eli Lilly do Brasil Ltda. 
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