Resultados de Eficácia
A Glimepirida é um agente de primeira geração para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta adequada à dieta e aos exercícios. Assim como a metformina, a Glimepirida reduz a glicose do jejum em cerca de 60 mg/dL e a hemoglobina glicosilada em 1,5 a 2,0%. O uso de Glimepirida 1 a 8 mg por dia provocou reduções dose-dependentes nas concentrações da glicose sanguínea do jejum e pós-prandial. Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a Glimepirida era usada em monoterapia (Anon, 1995a; Higgins, 1995a). A Glimepirida pode ser usada em combinação com metformina ou com insulina se um controle glicêmico adequado não for atingido com a Glimepirida em monoterapia (Anon, 1995a).
Monoterapia
A monoterapia com Glimepirida proporcionou um controle adequado da glicose sanguínea em pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo aberto, prospectivo, randomizado, 14 homens (entre 32 e 75 anos) com diabetes tipo 2 precocemente diagnosticados (glicose plasmática no jejum-GPJ maior ou igual a 140 mg/dL) receberam Glimepirida 2 mg uma vez ao dia pela manhã por 24 semanas. A dosagem era aumentada em 1 mg a cada 2 semanas até um máximo de 8 mg. Voluntários sadios com idades semelhantes (n=10) sem história familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução significativa na GPJ reduziu significativamente com o tratamento com Glimepirida (252 ± 13 mg/dL para 113 ± 4 mg/dL, p 0,01; controle: 95 ± 2 mg/dL). O tratamento foi bem tolerado (Kabadi & Kabadi, 2004).
Em outro estudo, Glimepirida 1 a 8 mg ao dia foi mais eficaz do que o placebo para o controle do diabetes mellitus não insulino-dependente (Schade et al, 1998). Neste estudo multicêntrico, paralelo, dose-titulado, 249 pacientes foram designados randomicamente ao tratamento cego com placebo ou Glimepirida 1 mg com titulação a 8mg, se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as 14 próximas semanas do estudo. Os níveis médios de glicose plasmática no jejum (p menos que 0,01) e a hemoglobina glicosilada média (p menos que 0,001) foi significativamente menor em pacientes recebendo Glimepirida versus placebo. No final do estudo, 69% dos pacientes tratados com Glimepirida atingiram uma hemoglobina glicosilada menor que 7,2%, comparada a 32% dos pacientes tratados com placebo. Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes tratados com Glimepirida e placebo, respectivamente; tontura, astenia e dor de cabeça ocorreram com a Glimepirida, mas não houve nenhuma ocorrência de hipoglicemia laboratorial relatada. Pacientes tratados com placebo relataram sintomas de hiperglicemia.
A administração de Glimepirida uma vez ao dia foi tão eficaz quanto à administração duas vezes ao dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas (n=161), pacientes foram selecionados randomicamente a receber Glimepirida 3mg duas vezes por semana ou Glimepirida 6mg ao dia por 4 semanas. Uma redução estatisticamente significativa na concentração média de glicose em 24 h (p=0,018) comparada ao início do estudo ocorreu em pacientes recebendo Glimepirida 3mg duas vezes ao dia; contudo, a diferença foi pequena. Os efeitos adversos foram comparáveis aos do placebo em ambos os grupos de tratamento (Sonnerberg et al, 1997).
A Glimepirida 4 e 8 mg foi mais eficaz do que a Glimepirida 1 mg (p < 0,001) ou o placebo (0,001) na redução dos níveis de glicose pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada (Goldberg et al, 1996). Hipoglicemia sintomática foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes. Este estudo foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com uma duração média da doença de 5 a 7 anos. Todos os pacientes pararam os tratamentos que não eram apenas a dieta por 3 semanas e então foram randomizados a placebo ou Glimepirida 1, 4 ou 8mg. O período de tratamento foi de 14 semanas. Os resultados confirmam que a dosagem mínima é 1 mg e que a resposta é dose-dependente.
Referências Bibliográficas
1-(Prod Info Amaryl(R), 1999b 2-Schwartz S, Sievers R, Strange P, et al: Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes after failure of two oral drugs: efficacy, safety, and cost analysis. Diabetes Care 2003a; 26(8):2238-2243.
4-Kabadi MU & Kabadi UM: Effects of glimepiride on insulin secretion and sensitivity in patients with recently diagnosed type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2004; 26(1):63-69.
5-Schade DS, Jovanovic L, & Schneider J: A placebo-controlled, randomized study of glimepiride in patients with Type 2 diabetes mellitus for whom diet therapy is unsuccessful. J Clin Pharmacol 1998; 38:636-641.
6- Sonnenberg GE, Garg DC, Weidler DJ, et al: Short-term comparison of once-versus twice-daily administration of glimepiride in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Pharmacother 1997; 31:671-676.
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10-Higgins G: Update on antidiabetic treatments in US clinical trials, Inpharma Weekly, Adis International Ltd, Auckland, New Zealand, 1995, pp 924:9.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2, a Glimepirida diminui as concentrações sanguíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células beta do pâncreas ao estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia, a administração de baixas doses de Glimepirida em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina comparativamente a glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extra pancreáticos (sensibilização à insulina e mimetismo da insulina) da Glimepirida.
Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias, a Glimepirida apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular. A Glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas ateroscleróticas (dados de estudos em animais).
Secreção de insulina
Como todas as sulfonilureias, a Glimepirida regula a secreção de insulina através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP presentes na membrana da célula beta. Contrariamente às outras sulfonilureias, a Glimepirida liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula beta. Esta interação da Glimepirida com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP permanecer aberto ou fechado.
A Glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula. Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina por meio da exocitose.
A Glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da Glimepirida à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose e pelo efeito de proteção da célula beta contra a dessensibilização e exaustão prematura.
Efeito de sensibilização à insulina:
A Glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a absorção periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).
Efeitos de mimetismo da insulina:
A Glimepirida mimetiza a ação da insulina na absorção periférica de glicose e produção hepática de glicose.
A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares e lipídicas. A Glimepirida aumenta diretamente o número de moléculas de glicose transportadas pela membrana plasmática das células musculares e lipídicas. O aumento do influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPc diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da glicose.
A Glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do aumento da concentração de frutose-2,6- bifosfato, que inibe a gliconeogênese.
Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas ateroscleróticas:
A Glimepirida reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.
A Glimepirida reduz significativamente a formação das placas ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.
Efeitos cardiovasculares
As sulfonilureias afetam o sistema cardiovascular por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP (ver acima). Comparada às sulfonilureias convencionais, a Glimepirida exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a Glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP.
Farmacodinâmica
Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da Glimepirida é dosedependente e reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, como por exemplo, a redução da secreção de insulina, continua presente sob o efeito de Glimepirida.
Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose. Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina entre 4 e 79 mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.
Apesar do metabólito hidroxi da Glimepirida causar uma redução pequena, porém significativa da glicose sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco.
Terapia combinada com metformina:
Em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de Glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado em comparação ao tratamento com o fármaco isolado.
Terapia combinada com insulina:
Em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de Glimepirida, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina e Glimepirida promoveu o mesmo controle metabólico que insulina em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina na terapia associada.
Farmacocinética
Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação
A biodisponibilidade absoluta da Glimepirida é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309 ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/Cmáx e dose/AUC. A Glimepirida apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8 L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina; alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48 mL/min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de dosesmúltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco.
Após a administração de dose única de Glimepirida radiomarcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram identificados dois metabólitos, provavelmente resultantes do metabolismo hepático (a principal enzima é a CYP2C9), tanto na urina quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de Glimepirida, as meias-vidas terminais destes metabólitos foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.
A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhantes àqueles obtidos em pessoas saudáveis.
Populações especiais
Sexo
A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.
Idosos
A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).
Pacientes pediátricos
Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a tolerabilidade de 1 mg de Glimepirida em dose única em 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 2 mostrou AUC média (0-final), Cmax e T ½ similar aos observados previamente em adultos.
Insuficiência Renal
Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes com insuficiência renal, Glimepirida (3 mg) foi administrada em 3 grupos de pacientes com diferentes níveis de clearance de creatinina médio (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). A Glimepirida demonstrou ser bem tolerada em todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de creatinina baixo, foi observada tendência de aumento do clearance da Glimepirida e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco, causada pela diminuição da sua ligação às proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois metabólitos foi prejudicada. Resultados de um estudo de titulação multidose conduzido em 16 pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência renal, utilizando doses variando de 1 a 8 mg diariamente por 3 meses, foram consistentes com resultados observados após uma dose única. Todos os pacientes com um CLcr menor que 22 mL/min tiveram controle adequado de seus níveis de glicose com um regime posológico de apenas 1 mg por dia. Em geral, não existem riscos adicionais de acúmulo do fármaco em tais pacientes.
Não é conhecido se a Glimepirida é dialisável.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade crônica
Em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães observou-se declínio da glicose sérica, assim como desgranulação das células beta do pâncreas; estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram catarata. Estudos in vitro com cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou co-cataratogênico.
Carcinogenicidade
Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogênico. Em camundongos, foi observado aumento da incidência de hiperplasia e adenoma de células da ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das células beta. A Glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.
Toxicologia reprodutiva
A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas deformações no úmero, fêmur e articulação do quadril e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal, de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de Glimepirida na fase avançada da gravidez e/ou durante a lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros citadas anteriormente.
A Glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.
Em animais, a Glimepirida é excretada no leite.
A Glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite materno; a administração de altas doses de Glimepirida em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens lactentes.
Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações oculares, fissuras e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intrauterinos somente em coelhos.
Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.
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