Bula do Mesna Eurofarma - Momenta

Este medicamento é usado na prevenção dos efeitos tóxicos das oxazafosforinas (medicamento para o tratamento de câncer) ao nível das vias urinárias. A aplicação simultânea de mesna é recomendada na terapia citostática (que impede a divisão das células cancerosas) com doses altas de ifosfamida, na terapia com altas doses (acima de 10 mg/kg) de ciclofosfamida ou trofosfamida, e em pacientes que apresentam riscos.

Estes riscos consistem principalmente:

• Radioterapia anterior na região da bacia, ocorrência de cistite durante uma terapia anterior com oxazafosforinas e pessoas com distúrbios do trato urinário.

Mesna protege o revestimento da bexiga urinária ligando-se aos compostos reativos das oxazafosforinas (ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida).

Como esta substância que protege o trato urinário é eliminada do corpo mais rapidamente que as oxazafosforinas e seus compostos reativos, a injeção de mesna deverá ser repetida após 4 e 8 horas.

Este medicamento não deve ser utilizado por pessoas com hipersensibilidade (alergia) comprovada à mesna ou a compostos que contenham o grupo tiol.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade comprovada à mesna ou à compostos que contenham o grupo tiol.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Três injeções endovenosas (na veia) por dia, cada uma delas correspondendo a 20% da dose de oxazafosforina (ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida) usada no tratamento. A primeira injeção é administrada ao mesmo tempo que a oxazafosforina, a segunda 4 horas mais tarde e a última 8 horas depois da administração da oxazafosforina. Exemplo:

-	Oxazafosforina (ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida)	Mesna
8:00 h	1000 mg	200 mg (2 mL)
12:00 h	-	200 mg (2 mL)
16:00 h	-	200 mg (2 mL)

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Mesna foi desenvolvido como um agente para reduzir o risco de cistite hemorrágica induzida por ifosfamida. Tal fato não vai impedir ou atenuar alguma das outras reações adversas ou toxicidades associada à terapia com ifosfamida.

O uso de medicamentos para tratamento de câncer é contraindicado em casos de gravidez e lactação; portanto, é pouco provável a utilização de mesna sob estas circunstâncias. Informe seu médico se você estiver grávida ou engravidar durante o tratamento.

No caso de uma paciente ser submetida à terapia com oxazasforinas durante a gestação, deve-se administrar mesna.

Não se sabe se mesna ou dimesna é excretado no leite materno. Já que muitos medicamentos são excretados no leite materno e devido ao potencial para reações adversas de mesna em lactantes, deve-se tomar uma decisão quanto à descontinuação da lactação ou do medicamento, levando-se em conta a importância do medicamento para mãe. Informe seu médico se você estiver amamentando.

Não há informações específicas disponíveis sobre paciente idosos. Em geral, a dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo maior freqüência de diminuição de função hepática, renal ou cardíaca e doenças concomitantes ou outra terapia medicamentosa. No entanto, a proporção de ifosfamida a mesna deve permanecer inalterada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mesna raramente ocasiona efeitos colaterais se empregado corretamente. Somente quando se ultrapassa a dose individual de 60 mg/kg de peso corpóreo podem ocorrer náuseas, vômitos e diarreia.

Estes efeitos nem sempre podem ser diferenciados, com toda segurança, daqueles normalmente causados pelas oxazafosforinas.

Dados sobre as reações adversas de mesna estão disponíveis de quatro estudos de fase I em que dose única IV em bolus de 600 -1200 mg de mesna injetável sem quimioterapia concomitante foram administrados em um total de 53 sujeitos e doses orais únicas de 600 - 2.400 mg de mesna comprimidos foram administrados a um total de 82 sujeitos.

Os efeitos secundários mais frequentemente reportados (observado em dois ou mais pacientes) em pacientes que receberam doses únicas de mesna IV foram dor de cabeça, reações no local da injeção, rubor, tonturas, náuseas, vômitos, sonolência, diarreia, anorexia, febre, faringite, hiperestesia, sintomas semelhantes ao da gripe e tosse. Entre os pacientes que receberam dose única de 1200 mg em solução oral, calafrios, dor lombar, prurido, conjutivite, e artralgia também foram relatadas. Em dois estudos fase I múltipla dose onde os pacientes receberam somente mesna comprimidos ou injetável seguido de repetidas doses de mesna comprimido, flatulência e rinite também foram relatadas.

Além disso, constipação foi relatada por pacientes que receberam doses repetidas de mesna IV.

Considerando que mesna é usado em combinação com ifosfamida ou ifosfamida contendo regimes de quimioterapia, é difícil distinguir as reações que podem ser devido a mesna daquelas causadas pelos agentes citotóxicos administrados concomitantemente.

As reações adversas associadas com a administração de mesna IV ou oral (regimes de mesna IV-IV-IV e IV-oral-oral ) em quatro estudos controlados, nos quais os pacientes receberam ifosfamida ou ifosfamida contendo regimes de quimioterapia, estão apresentados a seguir:

Reação muito comum (>1/10)

• Distúrbios gastrintestinais: náusea, vômito, constipação, dor abdominal;
• Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo: leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos), trombocitopenia (redução do número de plaquetas), anemia, granulocitopenia (diminuição do número de glóbulos brancos granulares);
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: exaustão, astenia (fraqueza);
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: febre;
• Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (distúrbio alimentar);
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: alopecia (perda de cabelos ou pelos);
• Distúrbios do sistema nervoso: sonolência (para regime de mesna IV-oral-oral).

Reação comum (> 1/100 e < 1/10)

• Distúrbios respiratórios: dispneia, dor no peito, pneumonia;
• Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo: hipocalemia (baixo nível de potássio), hematúria (sangue na urina);
• Distúrbios gastrintestinais: diarreia, dispepsia (dificuldade de disgestão);
• Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaleia, sonolência (para regime de mesna IV-IV-IV), ansiedade, confusão, insônia;
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: aumento da transpiração, edema (inchaço), edema periférico, edema facial, palidez;
• Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético: dor nas costas;
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: reações no local da injeção;
• Distúrbios respiratórios: tosse;
• Distúrbios vasculares: hipotensão (pressão arterial baixa), taquicardia (batimento cardíaco rápido) (para regime de mesna IV-oral-oral);
• Distúrbios hidroeletrolíticos: desidratação;
• Distúrbios vasculares: rubor (para regime de mesna IV-oral-oral).

Reação Incomum (>1/1000 e 1/100)

• Distúrbios vasculares: taquicardia (para regime de mesna IV-IV-IV);
• Distúrbios vasculares: rubor (para regime de mesna IV-IV-IV).

Reações alérgicas, diminuição da contagem de plaquetas associado com reações alérgicas, hipertensão (pressão arterial alta), hipotensão, aumento da frequência cardíaca, aumento das enzimas hepáticas, reações no local da injeção (incluindo dor e eritema), dores nos membros, mal-estar, mialgia (dores musculares), elevação do segmento ST (alterações cardíacas), taquicardia e taquipneia (aumento na frequência respiratória) foram relatados na vigilância pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Solução injetável 100mg/mL em embalagem com 50 ampolas de 4 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada 1mL de solução injetável contém:

Mesna	100 mg
Excipientes q.s.p.	1 mL

Excipientes: edetato dissódico, hidróxido de sódio, água para injetáveis.

Não é conhecido nenhum antídoto específico para o mesna. Devido à possibilidade de reações anafiláticas (reações alérgicas graves), deve-se garantir que medicamentos de emergências estejam disponíveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso de mesna não altera o efeito das oxazafosforinas (medicamentos usados no tratamento de câncer). Estudos em animais com ifosfamida e ciclofosfamida (medicamentos usados no tratamento de câncer), de citostáticos (por exemplo: adriamicina, carmustina, metotrexato, vincristina), nem o efeito terapêutico de outros medicamentos como os glicosídeos digitálicos (grupo de medicamentos utilizado para o tratamento de problemas do coração).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido revestido

A alimentação não influencia a absorção ou a eliminação urinária de Mesna.

Resultados de Eficácia

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Comprimido revestido

Estudos clínicos comparando os regimes de administração recomendados de Mesna oral e intravenoso demonstraram ≤ 5% de incidência de hematúria graus 3 e 4. O Estudo D07093-0018 foi um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas vias que comparou três doses IV com uma dose IV inicial, seguidas de duas doses orais de Mesna em pacientes com câncer tratados com ifosfamida em doses entre 1,2 e 2,0 g/m² durante 3 a 5 dias. O estudo MED504 foi um estudo randomizado e multicêntrico em pacientes com câncer, que receberam doses de 2,0 mg/m² de ifosfamida durante 5 dias. Em ambos os estudos, o desenvolvimento de hematúria graus 3 e 4 foi o parâmetro de avaliação de eficácia primária deste estudo.

A porcentagem de pacientes que desenvolveu hematúria em cada um destes estudos é apresentada na Tabela abaixo:

Porcentagem de Pacientes que receberam Mesna e desenvolveram hematúria graus 3 ou 4
Regime de Administração de Mesna
Estudo	Regime IV Padrão (número de pacientes)	Regime IV + Oral (número de pacientes)
D07093-0018	0% (0/30)	3,6% (1/28)
MED504	3,7% (1/27)	4,3% (1/23)

O estudo farmacocinético com cruzamento suporta a baixa incidência da hematúria grau 3 ou 4 com regimes de administração recomendadas de Mesna oral ou intravenoso usado nos dois estudos controlados.

Solução injetável

A cistite hemorrágica produzida pela ifosfamida é dependente da dose (Tabela 1). Com doses de 1,2 g/m² administradas diariamente durante 5 dias, 16% a 26% dos pacientes que receberam profilaxia urinária convencional (alta ingestão de fluídos, alcalinização da urina e administração de diuréticos) desenvolveu hematúria (<50 RBC/hpf ou macro-hematúria) (Morgan, Einhorn, Constanzi). Em contraste, nenhum dos pacientes que recebeu Mesna Injeção junto com esta dose de ifosfamida desenvolveu hematúria (Einhorn, b). Em dois estudos randomizados (Fukuoka, Scheef), doses mais altas de ifosfamida, entre 2 e 4 g/m² administrados durante 3 a 5 dias produziram hematúria em 31% a 100% dos pacientes. Quando Mesna foi administrado junto com estas doses de ifosfamida, a incidência de hematúria foi menor que 7%.

Tabela 1 Porcentagem de pacientes que receberam Mesna e desenvolveram hematúria (≥50 RBC/hpf ou macro-hematúria)

Estudo	Profilaxia Urinária Convencional (número de pacientes)	Regime Padrão de Mesna IV (número de pacientes)
Estudos Não Controlados
MORGAN*	16% (7/44)	–
COSTANZI*	26% (11/43)	–
EINHORNa *	18% (7/38)	0% (0/21)
EINHORNb *	–	0% (0/32)
Estudos Controlados
FUKUOKA**	31% (14/46)	6% (3/46)
SCHEEF**	100% (7/7)	0% (0/8)

*Ifosfamida dose 1,2 g/m² d x 5.
**Ifosfamida dose 2 to 4 g/m² d x 3-5.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

O Mesna é um agente detoxificante, e protege de maneira confiável ao prevenir os efeitos colaterais urotóxicos associados às oxazafosforinas. O princípio ativo Mesna é um composto sintético de sulfidrila, designado como sódio-2- mercaptoetano sulfonato. Sua formula molecular é C₂H₅NaO₃S₂, e seu peso molecular é 164,18. Sua formula estrutural é: HS-CH₂-CH₂SO₃-Na+

Investigações farmacológicas e toxológicas amplas e extensivas mostraram que a Mesna não possui uma farmacodinâmica intrínseca, e tem baixa toxicidade. A Mesna é inerte do ponto de vista farmacológico e toxicológico quando administrada de forma sistêmica, e seus excelentes efeitos detoxificantes no trato urinário e na bexiga ocorrem devido à natureza de sua farmacocinética.

De forma análoga ao sistema cisteína-cistina, o Mesna é rapidamente oxidado em seu metabólito principal, dissulfeto de Mesna (dimesna). O dissulfeto de Mesna permanece no compartimento intravascular, e é rapidamente eliminado pelos rins.

Nos rins, o dissulfeto de Mesna é reduzido ao composto livre de tiol, Mesna, que reage quimicamente com os metabólitos urotóxicos de oxazafosforina (acroleína e 4-hidroxi-ifosfamida), o que resulta em sua detoxificação. A primeira etapa no processo de detoxificação é a ligação do Mesna ao metabólito 4-hidroxi-ifosfamida formando um metabólito não-urotóxico 4-sulfo etil ifosfamida. O Mesna também se liga às ligações duplas da acroleína e dos outros metabólitos urotóxicos.

Em múltiplos estudos de escopo limitado sobre modelo de tumores de roedores ou xenografts humanos, usando vias de administração i.v. ou i.p., o Mesna em combinação com ifosfamida (com taxas de dose de até 20 vezes, com tratamentos únicos ou múltiplos) não demonstrou interferência com a eficácia antitumoral.

Farmacocinética

O Mesna é transformado rápida e facilmente através de auto-oxidação em seu metabólito principal, dissulfeto de Mesna (dimesna). O dimesna permanece no compartimento intravascular, e é rapidamente transportado aos rins. No epitélio dos túbulos renais, o dimesna é reduzido ao composto livre de tiol, que então reage quimicamente na urina com os metabólitos tóxicos de oxazafosforina.

Em doses de 2 a 4 g/m², a meia-vida da eliminação terminal da ifosfamida é de 4 a 8 horas. Como resultado, para manter níveis adequados de Mesna na bexiga urinária durante a eliminação dos metabólitos urotóxicos de oxazafosforina, doses repetidas de Mesna são necessárias.

Regime IV-IV-IV

Após administração intravenosa de uma dose de 800 mg, as meias-vidas de Mesna e dimesna no sangue são 0,36 horas e 1,17 horas, respectivamente. Aproximadamente 32% e 33% da dose administrada é eliminada na urina em 24 horas na forma de Mesna e dimesna, respectivamente. A maior parte da dose recuperada foi eliminada dentro de 4 horas. O Mesna tem uma depuração plasmática de 1,23 L/hora/kg.

Regime IV-oral-oral

Após administração oral, a absorção ocorre no intestino delgado. As concentrações de pico médias de tiois livres na urina ocorrem entre 2 a 4 horas após a administração. Aproximadamente 25 ± 10% da dose administrada aparece como Mesna livre na urina nas primeiras 4 horas.

A meia-vida do Mesna variou entre 1,2 e 8,3 horas após a administração intravenosa mais doses orais de Mesna. A biodisponibilidade urinária do Mesna oral variou entre 45% e 79% da Mesna administrada intravenosamente. A alimentação não afeta a disponibilidade urinária da Mesna administrada oralmente. Aproximadamente 18% a 26% da dose combinada de Mesna oral e intravenosa aparecem como Mesna livre na urina. Em comparação com Mesna administrado via intravenosa, o regime de administração intravenoso mais oral aumenta a exposição sistêmica (150%) e fornece uma excreção mais prolongada de Mesna na urina durante um período de 24 horas. Aproximadamente 5% da dose de Mesna é excretada durante o intervalo de 12 a 24 horas, em comparação a quantidades insignificantes em pacientes que receberam o regime i.v. A fração da dose administrada de Mesna que é excretada na urina independe da dose.

Populações Especiais

Efeito do Gênero

Uma análise foi conduzida em 4 voluntários do sexo masculino e quatro voluntárias do sexo feminino, nenhuma diferença na farmacocinética do plasma foi detectado.

Pediatria e Geriatria

Dados farmacocinéticos de Mesna em pacientes pediátricos e geriátricos não estão disponíveis.

Hepática e Insuficiência Renal

Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar o efeito da insuficiência hepática ou renal sobre a farmacocinética de Mesna.

Interação Medicamentosa

Estudos clínicos de interações medicamentosas não têm sido conduzidos com Mesna.

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) em sua embalagem original. Proteger da luz.

Mesna deve ser diluída com os fluidos de infusão recomendados. As soluções intravenosas devem ser preparadas no momento da infusão.

Contudo, demonstrou-se que mesna é estável por 24 horas a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) quando diluído nos seguintes fluidos de infusão intravenosa:

• Glicose 5%;
• Soro glicofisiológico;
• Soro fisiológico 0,9%.

A diluição de mesna com Solução de Ringer demonstrou-se estável por 12 horas a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Liquido límpido, incolor, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S.: 1.0043.0800

Farm. Resp. Subst.:
Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.116

Fabricado por:
Eurofarma laboratórios S.A. 
Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6
Itapevi - SP

Registrado por:
Eurofarma Laboratórios S.A. 
Av. Ver. José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP
CNPJ 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.