Alfavelaglicerase

Alfavelaglicerase injetável é uma enzima hidrolítica lisossomal específica para o glicocerebrosídeo indicada para a terapia de reposição enzimática (TRE) de longo prazo em pacientes pediátricos e adultos portadores da doença de Gaucher tipo 1.

Hipersensibilidade severa à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Alfavelaglicerase deve ser administrado sob a supervisão de um profissional da saúde.

A administração domiciliar sob a supervisão de um profissional de saúde poderá ser considerada somente para pacientes que receberam pelo menos três infusões e vem tolerando-as bem.

A dose recomendada é de 60 U/kg administrada a cada duas semanas como infusão intravenosa durante 60 minutos.

Os pacientes atualmente em tratamento com imiglucerase para doença de Gaucher tipo 1 podem ser trocados para Alfavelaglicerase. Recomenda-se que os pacientes previamente tratados com uma dose estável de imiglucerase iniciem o tratamento com Alfavelaglicerase na mesma dose de quando trocaram de imiglucerase para Alfavelaglicerase. Os ajustes da dose podem ser realizados com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos de cada paciente.

Estudos clínicos avaliaram doses entre 15 U/kg e 60 U/kg a cada duas semanas.

Instruções de preparação e administração

Use técnica asséptica

Alfavelaglicerase é um pó liofilizado que requer reconstituição e diluição, destinado apenas à infusão intravenosa. Alfavelaglicerase não contém conservantes e os frascos destinam-se a uso único apenas. Descarte qualquer solução não utilizada.

Alfavelaglicerase deve ser preparado da seguinte maneira:

Determine o número de frascos que serão reconstituídos com base no peso do paciente e a dose prescrita. Siga as instruções na Tabela 2 para reconstituição.

Tabela 2: Instruções de reconstituição

Após a reconstituição, misture os frascos suavemente. Não agite.

Antes de utilizar a solução reconstituída, inspecione visualmente a solução nos frascos; a solução deve estar transparente a ligeiramente opalescente e incolor; não use se a solução apresentar descoloração ou se houver material particulado estranho.

Retire o volume calculado da droga a partir do número apropriado de frascos e dilua o volume total necessário em 100 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% apropriado para a administração IV.

Misture suavemente. Não agite. Alfavelaglicerase deve ser administrado durante um período de 60 minutos. Alfavelaglicerase não deve ser infundido com outros produtos no mesmo sistema de infusão, pois a compatibilidade na solução com outros produtos não foi avaliada.

A solução diluída deve ser filtrada através de um filtro de 0,2m de baixa ligação a proteínas durante a administração.

Como Alfavelaglicerase não contém conservantes, uma vez reconstituído o produto deve ser usado imediatamente. Se não for possível o uso imediato, o produto reconstituído ou diluído pode ser armazenado por até 24 horas entre 2 e 8ºC. Não deve ser congelado. Proteger da luz. A infusão deve ser completada dentro de 24 horas após a reconstituição dos frascos.

Experiência em estudos clínicos

Os dados descritos abaixo refletem a exposição de 94 pacientes com a doença de Gaucher tipo 1 que receberam o Alfavelaglicerase nas doses entre 15 U/kg e 60 U/kg a cada duas semanas em 5 estudos clínicos. Cinquenta e quatro pacientes eram virgens de tratamento com TRE e receberam Alfavelaglicerase por 9 meses e 40 pacientes mudaram o tratamento a partir de imiglucerase para o tratamento com o Alfavelaglicerase e receberam Alfavelaglicerase por 12 meses. Os pacientes tinham entre 4 e 71 anos na ocasião do primeiro tratamento com Alfavelaglicerase e incluíram 46 pacientes do sexo masculino e 48 pacientes do sexo feminino.

As reações adversas mais sérias em pacientes tratados com Alfavelaglicerase foram reações de hipersensibilidade.

As reações adversas mais comumente relatadas (ocorrendo em ≥10% dos pacientes) consideradas como relacionadas ao Alfavelaglicerase são mostradas na Tabela 3. As reações adversas mais comuns foram as reações relacionadas à infusão.

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de uma droga não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outra droga e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Tabela 3: Reações adversas observadas em ≥ 10% dos pacientes com a Doença de Gaucher tipo 1 tratados com Alfavelaglicerase

*Denota qualquer evento considerado relacionado e ocorrendo dentro de até 24 horas da infusão de Alfavelaglicerase.

As reações adversas menos comuns que acometem mais de um paciente (>3% no grupo não tratado anteriormente e >2% nos pacientes que mudaram o tratamento a partir de imiglucerase para o tratamento com Alfavelaglicerase) foram dor óssea, taquicardia, erupção cutânea, urticária, rubor, hipertensão arterial e hipotensão.

Pacientes Pediátricos

Todas as reações adversas a Alfavelaglicerase em adultos são consideradas relevantes para pacientes pediátricos (4 a 17 anos de idade).

As reações adversas mais comumente observadas em pacientes pediátricos em comparação com pacientes adultos incluem (diferença >10%):

Infecção do trato respiratório superior, erupção cutânea, TTPa prolongado, e pirexia.

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. Em estudos clínicos, 1 em 54 pacientes virgens de tratamento tratados com Alfavelaglicerase desenvolveu anticorpos da classe IgG contra o Alfavelaglicerase. Neste paciente, os anticorpos foram determinados como neutralizantes em um ensaio in vitro.

Não foram relatadas reações relacionadas à infusão neste paciente. Não se sabe se a presença de anticorpos IgG contra Alfavelaglicerase está associada ao maior risco de reações à infusão. Os pacientes com resposta imune a outras terapias de reposição enzimática que estejam mudando para Alfavelaglicerase devem continuar sendo monitorados quanto a anticorpos.

Os resultados do ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio de amostra, momento da coleta da amostra, uso concomitante de medicações e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra o Alfavelaglicerase com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser errônea.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa. gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo sintomas consistentes com anafilaxia, nos pacientes de estudos clínicos e na experiência de pós-comercialização com Alfavelaglicerase. Como no caso de qualquer outro produto proteico usado por via intravenosa, as reações de hipersensibilidade são possíveis e, portanto o suporte médico apropriado deve estar prontamente disponível quando Alfavelaglicerase é administrado. No caso de reação grave, devem ser seguidos os atuais padrões clínicos para tratamentos de emergência.

O tratamento com o Alfavelaglicerase deve ser realizado com cuidado em pacientes que apresentaram sintomas de hipersensibilidade ao ingrediente ativo ou excipientes presentes no medicamento ou a outra terapia de reposição enzimática.

Reações relacionadas à infusão

As reações relacionadas à infusão foram as reações adversas mais comumente observadas nos pacientes tratados com o Alfavelaglicerase em estudos clínicos. Os sintomas mais comumente observados das reações relacionadas à infusão foram: cefaleia, tontura, hipotensão arterial, hipertensão arterial, náuseas, fadiga/astenia e pirexia. Em pacientes que nunca receberam tratamento, o início das reações ocorreu principalmente durante os primeiros 6 meses de tratamento. Outras reações relacionadas à infusão como desconforto no peito, dispneia e prurido foram reportadas na experiência de pós-comercialização.

O tratamento das reações relacionadas à infusão deve ser baseado na gravidade da reação, por exemplo, com a redução da velocidade de infusão, tratamento com medicações como anti-histamínicos, antitérmicos e/ou corticosteróides, e/ou interrupção e reinício do tratamento com maior tempo de infusão.

O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou corticosteróides pode prevenir reações subsequentes nos casos em que foi necessário o tratamento sintomático. Os pacientes não foram pré-medicados rotineiramente antes da infusão do Alfavelaglicerase durante os estudos clínicos.

Gravidez

Categoria de risco B.

Estudos de reprodução com a alfavelaglicerase foram realizados em ratas prenhes em doses intravenosas de até 17 mg/kg/dia (102 mg/m² /dia, aproximadamente 1,8 vezes a dose humana recomendada de 60 U/kg/dia ou 1,5 mg/kg/dia ou 55,5 mg/m² /dia com base na área de superfície corporal). Estudos de reprodução foram realizados em coelhas prenhes com doses intravenosas de até 20 mg/kg/dia (240 mg/m² /dia, aproximadamente 4,3 vezes a dose humana recomendada de 60 U/kg/dia com base na área de superfície corporal). Estes estudos não revelaram nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade ou dano ao feto pela alfavelaglicerase.

Um estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal em ratos não mostrou nenhuma evidência de qualquer efeito adverso sobre o desenvolvimento pré- e pós-natal em doses de até 17 mg/kg (102 mg/m² /dia, cerca de 1,8 vezes a dose humana recomendada de 60 U/kg/dia com base na área de superfície corporal). No entanto, não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e há dados limitados do uso de Alfavelaglicerase em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são indicativos da resposta humana, Alfavelaglicerase deve ser utilizado durante a gravidez apenas se nitidamente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactantes

Não há dados de estudos realizados com lactantes. Não se sabe se Alfavelaglicerase é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cautela quando Alfavelaglicerase é administrado a uma lactante.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Alfavelaglicerase foram estabelecidas em pacientes entre 4 e 17 anos de idade. O uso de Alfavelaglicerase nesta faixa etária é suportado por evidências de estudos adequados e bem controlados de Alfavelaglicerase em pacientes adultos e pediátricos [20 de 94 (21%)]. Os perfis de segurança e eficácia foram semelhantes entre os pacientes pediátricos e adultos. A segurança de Alfavelaglicerase não foi estabelecida em pacientes pediátricos com menos de 4 anos de idade.

Uso geriátrico

Durante estudos clínicos, 4 pacientes com 65 anos ou mais foram tratados com Alfavelaglicerase. Estudos clínicos de Alfavelaglicerase não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se respondem de maneira diferente da de indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser selecionada com cuidado, considerando as condições comórbidas.

Diabéticos

Alfavelaglicerase 400 U contêm 200 mg de sacarose por frasco.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Alfavelaglicerase foi avaliada em cinco estudos clínicos no total de 94 pacientes com doença de Gaucher tipo 1: 54 pacientes eram virgens de tratamento com TRE e 40 pacientes mudaram a partir do tratamento com imiglucerase para o tratamento com Alfavelaglicerase. Os pacientes tinham idade entre 4 e 71 anos no momento do primeiro tratamento com Alfavelaglicerase. Os estudos I, III e IV foram conduzidos em pacientes que não estavam recebendo terapia específica para doença de Gaucher no momento. O estudo II foi conduzido em pacientes que completaram o estudo I e foram eleitos a continuar o tratamento com Alfavelaglicerase.

O estudo V foi conduzido em pacientes que estavam recebendo tratamento com imiglucerase imediatamente antes do início de Alfavelaglicerase. Nestes estudos, o Alfavelaglicerase foi administrado por via intravenosa durante 60 minutos em doses variando de 15 U/kg a 60 U/kg a cada 2 semanas. A terapia domiciliar foi permitida nos estudos II e IV.

Estudos do Alfavelaglicerase como Terapia Inicial

Estudo I

Estudo aberto, de 9 meses de duração, envolvendo 12 pacientes adultos (≥18 anos) e virgens de tratamento com TRE (não receberam tratamento com TRE por pelo menos 12 meses antes do início do estudo). Alfavelaglicerase foi inicialmente administrado com doses escalonadas nos 3 primeiros pacientes (15, 30, 60 U/kg) e os 9 pacientes restantes iniciaram o tratamento com 60 U/kg.

Melhoras clinicamente significativas a partir do ponto inicial foram observadas na concentração de hemoglobina e contagem plaquetária em 3 meses e nos volumes do fígado e baço em 6 e 9 meses, após o início do tratamento com Alfavelaglicerase.

Dez pacientes que completaram o estudo I foram incluídos em um estudo de extensão aberto (Estudo II). Após no mínimo 12 meses de tratamento contínuo com Alfavelaglicerase, todos os pacientes foram qualificados a terem a dose de Alfavelaglicerase reduzida de forma gradual de 60 para 30 U/kg, após atingirem pelo menos 2 de 4 metas terapêuticas de TRE do “Ano 1” para doença de Gaucher tipo 1. Os pacientes receberam doses entre 30 e 60 U/kg (dose mediana: 35 U/kg), a cada duas semanas, por até 60 meses (5 anos). Sete dos 10 pacientes receberam terapia domiciliar por pelo menos uma vez durante os 60 meses de tratamento. Atividade clínica mantida continuou a ser demonstrada durante os 5 anos de tratamento, com as melhoras nas concentrações de hemoglobina e contagem plaquetária e redução dos volumes do fígado e baço.

Estudo III

Estudo randomizado, duplo-cego, de grupos de dose paralelos, multinacional, com 12 meses de duração, envolvendo 25 pacientes com 4 anos de idade ou mais com anemia relacionada à doença de Gaucher e trombocitopenia ou organomegalia. Os pacientes não poderiam ter recebido terapia específica para a doença há pelo menos 30 meses; todos com exceção de um não haviam recebido terapia anteriormente. A idade média foi de 26 anos e 60% eram do sexo masculino. Os pacientes foram randomizados para receberem Alfavelaglicerase na dose de 45 U/kg (N=13) ou 60 U/kg (N=12) a cada duas semanas.

No ponto inicial, a concentração média de hemoglobina era de 10,6 g/dL, a contagem média de plaquetas era de 97 x 10⁹ /L, o volume hepático médio era de 3,6% do peso corporal (% PC), e o volume médio do baço era de 2,9 % PC. Para todos os estudos, os volumes de fígado e baço foram medidos por RMN. As alterações de parâmetros clínicos após 12 meses de tratamento são mostradas na Tabela 1. A alteração observada em relação ao basal no desfecho primário, concentração de hemoglobina, foi considerada como clinicamente significativa considerando-se a história natural da doença de Gaucher não-tratada.

Tabela 1: Mudança média desde o período inicial até 12 meses quanto aos parâmetros clínicos em pacientes com a doença de Gaucher tipo 1 iniciando terapia com Alfavelaglicerase no Estudo I

** Desfecho primário do estudo foi alteração na concentração de hemoglobina no grupo de 60 U/kg, p < 0,001.
*Estatisticamente significativo após o ajuste para a realização de múltiplos testes.

Estudo IV

Estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado com agente ativo (imiglucerase), multinacional, com 9 meses de duração, envolvendo 34 pacientes com 3 anos de idade ou mais. Era necessário que os pacientes tivessem anemia relacionada à doença de Gaucher e trombocitopenia ou organomegalia. Os pacientes não poderiam ter recebido terapia específica para a doença há pelo menos 12 meses. A idade média foi de 30 anos e 53% eram do sexo feminino; o paciente mais jovem que recebeu Alfavelaglicerase tinha 4 anos de idade. Os pacientes foram randomizados para receber 60 U/kg de Alfavelaglicerase (N=17) ou 60 U/kg de imiglucerase (N=17) a cada duas semanas.

No ponto inicial, a média das concentrações de hemoglobina foi de 11,0 g/dl, a contagem média de plaquetas foi de 171 x 10⁹ /l, e o volume médio hepático foi de 4,3 % PC. Para os pacientes que não haviam realizado esplenectomia (7 em cada grupo) o volume médio do baço foi de 3,4% PC. Após 9 meses de tratamento, o aumento médio absoluto em relação ao basal na concentração de hemoglobina foi de 1,6 g/dL ± 0,2 (DP) para pacientes tratados com Alfavelaglicerase. A diferença média de tratamento na alteração em relação ao basal em 9 meses [Alfavelaglicerase – imiglucerase] foi de 0,1 g/dL ± 0,4 (DP).

Nos Estudos I e II, o exame dos subgrupos de idade e sexo não identificou nenhuma diferença de resposta à Alfavelaglicerase entre estes subgrupos. O número de pacientes não-Caucasianos nestes estudos foi muito pequeno para se avaliar adequadamente qualquer diferença de efeitos por raça.

Estudo em pacientes que mudaram a partir do tratamento com imiglucerase para o tratamento com Alfavelaglicerase

Estudo V

Estudo aberto, de braço único, multinacional, com 12 meses de duração, envolvendo 40 pacientes com 9 anos de idade ou mais que haviam sido tratados com imiglucerase em doses entre 15 e 60 U/kg durante o mínimo de 30 meses consecutivos. Era necessário que os pacientes também recebessem uma dose estável quinzenal de imiglucerase por pelo menos 6 meses antes de serem incluídos.

A idade média foi de 36 anos e 55% eram do sexo feminino. A terapia com imiglucerase foi interrompida e o tratamento com Alfavelaglicerase foi administrado a cada duas semanas no mesmo número de unidades que o da dose anterior de imiglucerase do paciente. O ajuste de dose foi permitido pelos critérios do estudo, se necessário, a fim de manter os parâmetros clínicos. Vinte e cinco dos 40 pacientes receberam terapia domiciliar pelo menos uma vez durante os 12 meses de estudo.

As concentrações de hemoglobina e as contagens de plaquetas permaneceram estáveis em média durante 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase. Após 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase a concentração mediana de hemoglobina foi de 13,5 g/dl (intervalo: 10,8; 16,1) vs. o valor basal de 13,8 g/dL (intervalo: 10,4, 16,5), e a contagem mediana de plaquetas após 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase foi de 174 x 10⁹ /l (intervalo: 24,0; 408,0) vs. o valor basal de 162 x 10⁹ /l (intervalo: 29, 399). Nenhum paciente necessitou de ajuste de dose durante o período de tratamento de 12 meses.

Características Farmacológicas

O ingrediente ativo de Alfavelaglicerase é a alfavelaglicerase que é produzida pela tecnologia de ativação gênica em linhagem de células de fibroblastos humanos. A alfavelaglicerase é uma glicoproteína de 497 aminoácidos com um peso molecular de aproximadamente 63 kDa. A alfavelaglicerase possui a mesma sequência de aminoácidos que a enzima humana natural, a glicocerebrosidase. A alfavelaglicerase contém 5 sítios potenciais de glicosilação ligados ao N; quatro desses sítios estão ocupados por cadeias de glicanos. A alfavelaglicerase é fabricada para conter predominantemente cadeias de glicanos ligadas à manose tipo N. As cadeias de glicanos ligados a manose do tipo N são especificamente reconhecidas e internalizadas via receptor de manose presente na superfície dos macrófagos, as células que acumulam glicocerebrosídeo na doença de Gaucher. A alfavelaglicerase catalisa a hidrólise do glicolipídeo glicocerebrosídeo à glicose e ceramida no lisossomo.

Alfavelaglicerase é dosado por unidades (U/kg), onde uma unidade (U) de atividade da enzima é definida como a quantidade de enzima necessária para converter um micromol de p-nitrofenila ß-D-glicopiranosídeo em pnitrofenol por minuto a 37ºC.

Mecanismo de ação

A doença de Gaucher é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações no gene GBA que resulta na deficiência da enzima lisossômica beta-glicocerebrosidase. A glicocerebrosidase catalisa a conversão do glicocerebrosídeo esfingolipídico a glicose e ceramida. A deficiência enzimática causa o acúmulo de glicocerebrosídeo primariamente no compartimento lisossomal de macrófagos, originando as células espumosas ou "células de Gaucher". Nesta doença de depósito lisossômico (DDL), as características clínicas refletem o acúmulo das células de Gaucher no fígado, baço, medula óssea, e outros órgãos. O acúmulo de células de Gaucher no fígado e no baço leva à organomegalia. A presença de células de Gaucher na medula óssea e baço leva à anemia clinicamente significativa e à trombocitopenia.

A alfavelaglicerase catalisa a hidrólise do glicocerebrosídeo, reduzindo a quantidade de glicocerebrosídeo acumulado.

Farmacocinética

Em um estudo multicêntrico conduzido em pacientes pediátricos (N=7, 4 a 17 anos de idade) e adultos (N=15, 19 a 62 anos de idade) com doença de Gaucher tipo 1, as avaliações farmacocinéticas foram realizadas nas semanas 1 e 37 após infusões intravenosas de 60 minutos de Alfavelaglicerase 60 U/kg a cada duas semanas. As concentrações séricas de alfavelaglicerase declinaram rapidamente com uma meia-vida média de 11 a 12 minutos. O clearance médio de alfavelaglicerase variou de 6,72 a 7,56 mL/min/kg. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 82 a 108 mL/kg (8,2% a 10,8% de peso corporal). No entanto, como um ensaio analítico inadequadamente validado foi utilizado nas avaliações, os valores de parâmetros farmacocinéticos exatos e definitivos não estão atualmente disponíveis.

Não se observou nenhum acúmulo ou alteração na farmacocinética da alfavelaglicerase em função do tempo da Semana 1 à Semana 37 após administração múltipla de 60 U/kg a cada duas semanas.

Baseado em dados limitados, não houve nenhuma diferença farmacocinética observável entre pacientes de ambos os sexos neste estudo. O efeito da idade sobre a farmacocinética da alfavelaglicerase foi inconclusivo.

O efeito da formação de anticorpos antifármaco sobre os parâmetros farmacocinéticos da alfavelaglicerase é desconhecido.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese e redução da fertilidade: Estudos prolongados em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou estudos para avaliar o potencial mutagênico não foram conduzidos com a alfavelaglicerase.

Em um estudo de fertilidade masculina e feminina em ratos, a alfavelaglicerase não causou nenhum efeito adverso significativo sobre os parâmetros de fertilidade masculina e feminina até uma dose máxima de 17 mg/kg/dia (102 mg/m² /dia, aproximadamente 1,8 vezes a dose humana recomendada de 60 U/kg/dia baseada na área de superfície corporal).

Geneticista Clínico

Hematologia