Pimozida

As indicações de Pimozida podem ser assim resumidas:

• Na terapêutica antipsicótica de manutenção em longo prazo, ambulatorial ou hospitalar;
• Na terapêutica antipsicótica de manutenção, imediatamente após o estágio agudo, e na interfase de substituição dos neurolépticos clássicos;
• Coadjuvante, associado a outros neurolépticos, nos estágios iniciais de tratamento;
• Na instabilidade emocional neurótica.

Pimozida está contraindicado em quadros de depressão do sistema nervoso central, estados comatosos e em indivíduos que tenham apresentado, previamente, hipersensibilidade a esse medicamento. Não deve ser utilizado em distúrbios depressivos ou na Doença de Parkinson. Pimozida também está contraindicado em pacientes com quadro congênito de alargamento do segmento QT do eletrocardiograma ou com um histórico familiar desta síndrome, e em pacientes com antecedentes de arritmias cardíacas ou Torsade de Pointes. Consequentemente, recomenda-se a realização de um ECG antes do tratamento, para excluir a presença dessas condições.

Pimozida não deve ser utilizado em casos de intervalo QT longo adquirido, como o associado ao uso concomitante de drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT, em hipopotassemia ou hipomagnesemia conhecidas e em bradicardia clinicamente significante.

O uso concomitante de drogas inibidoras do CYP 3A4 tais como antimicóticos azólicos, inibidores da protease do HIV, antibióticos macrolídeos e nefazodona é contraindicado. O uso concomitante de drogas inibidoras de CYP 2D6 tais como quinidina, também é contraindicado. A inibição de cada um ou de ambos sistemas do citocromo P450 pode resultar na elevação da concentração sanguínea de Pimozida e aumento da possibilidade de prolongamento do intervalo QT.

É contraindicado o uso concomitante de Pimozida com inibidores da recaptação de serotonina tais como: sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram.

Indica-se uma dose diária, pela manhã, para todos os pacientes. Uma vez que a resposta individual aos agentes antipsicóticos é variável, a dose ideal deve ser estabelecida para cada paciente, por meio de supervisão clínica rigorosa e ajustes posológicos necessários.

Adultos

A dose inicialmente recomendada para pacientes com esquizofrenia crônica é de 2 a 4 mg por dia, com aumentos semanais de 2 a 4 mg, até que se obtenha um efeito terapêutico considerado satisfatório ou que apareçam reações adversas importantes. A dose média de manutenção situa-se em torno de 6 mg diários, variando entre 2 e 12 mg por dia. A dose máxima permitida é de 20 mg.

Os pacientes devem ser encaminhados regularmente, para que o médico se certifique de que a dose eficaz mínima está sendo utilizada.

Pacientes idosos

A dose de manutenção é a mesma que para os adultos, contudo recomenda-se começar com metade da dose inicial proposta para os adultos.

Crianças

A dose recomendada é a metade da utilizada em adultos. A experiência de uso em crianças abaixo de 3 anos é muito limitada.

Metabolizadores fracos de CYP2D6

Pacientes adultos e idosos

Recomenda-se que seja realizada uma genotipagem de CYP2D6 quando forem administradas doses ≥ 4 mg/dia. Em metabolizadores fracos de CYP2D6, recomenda-se que a dose não exceda 4 mg/dia, e que as doses não sejam aumentadas antes de 14 dias;

Pacientes pediátricos

Recomenda-se que seja realizada uma genotipagem de CYP2D6 quando forem administradas doses ≥ 0,05 mg/kg/dia. Em metabolizadores fracos de CYP2D6, recomenda-se que a dose não exceda 0,05 mg/kg/dia (máximo de 4 mg/dia) e que as doses não sejam aumentadas antes de 14 dias.

Dados de estudos clínicos

Dados de estudos duplo-cegos placebo controlados - Reações Adversas ao Medicamento relatadas com incidência ≥ 2%

A segurança de Pimozida foi avaliada em 299 indivíduos que participaram de 7 estudos clínicos duplo-cegos controlados com placebo. A informação desta seção é proveniente de dados agrupados. A população específica de pacientes nestes diferentes estudos consiste de pacientes com esquizofrenia, pacientes com psicose “borderline” ou com distúrbios do comportamento.

As reações adversas relatadas por ≥ 2% dos indivíduos tratados com Pimozida nestes estudos clínicos estão demonstradas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas relatadas por ≥2% dos indivíduos tratados com Pimozida em 7 estudos clínicos duplo-cegos, controlados com placebo

Dados controlados com comparador ativo - Reações adversas relatadas com incidência ≥ 2%

A segurança de Pimozida foi avaliada em 303 pacientes que participaram em 11 estudos duplo-cegos com comparadores ativos. A informação presente nesta seção é proveniente de dados agrupados. A população específica de pacientes nestes diferentes estudos consiste de pacientes com esquizofrenia ou pacientes com outras psicoses.

As reações adversas relatadas por ≥ 2% dos indivíduos tratados com Pimozida nestes estudos clínicos e não listadas na Tabela 1 estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas relatadas por ≥ 2% dos indivíduos tratados com Pimozida em 11 estudos clínicos (Estudos duplo-cegos controlados com comparador ativo)

Dados de estudos controlados com placebo e comparador ativo - Reações adversas relatadas com incidência <2%

As reações adversas adicionais que ocorreram em < 2% dos indivíduos tratados com Pimozida em ambos os estudos clínicos acima estão listadas na Tabela 3.

Tabela 3. Reações adversas relatadas por <2% dos indivíduos tratados com Pimozida em estudos duplo-cegos controlados com placebo ou comparador

Dados pós-comercialização

Eventos adversos inicialmente identificados como reações adversas durante o período pós-comercialização com Pimozida estão apresentados a seguir.

Reação muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados:

• Distúrbios endócrinos: hiperglicemia (em pacientes com diabetes pré-existente), hiperprolactinemia, aumento da prolactina sanguínea;
• Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hiponatremia;
• Distúrbios psiquiátricos: diminuição da libido;
• Distúrbios do sistema nervoso: síndrome neuroléptica maligna, convulsão do tipo grande mal, discinesia tardia;
• Distúrbios cardíacos: “Torsade de Pointes”, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular;
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: urticária, prurido, erupção cutânea;
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: rigidez da nuca;
• Distúrbios renais e urinários: glicosúria;
• Distúrbios do sistema reprodutor e mamas: galactorreia, ginecomastia;
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: hipotermia; Investigações: prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma, anormalidades no encefalograma, aumento de peso.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O metabolismo de Pimozida é catalisado principalmente pelo citocromo P450 (CYP3A4) e CYP2D6 e em menor extensão, pelo CYP1A2. Dados in vitro indicam que especialmente inibidores potentes do sistema de isoenzimas 3A4, tais como antimicóticos azólicos, inibidores da protease do HIV, antibióticos macrolídeos e nefazodona, inibem o metabolismo da Pimozida, resultando em níveis plasmáticos marcantemente elevados da Pimozida.

Dados in vitro também indicaram que a quinidina diminui o metabolismo da Pimozida dependente da isoenzima 2D6. Níveis elevados de Pimozida podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT. O uso concomitante de Pimozida com medicamentos que sabidamente inibem o citocromo P450 CYP 3A4 ou CYP 2D6 é contraindicado.

Uso concomitante de Pimozida com drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT também é contraindicado.

Alguns exemplos incluem certos antiarrítmicos, como aqueles da classe IA (quinidina, disopiramida e procainamida) e da classe III (amiodarona e sotalol), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina), certos antidepressivos tetracíclicos (maprotilina), certos medicamentos antipsicóticos (fenotiazinas e o sertindol), certos anti-histamínicos (astemizol e terfenadina), cisaprida, bepridil, halofantrina e esparfloxacino. Esta lista é apenas informativa e não se esgota por si.

Não administre Pimozida em combinação com drogas que causam alteração eletrolítica.

Uso concomitante com diuréticos deve ser evitado, em particular os que causam hipocalemia.

Como o suco de “grapefruit” (pomelo ou toranja) é conhecido por inibir o metabolismo de drogas metabolizadas pelo CYP3A4, o consumo concomitante do suco de grapefruit com Pimozida deve ser evitado.

Um estudo in vivo com Pimozida adicionada ao estado de equilíbrio da sertralina revelou um aumento de 40% na AUC (área sob a curva) e C_máx da Pimozida.

Em um estudo in vivo da coadministração da Pimozida com citalopram resultou num aumento médio nos valores de QTc de aproximadamente 10 milisegundos. O citalopram não alterou a AUC e a C_máx da Pimozida.

Um estudo in vivo da coadministração de Pimozida (dose única de 2 mg) e paroxetina (60 mg diários) foi associado com um aumento médio de 151% na AUC da Pimozida e 62% no C_máx da Pimozida.

Como o CYP1A2 também pode colaborar para o metabolismo de Pimozida , ao prescrever, o médico deve estar atento ao potencial teórico de interação medicamentosa com inibidores deste sistema enzimático.

Pimozida pode, de um modo dose-relacionado, diminuir o efeito antiparkinsoniano da levodopa.

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes com psicose relacionada à demência, tratados com medicamentos antipsicóticos possuem um risco aumentado de morte. Análises de dezessete estudos controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), principalmente em pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte 1,6 a 1,7 vezes maior do que o risco de morte dos pacientes tratados com placebo. Ao longo do andamento de 10 semanas de um estudo controlado, a taxa de mortes em pacientes tratados com medicamento foi próxima de 4,5%, comparada com a taxa de valor próximo de 2,6% no grupo placebo.

Contudo, as causas de morte foram variadas, sendo que a maioria das mortes pareceu ser de natureza tanto cardiovascular (por exemplo, falência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo, pneumonia). Estudos observacionais sugerem que, semelhantemente aos medicamentos antipsicóticos atípicos, o tratamento com antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade. Não está clara a extensão em que os achados de aumento de mortalidade em estudos observacionais pode ser atribuída a algumas características dos pacientes ou ao medicamento antipsicótico

Monitorização cardíaca

Existem relatos muito raros de prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular e “Torsade de Pointes” em pacientes sem riscos de prolongamento do intervalo QT com administração de doses terapêuticas de Pimozida e em situações de superdose. Taquicardia ventricular e fibrilação ventricular (em alguns casos fatais) também foram relatados; além de relatos muito raros de morte súbita e parada cardíaca.

Como outros antipsicóticos, casos súbitos de morte inesperada foram relatados com Pimozida, nas doses recomendadas e em casos de superdose. Eletrocardiograma deve ser realizado no início do tratamento, assim como periodicamente durante o tratamento. Se aparecerem alterações na repolarização (prolongamento do intervalo QT, mudança no desenvolvimento das ondas T ou U) ou desenvolvimento de arritmias a necessidade de tratamento com Pimozida nestes pacientes deve ser reconsiderada. Eles devem ser monitorados e suas doses de Pimozida devem ser reduzidas ou descontinuadas. Se QT ou QTc exceder 500 msec o medicamento deve ser descontinuado.

Síndrome Neuroléptica Maligna

Igualmente como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, Pimozida tem sido associado com a presença de Síndrome Neuroléptica Maligna, uma reação idiossincrásica caracterizada por hipertemia, rigidez muscular generalizada, instabilidade autonômica, alteração da consciência. Geralmente, a hipertermia é um sinal inicial desta síndrome. O tratamento antipsicótico deve ser imediatamente suspenso instituindo-se monitorização cuidadosa e medidas terapêuticas gerais para manutenção dos sinais vitais.

Discinesia tardia

Como acontece com agentes antipiosicóticos, pode surgir quadro de discinesia tardia em alguns pacientes durante tratamentos prolongados ou após a descontinuação do tratamento. A síndrome caracteriza-se principalmente por movimentos rítmicos e involuntários da língua, face, boca e mandíbula. As manifestações podem ser permanentes em alguns pacientes. Esta síndrome pode ser mascarada quando se reinicia o tratamento, quando se aumenta a dose ou quando há troca para outro antipsicótico. O tratamento deve ser descontinuado assim que possível.

Crises epilépticas

Como outros antipsicóticos, Pimozida deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de crises epilépticas e outras condições que podem diminuir o limiar de crises epilépticas. Adicionalmente, crises epilépticas do tipo grande mal foram relatadas em associação com Pimozida.

Sintomas extrapiramidais

Como todos neurolépticos, sintomas extrapiramidais podem ocorrer. Fármacos antiparkinsonianos do tipo colinérgico podem ser prescritos se necessários, mas não devem ser prescritos rotineiramente como medida preventiva.

Genotipagem de CYP2D6

Em um estudo clínico, indivíduos com variações genéticas resultando em metabolismo fraco de CYP2D6 (aproximadamente 5 a 10% da população) exibiram maiores concentrações de Pimozida do que os metabolizadores extensivos de CYP2D6. As concentrações observadas em metabolizadores fracos de CYP2D6 foram similares àquelas encontradas com inibidores fortes de CYP2D6, tais como paroxetina. Espera-se que o tempo para se alcançar as concentrações no estado de equilíbrio de Pimozida seja maior (aproximadamente 2 semanas) em metabolizadores fracos de CYP2D6, devido à meia-vida prolongada. Recomenda-se que seja realizada uma genotipagem de CYP2D6 quando forem administradas doses ≥ 4 mg/dia (pacientes adultos e idosos) ou ≥ 0,05 mg/kg/dia (pacientes pediátricos), e recomendam-se estratégias posológicas alternativas em pacientes que são metabolizadores geneticamente fracos de CYP2D6.

Doenças hepáticas

Deve-se ter cautela em casos de doenças hepáticas porque a Pimozida é metabolizada pelo fígado.

Tempo para resposta terapêutica - Condições para interrupção do tratamento

Na esquizofrenia, a resposta à terapêutica antipsicótica pode demorar um certo período de tempo. Quando se suspende o antipsicótico, o reaparecimento dos sintomas pode tardar várias semanas ou mesmo meses.

Após a interrupção abrupta de medicamentos antipsicóticos em altas doses, têm sido descritos, em raras ocasiões, quadros agudos de abstinência, com sintomas como náuseas, vômitos, insônia e sinais transitórios de discinesia.

Recomenda-se, portanto, que a interrupção do tratamento seja gradual.

Regulação da temperatura corpórea

Interrupção da habilidade do corpo em reduzir a temperatura foi atribuída a agentes antipsicóticos. É recomendado cuidados especiais quando a Pimozida é prescrita a pacientes que serão submetidos a condições que contribuem para elevação da temperatura corpórea, por exemplo: exercícios vigorosos, exposição a altas temperaturas, receber concomitantemente medicação com atividade anticolinérgica ou exposição à desidratação.

Pacientes com aumento da atividade psicomotora

Estudos clínicos com Pimozida mostram ausência de eficácia ou um efeito apenas discreto em pacientes com agitação, excitação e ansiedade grave.

Efeitos endócrinos

Como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, efeitos hormonais associados à Pimozida incluem hiperprolactinemia que pode causar galactorreia, ginecomastia, oligomenorreia ou amenorreia; e disfunção erétil.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Pimozida pode reduzir a capacidade de atenção, principalmente no início do tratamento, redução essa que pode ser potencializada pela ingestão de bebidas alcoólicas. Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Uso na gravidez (Categoria C) e lactação

Ainda não se estabeleceu a segurança da utilização da Pimozida durante a gravidez. Assim, o medicamento não deve ser administrado a gestantes, particularmente no primeiro trimestre de gestação, a menos que, na opinião do médico responsável pelo tratamento, os benefícios esperados superem o risco potencial para o feto.

A Pimozida é excretada pelo leite materno, não devendo ser empregada durante a lactação.

Dados em animais mostraram certa embriotoxicidade a doses em níveis similares aos níveis máximos em humanos. Retardo no crescimento fetal e toxicidade fetal foram observadas nas doses em níveis próximos a 6 vezes ao nível máximo em humanos.

Recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos (incluindo pimozida) durante o terceiro trimestre de gravidez correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ou de retirada, que podem variar em gravidade após o parto. Estes sintomas em recém-nascidos podem incluir agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou transtornos alimentares.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de Eficácia

A Pimozida foi estudada em um estudo internacional. Cento e oitenta pacientes psicóticos crônicos em 36 centros, de 8 países e 3 continentes.

O estudo foi conduzido em cinco etapas:

• Etapa I: seleção dos pacientes. Todos os pacientes estavam sob tratamento de manutenção com neurolépticos clássicos (geralmente com haloperidol e/ou clorpromazina);
• Etapa II: descontinuação do tratamento de manutenção clássico até recaída. Pacientes sem recaída em quatro semanas foram excluídos do estudo;
• Etapa III: reinstituição do tratamento de manutenção clássico;
• Etapa IV: substituição de todos os tratamentos com antipsicóticos e antiparkinsonianos por uma dose diária de Pimozida (dose mediana: 6 mg);
• Etapa V: avaliação duplo-cega de Pimozida (manutenção da dose ótima individual determinada na Etapa IV, comparado com placebo).

Os resultados mostraram que todos os 180 pacientes demonstraram sinais de deterioração clínica dentro de quatro semanas após interrupção do tratamento de manutenção com um neuroléptico clássico. Dos 154 pacientes que notadamente melhoraram, 141 entraram no estudo duplo-cego, controlado por placebo: 84 dos quais tiveram recaída, dentro do previsto, quatro semanas após a descontinuação da Pimozida (P = 9,8 X 10-25, teoria binomial). Análises estatísticas do item 36 da escala de avaliação dos 84 pacientes que completaram o estudo com sucesso e dos 26 pacientes que deterioraram durante o tratamento com a Pimozida demonstraram que a Pimozida produziu benefícios adicionais aos pacientes que foram sensíveis aos efeitos antipsicóticos e de socialização dos neurolépticos clássicos. Pacientes que não foram responsivos aos efeitos incisivos dos neurolépticos, mas presumivelmente se beneficiaram dos efeitos de contenção ou sedativos, deterioraram quando tratados com Pimozida. A Pimozida aparentemente é um medicamento de escolha para tratamento de manutenção de longa duração de pacientes psicóticos crônicos.

A segurança e eficácia de Pimozida nos indivíduos com esquizofrenia foi investigada em um estudo duplo-cego controlado por placebo. Oitenta homens e mulheres com esquizofrenia crônica, com idade entre 20 e 60 anos, foram divididos em cinco grupos: 3 mg de Pimozida uma vez ao dia, 6 mg de Pimozida uma vez ao dia, 5 mg de trifluoperazina três vezes ao dia, 15 mg de trifluoperazina uma vez ao dia e placebo. Os pacientes foram comparados antes, durante e após os 70 dias do período do estudo usando escalas de sintomas psiquiátricos e de comportamento, e escala de avaliação de sintomas extrapiramidais.

Os resultados demonstraram que análises da Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS) feitas ao final do período de 70 dias de tratamento não apresentaram heterogeneidade significativa nos cinco grupos tratados. Adicionalmente ao escore total, quatro itens que pareciam ser mais facilmente observáveis foram analisados. Estes itens foram: distanciamento emocional, afeto embotado, desorganização conceitual e maneirismo e postura. As comparações simultâneas não alcançaram níveis significativos para nenhum destes itens. Contudo, a análise de covariância do total dos escores na Escala de Observação e Avaliação das Enfermeiras dos Pacientes Internados [Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE)] revelaram diferença significativa (p<0,01) no efeito dos cinco medicamentos no comportamento dos pacientes. Quinze (15) mg de trifluoperazina uma vez ao dia e 3 mg de Pimozida diariamente não diferem nas comparações dois a dois com placebo.

Todos os pacientes nestes grupos de tratamento deterioraram em algum grau (Figura 1). Entretanto, 6 mg de Pimozida e 5 mg de trifluoperazina três vezes ao dia provaram ser superiores ao placebo (p<0,05 e p<0,01, respectivamente, Figura 1). Não houve, no entanto, diferença significativa entre estes dois grupos de tratamento. Os pacientes recebendo 6 mg de Pimozida e 5 mg de trifluoperazina três vezes ao dia gradualmente melhoraram ao longo dos 70 dias de estudo (Figura 2). Houve também diferença significativa entre os cinco medicamentos no efeito quanto aos sintomas extrapiramidais na escala de avaliação dos cinco medicamentos (p<0,01). Os pacientes que receberam 15 mg de trifluoperazina em uma dose diária ou 3 mg ou 6 mg de Pimozida melhoraram, estatisticamente, em comparação com o grupo placebo, que deteriorou (Figura 3). Estes resultados, apesar de aparentemente paradoxais, parecem demonstrar que neurolépticos eficazes protegem dos sintomas extrapiramidais pacientes que receberam medicamentos psicotrópicos por um período prolongado.

Quando distonia e discinesia foram estudadas separadamente do escore total, todos os quatro medicamentos foram estatisticamente superiores ao placebo com valores p de 0,05 e 0,01, respectivamente (Figura 4). Seis (6) mg de Pimozida uma vez ao dia e 5 mg de trifluoperazina três vezes ao dia, provaram que são medicamentos antipsicóticos eficazes, enquanto protegem pacientes que receberam medicamentos psicotrópicos durante um período prolongado de distonia e discinesia.

Figura 1: Efeito do tratamento no comportamento (NOSIE)

Figura 2: Efeito do tratamento no comportamento (NOSIE)

Figura 3: Efeito do tratamento no sistema extrapiramidal na escala de avaliação

Figura 4: Efeito do tratamento na distonia e discinesia

Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a eficácia da Pimozida na manutenção e tratamento de ressocialização em pacientes esquizofrênicos crônicos não internados foi avaliada, usando a tioridazina como medicamento referência. Quarenta mulheres esquizofrênicas crônicas (entre 24 e 60 anos de idade) pacientes do Centro de Saúde Mental em Norman, Oklahoma foram incluídas. Todas estavam em boa condição física e foram mantidas por ao menos 3 meses, com medicação, não internadas. Quinze pacientes receberam Pimozida, quinze pacientes receberam tioridazina e dez pacientes receberam placebo.

A dose média diária foi de 5,5 mg de Pimozida (faixa de 2 a 16 mg), 188,8 mg de tioridazina (faixa de 75 a 375 mg) e 3,3 cápsulas de placebo (faixa de 1 a 10). A tioridazina em dose única oral, não excedendo 375 mg/dia e Pimozida em dose única oral, não excedendo 16 mg/dia por 6 meses demonstraram ser efetivas nos tratamentos de manutenção comparados com placebo. O desenho do estudo foi baseado na retrogressão antecipada dos indivíduos tratados com placebo durante período de 6 meses do estudo, o que refletiu em 5 e 9 (56%) “falhas de tratamento” no grupo placebo quando comparados com 2 e 14 (14%) e 2 e 12 (17%) nos grupos da tioridazina e Pimozida, respectivamente.

Adicionalmente, em alguns casos, a avaliação de melhora acima da linha de base foi notada em ambos grupos de medicamentos, particularmente na impressão global (p=0,05). Os efeitos adversos mais comumente observados com tioridazina foram sedação, anormalidades da função hepática e no eletrocardiograma. Cefaleia e inquietação ocorreram em sua maioria com Pimozida. Sintomas extrapiramidais e insônia foram observados mais comumente nos pacientes tratados com Pimozida que em indivíduos igualmente tratados com placebo.

Referências:

1. N23 - Brugmans, J. A multicentric clinical evaluation to Pimozide. Preliminary report. Acta Neurologica et Psychiatrica Bélgica 68, 875-887, 1968.
2. N5184 - G. Pinard, Y. Prénoveau, W. Fliesen et al. Pimozide: A Comparative Study in the Treatment of Chronic Schizophrenic Patients. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 6/1, p.22-27, 1972.
3. N6804 - Clark ML, Huber UK, Hill P et al. Pimozide in chronic schizophrenic outpatients. Diseases of the nervous system 36 (3), p. 137-141, 1975.

Características Farmacológicas 

Propriedades Farmacodinâmicas

Pimozida contém Pimozida, um derivado difenilbutilpiperidínico. A Pimozida possui atividade antipsicótica, que tem se mostrado útil no tratamento e controle de pacientes esquizofrênicos em fase crônica. Pimozida pode ser administrado em dose única diária e sua possibilidade de provocar sedação é discreta.

Pimozida melhora seletivamente os distúrbios da percepção e ideação, promovendo um maior contato social, interesse, iniciativa e discernimento.

Em estudos com pacientes emocionalmente instáveis, Pimozida demonstrou que é possível se obter uma estabilização emocional e melhora da motivação, realizações e sensação de bem-estar.

Admite-se que o mecanismo básico de ação da Pimozida relaciona-se à propriedade de bloquear seletivamente os receptores dopaminérgicos centrais tendo ação noradrenérgica apenas em doses elevadas.

Os efeitos extrapiramidais típicos de outros compostos antipsicóticos também são observados com Pimozida, porém têm ocorrido menos efeitos colaterais autonômicos. Da mesma maneira que com outros antipsicóticos, também foram descritos efeitos endócrinos e alterações eletrocardiográficas com o uso da Pimozida.

Dados pré-clínicos

Estudos in vitro têm demonstrado que a Pimozida bloqueia o canal hERG cardíaco e prolonga a duração do potencial de ação em corações isolados perfundidos. Estes efeitos no canal hERG podem ser atenuados pelo efeito bloqueador da Pimozida nos canais de cálcio L. Um prolongamento significativo do intervalo QTc foi demonstrado em um número de estudos in vivo em animais com administração de Pimozida intravenosa ou oral.

As doses que prolongaram o intervalo QTc não causaram arritmias.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os resultados de estudos de mutagenicidade não indicam genotoxicidade. Os estudos de carcinogenicidade não revelaram tumores relacionados ao tratamento em ratos ou camundongos machos, mas o aumento na incidência de adenomas pituitários e adenocarcinomas da glândula mamária em fêmeas de camundongo. Acredita-se que estes achados histopatológicos na glândula mamária e na pituitária sejam mediados pela prolactina e eles ocorrem em roedores após hiperprolactinemia causada por uma variedade de fármacos antipsicóticos e a sua relevância para os seres humanos é desconhecida.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Mais de 50% da dose administrada de Pimozida por via oral é absorvida. Os picos plasmáticos ocorrem geralmente de 6 a 8 horas (faixa: 4 a 12 horas) após a administração.

Houve uma diferença interindividual maior do que 10 vezes na área sob a curva de nível sérico de pimozida-tempo e um grau de variação equivalente nos níveis dos picos séricos entre os pacientes estudados. O significado dessas variações não é claro, já que existem poucas relações entre níveis plasmáticos e achados clínicos.

Metabolismo

A Pimozida aparentemente sofre um metabolismo significativo de primeira passagem no fígado.

A Pimozida é amplamente metabolizada, principalmente por N-desalquilação no fígado. Este metabolismo é catalisado principalmente por CYP3A4 e CYP2D6 e, em menor extensão, pelo CYP1A2. Foram identificados dois metabólitos principais: 1-(4-piperidil)-2-benzimidazolinona e ácido 4,4-bis-(4-fluorofenil)butírico. Estes metabólitos não possuem atividade antipsicótica.

Eliminação

Apenas uma pequena fração de Pimozida é excretada inalterada na urina. A via mais importante de eliminação dos metabólitos é a renal.

Em pacientes esquizofrênicos, a meia-vida de eliminação situou-se em aproximadamente 55 horas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Orap.

Psiquiatria