Ramucirumabe

Ramucirumabe, como agente isolado, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer gástrico avançado ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica após quimioterapia prévia com platina ou fluoropirimidina e que tenham apresentado progressão da doença, nos quais o tratamento com paclitaxel não é apropriado.

Ramucirumabe, em combinação com paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer gástrico avançado ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica após quimioterapia prévia com platina ou fluoropirimidina e que tenham apresentado progressão da doença.

Ramucirumabe é contraindicado para pacientes que tenham histórico de reação de hipersensibilidade grave ao ramucirumabe ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

Preparar a solução de infusão utilizando técnica asséptica para garantir a esterilidade da solução preparada.

Preparar a solução de infusão utilizando técnica asséptica para garantir a esterilidade da solução preparada.

Calcular a dose e o volume necessários de ramucirumabe para preparar a solução de infusão. Os frascos contém 100 mg ou 500 mg como solução de 10 mg/mL de ramucirumabe. Diluir ramucirumabe conforme requerido para atingir um volume final de 250 mL. Utilizar somente solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção como diluente. No caso de uso de recipiente pré-preenchido de infusão intravenosa: baseado no volume calculado de ramucirumabe, remover o volume correspondente de solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção do recipiente pré-preenchido de 250 mL de infusão intravenosa. Transferir assepticamente o volume calculado de ramucirumabe para o recipiente de infusão intravenosa. O volume final total no recipiente deve ser de 250 mL. O recipiente deve ser invertido lentamente para garantir a mistura adequada. Não congelar ou agitar a solução de infusão. Não diluir com outras soluções ou realizar a co-infusão com outros eletrólitos ou medicações. No caso de uso de recipiente vazio de infusão intravenosa: transferir assepticamente o volume calculado de ramucirumabe para o recipiente vazio de infusão intravenosa. Adicionar uma quantidade suficiente de solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção ao recipiente para atingir o volume total de 250 mL. O recipiente deve ser invertido lentamente para garantir a mistura adequada. Não congelar ou agitar a solução de infusão. Não diluir com outras soluções ou realizar a co-infusão com outros eletrólitos ou medicações.

Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto ao material particulado antes da administração. Caso seja identificado material particulado, descartar a solução de infusão.

Descartar qualquer porção não utilizada de ramucirumabe restante no frasco, tendo em vista que o produto não contém conservantes.

Administrar via bomba de infusão. Uma linha de infusão separada deve ser utilizada para infusão e a linha deve ser lavada com solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção ao final da infusão.

Ramucirumabe como agente isolado

A tabela seguinte fornece a frequência e gravidade de reações adversas ao medicamento relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com ramucirumabe no REGARD, um estudo de câncer gástrico de Fase 3 placebo-controlado, como agente isolado.

Frequência das reações adversas ao medicamento

• Muito comum ≥ 10%;
• Comum ≥ 1% e < 10%.

Consulte os critérios NCI-CTCEA (Versão 4.0) para cada Grau de toxicidade.

Tabela 5 – Reações adversas com uma taxa de incidência ≥ 5% em pacientes recebendo ramucirumabe como agente isolado.

^a Inclui dor hepática.

As reações adversas clinicamente relevantes relatadas em ≥ 1% e < 5% dos pacientes tratados com ramucirumabe no REGARD foram:

Neutropenia, eventos tromboembólicos arteriais, obstrução intestinal, epistaxe e erupção cutânea.

As reações adversas clinicamente relevantes (incluindo Grau ≥ 3) associadas à terapia antiangiogênica observadas nos pacientes tratados com ramucirumabe nos estudos clínicos foram proteinúria, reações relacionadas à infusão e perfurações gastrointestinais.

Ramucirumabe em combinação com paclitaxel

A tabela seguinte fornece a frequência e gravidade das reações adversas ao medicamento relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com ramucirumabe no RAINBOW, um estudo de câncer gástrico de Fase 3 de ramucirumabe em combinação com paclitaxel.

Frequência de reações adversas ao medicamento muito comum ≥ 10%. Consulte os Critérios NCICTCEA (Versão 4.0) para cada Grau de toxicidade.

Tabela 6 - Reações adversas com uma taxa de incidência ≥ 5% em pacientes recebendo ramucirumabe em combinação com paclitaxel.

^a Termos preferenciais do MedDRA incluíram hemorragia anal, diarreia com sangue, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hematêmese, hematoquesia, hemorragia hemorroidal, síndrome de Mallory-Weiss, melena, hemorragia esofágica, hemorragia do reto e hemorragia gastrointestinal superior.
^b Inclui cardiomiopatia hipertensiva.

As reações adversas clinicamente relevantes relatadas em ≥ 1% e < 5% de pacientes tratados com ramucirumabe mais paclitaxel no RAINBOW foram perfuração gastrointestinal (1,2% ramucirumabe mais paclitaxel versus 0,3% para placebo mais paclitaxel) e sepse (3,1% ramucirumabe mais paclitaxel versus 1,8% placebo mais paclitaxel).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram observadas interações medicamentosas entre ramucirumabe e paclitaxel. A farmacocinética do paclitaxel não foi afetada quando coadministrado com ramucirumabe e a farmacocinética de ramucirumabe não foi afetada quando coadministrado com paclitaxel.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Ramucirumabe e plantas medicinais, álcool, nicotina e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Eventos tromboembólicos arteriais:

Os eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) sérios, incluindo infarto do miocárdio, parada cardíaca, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral foram relatados nos estudos clínicos, incluindo 1,7% de 236 pacientes que receberam CYRAMZA como agente isolado para câncer gástrico no Estudo REGARD. Descontinuar permanentemente CYRAMZA em pacientes que apresentam ETA grave.

Hipertensão:

Incidência aumentada de hipertensão grave foi relatada em pacientes que receberam ramucirumabe como agente isolado (8%) quando comparado ao placebo (3%), e em pacientes que receberam ramucirumabe mais paclitaxel (15%) quando comparado ao placebo mais paclitaxel (3%). Na maioria dos casos, a hipertensão foi controlada utilizando o tratamento anti-hipertensivo padrão. A hipertensão preexistente deve ser controlada antes de iniciar o tratamento com ramucirumabe. O monitoramento da pressão arterial é recomendado ao longo da terapia. Suspender temporariamente CYRAMZA no caso de hipertensão grave até que seja controlada com tratamento médico. Descontinuar permanentemente CYRAMZA caso a hipertensão clinicamente significativa não possa ser controlada com terapia anti-hipertensiva.

Reações relacionadas à infusão:

Antes de instituir as recomendações de pré-medicação nos estudos clínicos de CYRAMZA, as reações relacionadas à infusão (RRIs) ocorreram em 6 de 37 pacientes (16%), incluindo dois eventos graves. A maioria dos eventos ocorreu durante ou após a primeira ou segunda infusão de ramucirumabe. Monitorar os pacientes durante a infusão quanto a sinais de reações de hipersensibilidade com equipamento de reanimação prontamente disponível. Os sintomas incluíram rigidez/tremores, dorsalgia/espasmos, dores e/ou apertos no peito, calafrios, rubor, dispneia, respiração ruidosa, hipóxia e parestesia. Em casos graves, os sintomas incluíram broncoespasmos, taquicardia supraventricular e hipotensão. Descontinuar imediatamente e permanentemente CYRAMZA no caso de reação relacionada à infusão (RRIs) de Grau 3 ou 4.

Perfurações gastrointestinais:

CYRAMZA é uma terapia antiangiogênica e pode aumentar o risco de perfurações gastrointestinais. Casos de perfurações gastrointestinais foram relatados em pacientes tratados com ramucirumabe. Quatro de 570 pacientes (0,7%) que receberam CYRAMZA como agente isolado em estudos clínicos apresentaram perfuração gastrointestinal. No estudo RAINBOW, a incidência de perfuração gastrointestinal também foi aumentada em pacientes que receberam CYRAMZA mais paclitaxel (1,2%) quando comparado aos pacientes que receberam placebo mais paclitaxel (0,3%). Descontinuar permanentemente CYRAMZA em pacientes que apresentarem perfurações gastrointestinais.

Sangramento grave:

CYRAMZA é uma terapia antiangiogênica e pode aumentar o risco de sangramento grave. No Estudo REGARD, a incidência de sangramento grave foi de 3,4% para CYRAMZA e 2,6% para placebo. No estudo RAINBOW, a incidência de sangramento grave foi de 4,3% para CYRAMZA mais paclitaxel e 2,4% para placebo mais paclitaxel. Descontinuar permanentemente CYRAMZA em pacientes que apresentarem sangramento de Grau 3 ou 4. Hemorragia gastrointestinal grave foi relatada em pacientes que apresentam câncer gástrico tratados com ramucirumabe em combinação com paclitaxel.

Dificuldade da cicatrização de feridas:

O impacto de ramucirumabe não foi avaliado em pacientes com feridas sérias ou que não cicatrizam. Em um estudo conduzido em animais, ramucirumabe não comprometeu a cicatrização de feridas. No entanto, tendo em vista que CYRAMZA é uma terapia antiangiogênica e pode ter o potencial de afetar adversamente a cicatrização de feridas, o tratamento com CYRAMZA deve ser suspenso antes de cirurgia programada. A decisão de retomar o tratamento com CYRAMZA após a intervenção cirúrgica deve ser baseada no julgamento clínico de cicatrização adequada das feridas. Caso um paciente desenvolva complicações na cicatrização da ferida durante a terapia, descontinuar CYRAMZA até a cicatrização total da ferida.

Síndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR):

A SLPR foi relatada com uma taxa < 0,1% em estudos clínicos com CYRAMZA. Confirmar o diagnóstico de SLPR com ressonância magnética e descontinuar CYRAMZA em pacientes que desenvolverem SLPR. Os sintomas podem desaparecer ou melhorar em questão de dias, embora alguns pacientes com SLPR possam apresentar sequelas neurológicas contínuas ou morte.

Insuficiência hepática:

Utilizar CYRAMZA com cautela em pacientes com cirrose hepática grave (Child-Pugh B ou C), cirrose com encefalopatia hepática, ascites clinicamente significativa em razão de cirrose ou síndrome hepatorrenal. Utilizar somente se os benefícios potenciais do tratamento superarem os riscos potenciais de insuficiência hepática progressiva nesses pacientes.

Fístula:

Pacientes tratados com CYRAMZA podem apresentar um risco aumentado no desenvolvimento de fístula. O tratamento com CYRAMZA deve ser descontinuado em pacientes que apresentarem fístula.

Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade e outros achados não clínicos:

Não foram realizados estudos em animais para testar ramucirumabe quanto ao potencial de carcinogenicidade, genotoxicidade ou danos à fertilidade. Nos macacos cinomolgos, a patologia anatômica revelou efeitos adversos nas placas epifisárias de crescimento (espessamento e osteocondropatia) em todas as doses testadas (5-50 mg/Kg). A dose semanal mais baixa testada em macacos cinomolgos é 1,2 vezes a dose recomendada de CYRAMZA como agente isolado (8 mg/Kg a cada 2 semanas). Foi demonstrado que a inibição da sinalização de FCEV2 em modelos animais resultou em alterações nos níveis hormonais críticos para a gravidez e, em macacos, um aumento da duração do ciclo folicular. Em um estudo de 39 semanas em animais, as fêmeas de macacos tratadas com ramucirumabe apresentaram aumentos de mineralização folicular do ovário, de forma dose-dependente.

Imunogenicidade:

Em 23 estudos clínicos, 86/2890 (3,0%) dos pacientes tratados com CYRAMZA apresentaram teste positivo para anticorpos antirramucirumabe em tratamento emergente utilizando o ensaio enzimático imunoabsorvente (ELISA). Os anticorpos neutralizantes foram detectados em 14 dos 86 pacientes que apresentaram teste positivo para anticorpos antirramucirumabe em tratamento emergente. No geral, houve uma baixa incidência de anticorpos antidrogas e anticorpos neutralizantes decorrentes do tratamento entre os pacientes tratados com ramucirumabe, e não houve correlação com os resultados de segurança nesses pacientes. Não houve relação entre imunogenicidade e reação relacionada à infusão ou eventos adversos decorrentes do tratamento.

Uso pediátrico:

A segurança e eficácia de CYRAMZA nos pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Efeitos na capacidade de dirigir e utilizar máquinas:

Não foram conduzidos estudos para determinar os efeitos de ramucirumabe na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Uso durante a gravidez e amamentação:

Gravidez categoria C.

Não foram conduzidos estudos em animais especificamente para avaliar o efeito do ramucirumabe na reprodução de fêmeas e desenvolvimento fetal e não há estudos em mulheres grávidas. Os modelos animais ligam angiogênese, FCEV e receptor 2 do FCEV a aspectos críticos da reprodução da fêmea, desenvolvimento embriofetal e desenvolvimento pós-natal. Com base no mecanismo de ação de ramucirumabe, é provável que ramucirumabe iniba a angiogênese e pode potencialmente resultar em efeitos adversos durante a gravidez e desenvolvimento pós-natal.

Evitar o uso de ramucirumabe em mulheres grávidas e usar somente caso o benefício potencial à mãe justifique o risco potencial ao feto. Aconselhar as mulheres férteis ou mulheres que engravidaram durante o tratamento, sobre os riscos potenciais de ramucirumabe ao feto ao seguir com a gravidez.

Com base na meia-vida de ramucirumabe, evitar engravidar enquanto recebe ramucirumabe e por pelo menos 3 meses após a última dose de ramucirumabe. Não foram conduzidos estudos para avaliar o impacto de ramucirumabe na produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos no recém-nascido lactente. Não se sabe se ramucirumabe é excretado no leite humano. A IgG humana é excretada no leite humano e, em razão dos riscos potenciais ao recém-nascido lactente, recomenda-se descontinuar a amamentação ou descontinuar ramucirumabe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de Eficácia

Ramucirumabe como agente isolado

O Estudo REGARD foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, multicêntrico deste medicamento mais a melhor terapia de suporte (MTS) versus placebo mais MTS que randomizou (2:1) 355 pacientes com câncer gástrico metastático ou localmente avançado [incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica (JGE)] que receberam quimioterapia contendo fluoropirimidina ou platina anteriormente. A principal medida de resultado de eficácia foi a sobrevida global e a medida de resultado de eficácia de apoio foi a sobrevida livre de progressão. Os pacientes deveriam apresentar progressão da doença dentro de 4 meses após a última dose da terapia de primeira linha para doença metastática ou localmente avançada ou dentro de 6 meses após a última dose da terapia adjuvante. Os pacientes também deveriam apresentar o performance status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Os pacientes receberam infusão intravenosa de solução deste medicamento 8 mg/Kg (n=238) ou placebo (n=117) a cada 2 semanas. A randomização foi estratificada pela perda de peso nos 3 meses anteriores (≥ 10% versus < 10%), região geográfica e local do tumor primário (gástrico versus JGE).

As características basais e demográficas foram similares entre os braços de tratamento. A faixa etária mediana foi de 60 anos de idade; 70% dos pacientes eram do sexo masculino; 77% eram brancos, 16% asiáticos; o PS do ECOG foi 0 para 28% dos pacientes e 1 para 72% dos pacientes; 91% dos pacientes tiveram doença mensurável; 75% dos pacientes tiveram câncer gástrico e 25% tiveram adenocarcinoma de JGE. A maioria dos pacientes (85%) apresentou progressão da doença durante ou após a terapia de primeira linha da doença metastática. A quimioterapia prévia para câncer gástrico consistiu de terapia em combinação com platina/fluoropirimidina (81%), regimes contendo fluoropirimidina sem platina (15%) e regimes contendo platina sem fluoropirimidina (4%). No Estudo REGARD, os pacientes receberam uma mediana de 4 doses (faixa de 1-34) deste medicamento ou uma mediana de 3 doses (faixa de 1-30) de placebo.

A sobrevida global e a sobrevida livre de progressão foram melhoradas de forma estatisticamente significante em pacientes randomizados para receber este medicamento, quando comparado a pacientes randomizados para receber placebo. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 – Estudo randomizado deste medicamento mais a melhor terapia de suporte (MTS) versus placebo mais MTS em câncer gástrico

Abreviações: IC = intervalo de confiança.

Ramucirumabe em combinação com paclitaxel

O Estudo RAINBOW foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego deste medicamento mais paclitaxel versus placebo mais paclitaxel, que randomizou (1:1) 665 pacientes com câncer gástrico metastático ou localmente avançado incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica que receberam quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina anteriormente. Os pacientes deveriam apresentar progressão da doença durante ou dentro de 4 meses após a última dose da terapia de primeira linha. Os pacientes também deveriam apresentar o performance status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. A randomização foi estratificada pela região geográfica, tempo de progressão desde o início da terapia de primeira linha (< 6 meses versus ≥ 6 meses) e mensurabilidade da doença.

Os pacientes foram randomizados para receber uma infusão intravenosa deste medicamento 8 mg/Kg (n=330) ou placebo (n=335) a cada 2 semanas (nos dias 1 e 15) de um ciclo de 28 dias. Pacientes em ambos os braços receberam paclitaxel 80 mg/m² por infusão intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Antes da administração de cada dose de paclitaxel, os pacientes deveriam ter a função hepática e hematopoiética adequada. A dose de paclitaxel foi permanentemente reduzida em incrementos de 10 mg/m² para um máximo de duas reduções de dose para toxicidade hematológica de Grau 4 ou toxicidade não hematológica relacionada ao paclitaxel de Grau 3. A principal medida de resultado de eficácia foi a sobrevida global e a medida de resultado de eficácia de apoio foi a sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva.

As características basais e demográficas foram similares entre os braços de tratamento. A faixa etária mediana foi de 61 anos de idade; 71% dos pacientes eram do sexo masculino; 61% eram brancos, 35% asiáticos; o PS do ECOG foi 0 para 39% dos pacientes, 1 para 61% dos pacientes; 78% dos pacientes tiveram doença mensurável; 79% dos pacientes tiveram câncer gástrico e 21% tiveram adenocarcinoma de JGE. Dois terços dos pacientes apresentaram progressão da doença durante a terapia de primeira linha (67%) e 25% dos pacientes receberam terapia em combinação com platina/fluoropirimidina com antraciclina.

A sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva foram melhoradas de forma estatisticamente significante em pacientes randomizados para receber este medicamento mais paclitaxel comparado a pacientes randomizados para receber placebo mais paclitaxel. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 – Estudo randomizado deste medicamento mais paclitaxel versus placebo mais paclitaxel em câncer gástrico

Abreviações: IC = intervalo de confiança, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, RC = resposta completa, RP = resposta parcial.

Características Farmacológicas

Descrição

Ramucirumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humano do tipo IgG1 que se liga especificamente ao receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (FCEV). Ramucirumabe tem um peso molecular aproximado de 147 kDa. Ramucirumabe é produzido em células de mamíferos NS0 geneticamente modificadas.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (FCEV) é o mediador chave da angiogênese induzida pelo FCEV. Ramucirumabe é um anticorpo humano receptor-alvo que se liga especificamente ao receptor 2 do FCEV e bloqueia a ligação do FCEV-A, FCEV-C e FCEV-D. Como resultado, ramucirumabe inibe a ativação do ligante estimulado pelo receptor 2 do FCEV e os seus componentes de sinalização em cascata, incluindo proteínas quinases de ativação mitogênica p44/p42, neutralizando a proliferação e a migração ligante-induzida das células endoteliais humanas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

Este medicamento é somente para administração intravenosa.

Distribuição:

O volume médio [% coeficiente de variação (CV%)] de distribuição de ramucirumabe em estado estável foi 5,4 L (15%). Após o regime da dose de 8 mg/Kg de ramucirumabe (agente isolado) a cada 2 semanas, as médias geométricas de ramucirumabe Cmin no soro de pacientes com câncer gástrico avançado foram 49,5 mcg/mL (intervalo de 6,3-228 mcg/mL) e 74,4 mcg/mL (intervalo de 13,8-234 mcg/mL) antes da administração da quarta e sétima dose, respectivamente.

Eliminação:

Baseado na abordagem da farmacocinética da população, o clearance médio de ramucirumabe foi 0,015 L/h (30%) e a meia vida média foi de 14 dias (20%).

Baseado em dados in vitro e estudos não clínicos in vivo com um anticorpo substituto, espera-se o início de ação do medicamento dentro de horas após a aplicação; entretanto, a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo.

Farmacocinética em populações especiais

A análise da farmacocinética da população sugeriu que a idade, o sexo, o peso corporal e a etnia não tinham efeito na farmacocinética de ramucirumabe.

Pacientes idosos:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, não houve diferença na exposição ao ramucirumabe em pacientes ≥ 65 anos de idade comparado a pacientes < 65 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, a exposição ao ramucirumabe foi similar em pacientes com insuficiência renal leve [clearance de creatinina calculado (CrCl) ≥ 60 a < 90 mL/min], insuficiência renal moderada (CrCl ≥ 30 a < 60 mL/min) ou insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min) em relação aos pacientes com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min).

Insuficiência hepática:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, a exposição ao ramucirumabe foi similar em pacientes com insuficiência hepática leve [bilirrubina total > 1,0-1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN) e qualquer valor de AST (TGO), ou bilirrubina total ≤ 1,0 LSN e AST (TGO) > LSN] ou insuficiência hepática moderada [bilirrubina total > 1,5-3,0 vezes o LSN e qualquer valor de AST (TGO)] comparado aos pacientes com função hepática normal [bilirrubina total e AST (TGO) ≤ LSN]. Não estavam disponíveis dados de farmacocinética para pacientes com insuficiência hepática grave [bilirrubina total > 3 vezes o LSN e qualquer valor de AST (TGO)].

Cancerologia