Abatacepte

Artrite Reumatoide Adulta (AR)

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) é indicado para a redução dos sinais e sintomas, indução de resposta clínica principal, inibição da progressão do dano estrutural e melhora da função física em pacientes adultos com artrite reumatoide¹ de atividade moderada a grave. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) pode ser usado como monoterapia ou em combinação com drogas anti-reumáticas modificadoras de doença (DMARDs), que não sejam antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF).

Artrite Idiopática Juvenil / Artrite Reumatoide Juvenil (AIJ/ARJ)

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração intravenosa é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes pediátricos a partir de 6 anos de idade com artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil² (AIJ/ARJ) poliarticular de atividade moderada à grave, que tenham tido uma resposta inadequada a uma ou mais drogas anti-reumáticas modificadoras de doença (DMARDs) como metotrexato (MTX) ou antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF). Abatacepte (substância ativa deste medicamento) pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com metotrexato (MTX).

¹ CID M05 – Artrite reumatoide soro-positiva e CID M06 – Outras artrites reumatoides.

² CID M08 – Artrite Juvenil, exceto M08.1 (Espondilite ancilosante juvenil) e M08.2 (Artrite juvenil com início sistêmico)

Importantes limitações de uso

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não deve ser administrado concomitantemente com antagonistas de TNF. Não se recomenda a administração de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) concomitantemente em outros tratamentos biológicos para artrite reumatoide como anakinra.

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou a quaisquer de seus componentes.

Para segurança e para eficácia, desta apresentação, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa ou subcutânea (seringa preenchida).

Artrite Reumatoide Adulta:

Para pacientes adultos com AR, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado como infusão intravenosa (IV) ou por injeção subcutânea (SC). Abatacepte (substância ativa deste medicamento) pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com DMARDs que não sejam antagonistas de TNF.

Metotrexato, outras drogas não biológicas DMARDs, corticosteroides, salicilatos, drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs) ou analgésicos podem ser utilizados durante o tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Regime de Administração IV:

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (IV) deve ser administrado como infusão intravenosa de 30 minutos, utilizando-se a dosagem com base na variação de peso especificada na Tabela 7. Após a administração IV inicial, uma infusão intravenosa deve ser administrada 2 e 4 semanas após a primeira infusão, e depois a cada 4 semanas.

Doses de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para infusão intravenosa em pacientes adultos com AR

^a Cada frasco-ampola contém 250 mg de abatacepte para administração

Regime de Administração SC:

O Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC deve ser administrado uma vez por semana por injeção subcutânea na dose de 125 mg, independentemente do peso, e pode ser iniciado com ou sem uma dose de ataque IV. Para os pacientes que iniciarem o tratamento com uma dose de ataque IV, o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deverá ser iniciado como uma infusão intravenosa única administrada com base na Tabela 7, seguida pela primeira injeção subcutânea de 125 mg.

Os pacientes que tiverem o tratamento com o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) intravenoso substituído pela administração subcutânea, deverão receber a primeira dose subcutânea em vez da próxima dose intravenosa programada.

Artrite Idiopática Juvenil / Artrite Reumatoide Juvenil Regime de Administração IV:

A dose recomendada de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para pacientes com 6 a 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil que pesam menos de 75 kg é de 10 mg/kg calculada com base no peso corporal do paciente em cada administração. Os pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 75 kg devem receber Abatacepte (substância ativa deste medicamento) seguindo-se o esquema posológico para adultos, não superando uma dose máxima de 1000 mg. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado em infusão intravenosa de 30 minutos. Após a administração inicial, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas subsequentemente. Qualquer porção não utilizada nos frascos-ampola deve ser imediatamente descartada.

Insuficiência renal, insuficiência hepática:

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não foi estudado nessas populações de pacientes. Não é possível fazer nenhuma recomendação de dose.

Pacientes pediátricos e adolescentes:

Regime de Administração IV:

A segurança e a eficácia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração intravenosa em pacientes de até 6 anos de idade não foram estudadas.

Regime de Administração SC:

A segurança e a eficácia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração subcutânea em pacientes menores de 18 anos de idade não foram estudadas, portanto, seu uso em crianças não pode ser recomendado.

Pacientes geriátricos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Instruções de preparo e administração

Preparação e Administração IV:

Use técnica asséptica.

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não deve ser utilizado com seringas siliconizadas.

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) IV é fornecido como um pó liofilizado em frasco-ampola de uso único sem conservantes. Cada frasco-ampola de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser reconstituído com 10 mL de Água Estéril para Injeção, Imediatamente após a reconstituição, o produto deve ser novamente diluído em 100 mL de cloreto de sódio para injeção a 0,9%. A infusão da solução totalmente diluída de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser concluída em até 24 horas da reconstituição dos frascos de Abatacepte (substância ativa deste medicamento). A solução totalmente diluída de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) pode ser armazenada em temperatura ambiente (até 25^oC) ou refrigerada em 2ºC a 8°C antes do uso.

1. Consulte a Tabela acima para a dose e o número de frascos-ampolas de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) necessários. Cada frasco de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) fornece 250 mg do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração.
2. Reconstitua o pó de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em cada frasco com 10 mL de água estéril para injeção utilizando a seringa descartável sem silicone fornecida junto com cada frasco (Evite agitar por muito tempo ou de maneira vigorosa). Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado em conformidade com as exigências locais e uma agulha de calibre 18 - 21. Remova a tampa do frasco e limpe a borda com um swab de álcool. Insira a agulha da seringa no frasco através do centro da tampa de borracha e direcione o fluxo da água estéril para injeção para a parede de vidro do frasco. Não utilize o frasco caso não haja vácuo. Para minimizar a formação de espuma em soluções de Abatacepte (substância ativa deste medicamento), o frasco deve ser girado suavemente até que os conteúdos estejam totalmente dissolvidos. Evite a agitação prolongada ou vigorosa. Não agite. Ao concluir a dissolução do pó liofilizado, o frasco deve ser perfurado com uma agulha para dissipar a espuma que possa estar presente. A solução deve ser clara e incolor a amarelo claro. Não a utilize caso haja presença de partículas, descoloração ou outras partículas estranhas. Após a reconstituição, a concentração do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no frasco será de 25 mg/mL.
3. A solução reconstituída de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser novamente diluída em 100 mL da maneira como segue. De uma bolsa ou um frasco de infusão de 100 mL, retire um volume de cloreto de sódio para injeção a 0,9% correspondente ao volume dos frascos reconstituídos de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (para 2 frascos, remova 20 mL, para 3 frascos, remova 30 mL, para 4 frascos, remova 40 mL). Adicione lentamente a solução reconstituída de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) de cada frasco à bolsa ou ao frasco de infusão, utilizando uma seringa descartável sem silicone fornecida junto com cada frasco. Misture suavemente. Não agite a bolsa ou o frasco. A concentração final do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) na bolsa ou no frasco dependerá da quantidade de medicamento adicionada, mas será de no máximo 10 mg/mL. Qualquer porção não utilizada nos frascos deve ser descartada imediatamente.
4. Antes da administração, a solução de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser visualmente inspecionada quanto a material particulado e à descoloração. Descarte a solução caso qualquer material particulado ou descoloração seja observado.
5. Toda a solução completamente diluída de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser administrada durante um período de 30 minutos e com um conjunto de infusão e um filtro estéril, apirogênico e de baixa ligação proteica (tamanho do filtro de 0,2 a 1,2 μm).
6. A infusão de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não deve ser realizada concomitantemente na mesma linha intravenosa com outros agentes. Nenhum estudo de compatibilidade física ou bioquímica foi realizado para avaliar a administração concomitante de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com outros agentes.

Preparação e Administração SC:

A Injeção de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) 125 mg/seringa não deve ser usada para infusão IV.

A Injeção de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser usada sob orientação de um médico ou profissional da área da saúde. Um paciente poderá se autoinjetar com o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC se, após ter sido treinado adequadamente na técnica de injeção subcutânea, um médico/ profissional da área da saúde determinar que isto seja apropriado. Os pacientes deverão ser instruídos a seguir as orientações apresentadas nas Instruções de Uso ao Paciente/Cuidador para obter maiores informações sobre a administração da medicação.

Produtos parenterais devem ser visualmente inspecionados para se detectar matéria particulada ou descoloração antes da administração, sempre que a solução e a embalagem permitirem. Não utilize as seringas preenchidas de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) que apresentarem matéria particulada ou descoloração. A solução de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser límpida e incolor a amarelo pálido. Qualquer resto de produto que ficar na seringa preenchida não deverá ser utilizado.

Os pacientes que estiverem utilizando o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração subcutânea deverão ser instruídos a injetar todo o conteúdo da seringa (1,0 mL), o que fornece 125 mg de abatacepte, de acordo com as orientações apresentadas na bula para o Paciente e nas Instruções de Uso ao Paciente / Cuidador.

Os locais de injeção deverão ser alternados e as injeções nunca deverão ser administradas em áreas onde a pele esteja flácida, tenha hematomas, esteja vermelha ou rígida.

O medicamento é somente para uso único. Após remover a seringa preenchida do refrigerador, deve-se aguardar que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente esperando por 30 minutos antes de injetar Abatacepte (substância ativa deste medicamento). O processo de aquecimento não deve ser acelerado de nenhuma maneira, por exemplo usando microondas ou colocando a seringa preenchida em água morna. A seringa não deve ser agitada. Qualquer produto inutilizado ou material perdido deve ser dispensado de acordo com os requerimentos locais.

Experiência de Estudos Clínicos em AR em Adultos Geral

Em nove estudos clínicos intravenosos controlados por placebo com 2653 pacientes com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e 1485 pacientes com placebo (IM101102, IM101100, IM101029, IM101031, IM101101, IM101023, IM101043, IM101063 e IM101226), a maioria dos pacientes nesses estudos estava tomando MTX (67,8% com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), 63,0% com placebo). Outras medicações concomitantes incluíam: NSAIDs (79,0% com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), 79,6% com placebo); corticosteroides sistêmicos (51,6% com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), 49,4% com placebo); terapia com DMARD não biológico, mais comumente com cloroquina/hidroxicloroquina, leflunomida e/ou sulfasalazina (14,4% com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), 15,1% com placebo); agentes bloqueadores do TNF, principalmente etanercepte (6,2% com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), 5,0% com placebo) e anakinra (0,8% com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), 0,7% com placebo).

Em estudos clínicos com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) controlados por placebo, reações adversas ao medicamento (RAMs) (eventos adversos com no mínimo uma possível relação causal com o tratamento) foram
relatados em 49,4% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e 45,8% dos pacientes tratados com placebo. As RAMs relatadas com mais frequência (≥ 5%) entre os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram cefaleia e náusea.

A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento em decorrência de RAMs foi de3,0% para pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e de 2,0% para pacientes tratados com placebo.

A seguir, encontram-se as RAMs que ocorreram com maior frequência (diferença > 0,2%) em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em comparação a pacientes tratados com placebo em nove estudos clínicos intravenosos e subcutâneo controlados por placebo. Também estão relacionadas as RAMs de estudos clínicos com no mínimo uma possível relação causal com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), apresentadas por classe de sistema de órgãos e por frequência. A lista é apresentada por classe de sistema de órgãos e por frequência, utilizando-se as seguintes categorias:

• Muito comum (≥ 10%); 
• Comum (≥ 1% e < 10%);
• Incomum (≥ 0,1% e < 1%);
• Raro (≥ 0,01% e < 0,1%).

^a Somente admnistração SC.

Infecções

Nos estudos clínicos controlados por placebo, infecções no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 22,7% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e 20,5% dos pacientes tratados com placebo.

Infecções graves no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 1,5% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e em 1,1% dos pacientes tratados com placebo. O tipo e frequência das infecções graves foi similar entre os grupos tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e placebo.

O período cumulativo de estudos clínicos totalizou 7044 pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) na frequência de 20.510 pacientes-ano. A taxa de incidência de infecções graves foi de 2,4 por 100 pacientes-ano, e a taxa de incidência anual permaneceu estável.

Malignidades

Nos estudos clínicos controlados por placebo, malignidades foram reportadas em 1,2% (31/2653) dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e em 0,9% (14/1485) dos pacientes tratados com placebo. No período cumulativo em 7044 pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) durante 21,011 pacientes-ano, a taxa de incidência de malignidades foi 1,3 (0,9; 1.9) por 100 pacientes-ano e a taxa de incidência anual mantem-se estável.

A malignidade mais frequentemente reportada nos estudos clínicos placebo-controlado foi câncer de pele não melanoma, 0,6 (0,3;1,0) por 100 pacientes-ano para os pacientes tratados com abatacepte, 0,4 (0,1, 0,9) por 100 pacientes-ano para os pacientes tratados com placebo e 0,5 (0,9,1,2) por 100 pacientes-ano no período cumulativo.

O câncer de órgão sólido mais frequentemente reportado nos estudos clínicos placebo-controlado foi o câncer de pulmão, 0,17 (0,05, 0,43) por 100 pacientes-ano para pacientes tratados com abatacepte, 0 para pacientes tratados com placebo e 0,12 (0,08, 0,17) para 100 pacientes-ano no período cumulativo. A malignidade hematológica mais comum foi linfoma, 0,04 (0, 0,24) por 100 pacientes-ano para pacientes tratados com abatacepte, 0 para pacientes tratados com placebo e 0,06 (0,03, 0,1) para 100 pacientes-ano no período cumulativo.

Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade

Eventos agudos relacionados à infusão (reportados dentro de 1 hora do início da infusão) em sete estudos intravenosos agrupados nos Estudos III, IV e V foram mais comuns nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) do que nos pacientes tratados com placebo (5,2% para Abatacepte (substância ativa deste medicamento), 3,7% para placebo). O evento relatado com mais frequência (>1,0%) foi tontura (1,5% para Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e 1,0% para placebo).

Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em >0,1% e ≤1% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão, diminuição da pressão sanguínea, taquicardia, broncoespasmo e dispneia; outros sintomas incluíam mialgia, náusea, eritema, rubor, urticária, hipersensibilidade, prurido, sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, arrepios. No local da infusão foram descritos dor, inchaço, erupção, extravasamento da medicaçãoe reação relacionada à infusão. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Uma pequena proporção de pacientes em ambos os grupos, de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e placebo, descontinuou em decorrência de um evento agudo relacionado à infusão (0,3% para Abatacepte (substância ativa deste medicamento), 0,1% para placebo).

A ocorrência de anafilaxia permaneceu rara durante a experiência aberta do período cumulativo.

Hipersensibilidade foi incomumente reportada. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão, urticária e dispneia, que geralmente ocorreram em até 24 horas da infusão de Abatacepte (substância ativa deste medicamento), foram incomuns.

Reações Adversas em Pacientes com DPOC

No Estudo V, houve 37 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e 17 tratados com placebo. Os pacientes com DPOC tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) desenvolveram reações adversas de forma mais frequente do que aqueles tratados com placebo (51,4% vs 47,1%, respectivamente). Ocorreram distúrbios respiratórios mais frequentemente em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) do que em pacientes tratados com placebo (10,8% vs 5,9%, respectivamente) incluindo exacerbação da DPOC e dispneia. Uma porcentagem maior de pacientes com COPD tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em comparação a pacientes tratados com placebo desenvolveu uma reação adversa grave em comparação aos pacientes tratados com placebo (5,4% vs 0%), incluindo exacerbação da DPOC (1 de 37 pacientes [2,7%]) e bronquite (1 de 37 pacientes [2,7%]).

Processos auto-imunes

A terapia com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não levou ao aumento da formação de anticorpos antinucleares ou anticorpos anti DNA dupla-hélice em comparação com placebo.

A taxa de incidência de doenças auto-imunes em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) durante o período duplo cego foi 8,8 (7,6 ; 10,1) por 100 pacientes-ano de exposição e para pacientes tratados com placebo foi 9,6 (7,9 ; 11,5) por 100 pacientes-ano de exposição. A taxa de incidência em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi 3,8 por 100 pacientes-ano no período cumulativo. O relato mais frequente relacionado a uma desordem auto-imune além da indicação que tem sido estudada durante o período cumulativo foram psoríase, nódulo reumatoide e síndrome de Sjogren.

Imunogenicidade

Anticorpos direcionados contra a molécula de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliados por testes ELISA em pacientes com AR por até 8 anos com Abatacepte (substância ativa deste medicamento). Cento e oitenta e sete dos 3.877 (4,8%) pacientes desenvolveram anticorpos anti-abatacepte durante o tratamento. Em pacientes avaliados quanto a anticorpos anti-abatacepte após a descontinuação do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (> 42 dias após a última dose), 103 dos 1.888 (5,5%) foram soropositivos.

As amostras com atividade de ligação confirmada ao CTLA-4 foram avaliadas para a presença de anticorpos neutralizadores. Vinte e dois dos 48 pacientes avaliáveis apresentaram atividade neutralizadora significativa. A possível relevância clínica da formação de anticorpos neutralizadores é desconhecida.

No geral, não houve nenhuma relação evidente do desenvolvimento de anticorpos com a resposta clínica ou reações adversas. No entanto, o número de pacientes que desenvolveram anticorpos era muito limitado para a elaboração de uma avaliação definitiva.

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes sem tratamento prévio com MTX

O Estudo VI foi um estudo clínico controlado por ativo em pacientes sem tratamento prévio com MTX. Os dados do Estudo VI não foram integrados ao conjunto de dados de segurança descrita anteriormente nesta seção; no entanto, a experiência de segurança em pacientes sem tratamento prévio com MTX foi consistente com o descrito acima em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou um agente bloqueador do TNF. O perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam MTX sozinho no Estudo VI foi como esperado, e o perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX foi semelhante àquele observado em pacientes que receberam MTX sozinho.

Experiência Clínica em Pacientes Adultos com AR Tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) Subcutâneo

Em geral, as reações adversas em pacientes adultos com AR tratados com uma injecção subcutânea de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram semelhantes aos observados nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via intravenosa.

O SC-I (IM101174) foi um estudo randomizado, duplo-cego, e em dupla simulação (double-dummy), de não-inferioridade, que comparou a eficácia e a segurança do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via subcutânea (SC) (com dose de ataque IV) e intravenosa (IV) em pacientes com artrite reumatoide, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR). A experiência de segurança e a imunogenicidade do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via subcutânea foi consistente com os estudos de via intravenosa (I a VI). Devido à via de administração, as reações no local da injeção e a imunogenicidade foram avaliadas e são discutidas nas seções abaixo.

O SC-II (IM101235) foi um estudo randomizado, investigador-cego, de não-inferioridade que comparou a eficácia e segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC (sem dose de ataque IV) e adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR). A experiência de segurança para Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via subcutânea foi consistente com subcutâneo Estudo SC-I.

Reações no Local da Injeção em Pacientes Adultos com AR Tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC

O estudo SC-I comparou a segurança do abatacepte, incluindo as reações no local da injeção, após a administração subcutânea ou intravenosa. A frequência global de reações no local da injeção foi de 2,6% (19/736) e 2,5% (18/721) para o grupo do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e o grupo do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) IV (placebo SC), respectivamente. Todas as reações no local da injeção foram descritas como tendo sido leves a moderadas (hematoma, prurido ou eritema) e em geral não necessitaram de descontinuação do medicamento.

O Estudo SC-II comparou a segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e adalimumabe incluindo reações no local da injeção após a administração subcutânea. A frequência de reações no local da injeção foi de 3,8% (12/318) e 9,1% (30/328) em 12 meses (p = 0,006) e 4,1% (13/318) e 10,4% (34/328) em 24 meses para Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e adalimumabe SC, respectivamente.

Imunogenicidade em Pacientes Adultos com AR Tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC

O estudo SC-I comparou a imunogenicidade do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) após a administração subcutânea ou intravenosa. A frequência global de imunogenicidade ao Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi de 1,1% (8/725) e 2,3% (16/710) para os grupos de administração por via subcutânea e intravenosa, respectivamente. A taxa está consistente com experiências prévias, e não houve efeito da imunogenicidade na farmacocinética, segurança ou eficácia.

Imunogenicidade e Segurança da Administração do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC como Monoterapia sem uma Dose de Ataque IV (IM101173)

Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) na imunogenicidade após administração subcutânea sem uma dose de ataque IV.

Os resultados indicaram que quando o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi administrado como monoterapia ou em combinação com o metotrexato, não houve diferenças na frequência da imunogenicidade após 4 meses de tratamento (imunogenicidade não foi detectada em nenhum grupo no Mês 4: n=49, Abatacepte (substância ativa deste medicamento); n=51, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX). A segurança observada neste estudo para o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via subcutânea como monoterapia sem uma dose de ataque IV, também foi consistente com a observada nos outros estudos de via subcutânea. 

Imunogenicidade e Segurança do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC após Descontinuação (Três Meses) e Reinício do Tratamento (IM101167)

Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para investigar o efeito da descontinuação (três meses) e reinício do tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) subcutâneo na imunogenicidade. Após a descontinuação do tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) subcutâneo, o aumento da taxa de imunogenicidade foi consistente com o observado após a descontinuação do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via intravenosa. Após o reinício do tratamento, não houve reações às injeções nem diferenças na resposta ao tratamento nos pacientes que foram descontinuados do tratamento subcutâneo por até 3 meses comparados àqueles que permaneceram no tratamento subcutâneo, independentemente se o tratamento foi reiniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa. A segurança observada neste estudo sem uma dose de ataque IV também foi consistente com a observada nos outros estudos.

Estudo SC- II: Informações adicionais sobre segurança para Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC versus adalimumabe

As avaliações de segurança e de danos estruturais foram conduzidas em um e dois anos. O perfil de segurança global com relação a eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos durante o período de 24 meses. Após 24 meses, as reações adversas foram reportadas em 41,5% (132/318) e 50% (164/328) dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e adalimumabe. Reações adversas graves foram reportadas em 3,5% (11/318) e 6,1 % (20/328) do respectivo grupo. Aos 24 meses, 20,8% (66/318) no grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e 25,3% (83/328) no grupo de adalimumabe haviam descontinuado.

Aos 24 meses, 1,6% (5/318) dos pacientes no grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e 4,9% (16/328) dos pacientes no grupo adalimumabe interromperam o tratamento devido a graves eventos adversos. No estudo SC-II, infecções graves foram reportadas em 3,8% (12/318) dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC semanalmente, sendo que, nenhuma levou à interrupção do tratamento, e em 5,8% (19/328) dos pacientes tratados com adalimumabe SC a cada duas semanas, que levaram a nove interrupções no período de 24 meses.

Doenças auto-imunes, leve a moderada em termos de gravidade, foram relatados em 3,8% (12/318) dos pacientes no grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e em 1,5% (5/328) dos pacientes no grupo adalimumabe ao longo do período de 24 meses.

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes com Artrite Idiopática Juvenil / Artrite Reumatoide Juvenil

Em geral, os eventos adversos em pacientes pediátricos foram similares em tipo aos observados em pacientes adultos.

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi estudado em 190 pacientes pediátricos, com 6 a 17 anos de idade, com artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil poliarticular. A frequência global de eventos adversos no período de introdução de 4 meses em regime aberto do estudo foi de 70%; as infecções ocorreram em uma frequência de 36%. As infecções mais comuns foram infecção do trato respiratório superior e nasofaringite. As infecções se resolveram sem sequelas, e os tipos de infecções foram consistentes com os tipos comumente observados em populações pediátricas ambulatoriais. Outros eventos que ocorreram em prevalência de pelo menos 5% foram cefaleia, náuseas, diarreia, tosse, pirexia, e dor abdominal.

Um total de 6 eventos adversos sérios (leucemia linfocítica aguda, cisto ovariano, infecção por varicela, remissão da doença, e desgaste articular) foi relatado durante os 4 meses iniciais de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Dos 190 pacientes com artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) neste estudo, um (0,5%) paciente descontinuou em decorrência de reações não-consecutivas à infusão, que consistiram em broncoespasmo e urticária. Durante os Períodos A, B e C, ocorreram reações relacionadas à infusão aguda em uma frequência de 4%, 2%, e 3%, respectivamente, e foi consistente com os tipos de eventos relatados em adultos.

Na continuidade do tratamento no período de extensão em regime aberto, os tipos de eventos adversos foram similares em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos, com exceção de um único paciente diagnosticado com esclerose múltipla durante o tratamento em regime aberto.

Imunogenicidade

Os anticorpos contra a molécula inteira de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou contra a porção CTLA-4 de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliados por ensaios ELISA em pacientes com artrite poliarticular idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil após tratamento repetido com Abatacepte (substância ativa deste medicamento). A taxa de soropositividade enquanto os pacientes recebiam a terapia com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi de 0,5% (1/189) durante o Período A; 13,0% (7/54) durante o Período B; e 11,4% (17/149) durante o Período C. Para pacientes no Período B que foram randomizados para placebo (portanto retirados da terapia por até 6 meses), a taxa de soropositividade foi de 40,7% (22/54). Anticorpos anti-abatacepte foram em geral transitórios e de baixa titulação. A ausência de metotrexato (MTX) concomitante aparentemente não foi associada a uma alta taxa de soropositividade em receptores de placebo no Período B.

A presença de anticorpos não foi associada a eventos adversos, ou a reações à infusão, ou a alterações de eficácia, ou sobre as concentrações séricas de Abatacepte (substância ativa deste medicamento). Dos 54 pacientes que foram descontinuados de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) durante o período duplo-cego por até 6 meses, nenhum apresentou uma reação à infusão após o reinício da terapia com Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Experiência pós-comercialização

Reações adversas têm sido reportadas durante o uso após-aprovação de Abatacepte (substância ativa deste medicamento). Dado que estas reações foram reportadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Durante a experiência pós-comercialização, as reações sistêmicas à infusão foram semelhantes às observadas nos ensaios clínicos com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) IV com exceção de um caso fatal de anafilaxia. Relatórios pós-comercialização de reações sistêmicas à injeção (por exemplo, prurido, sensação de aperto na garganta, dispneia) foram reportadas após o uso de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC.

Atenção: Abatacepte (substância ativa deste medicamento) IV é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC é um medicamento que possui nova via de administração, nova concentração e nova forma farmacêutica terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A administração concomitante de um agente bloqueador do TNF com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) está associada a um risco elevado de infecções graves. A terapia concomitante de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e agentes bloqueadores do TNF não é recomendada.

Não há experiência suficiente para avaliar a segurança e a eficácia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado concomitantemente com outra terapia biológica para artrite reumatoide, como anakinra e, portanto, tal uso não é recomendado.

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não foi estudado em combinação com agentes que depletam a contagem de linfócitos. Tal combinação poderia potencializar os efeitos de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) sobre o sistema imune.

Análises farmacocinéticas da população revelaram que MTX, NSAIDs, corticosteroides e agentes bloqueadores do TNF não influenciaram o clearance do Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Interação com testes laboratoriais

Teste de glicose sérica

Drogas parenterais contendo maltose podem interferir com a leitura do monitor de glicose sanguínea que utilizam tiras-teste com glicose desidrogenase pirroloquinolinequinona (GDH- PQQ). Os sistemas de monitoração de glicose baseada na GDH-PQQ podem reagir com a maltose presente no Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração IV, resultando em leituras falsas de elevação de glicose sanguínea no dia da infusão. Quando receber Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração IV, pacientes que necessitam de monitoração de glicose sanguínea devem ser aconselhados a considerar métodos que não reagem com maltose, como aqueles testes baseados em glicose desidrogenase nicotina adenina dinucleotídeo (GDH-NAD), glicose oxidase, glicose hexoquinase.

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração subcutânea não contém maltose. Sendo assim, pacientes não necessitam alterar seu monitoramento de glicose.

Categoria de risco na gravidez: C

Combinação com agentes bloqueadores do TNF

Em estudos clínicos intravenosos controlados por placebo, os pacientes que recebem terapia concomitante de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e agentes bloqueadores do TNF apresentaram mais infecções (24%) e infecções graves (2,2%) em comparação aos pacientes tratados apenas com agentes bloqueadores do TNF (19% e 0,8%, respectivamente). A terapia concomitante com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e um agente bloqueador do TNF não é recomendada. Ao fazer a transição da terapia com agentes bloqueadores do TNF para a terapia com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), os pacientes devem ser monitorados para sinais de infecção.

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade podem ser observadas durante o tratamento com qualquer proteína injetável. Essas reações foram relatadas com a administração de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em estudos clínicos, nos quais os pacientes não precisavam receber pré-tratamento para evitar reações de hipersensibilidade. A ocorrência de anafilaxia permaneceu rara entre a experiência aberta de longa duração e duplo-cega. Hipersensibilidade foi incomumente reportada. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão, urticária e dispneia, que ocorreram dentro de 24 horas da infusão de Abatacepte (substância ativa deste medicamento), foram incomuns. Anafilaxia e reações anafilactoides podem ocorrer após a primeira infusão e pode ser fatal. Na experiência pós-comercialização, um caso de anafilaxia fatal após a primeira infusão de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi relatada. Se ocorrer uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave, a administração de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) IV ou SC deve ser interrompida imediatamente com a utilização de terapia apropriada, e o uso de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser permanentemente descontinuado.

Efeito no sistema imunológico

Existe a possibilidade de que drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo Abatacepte (substância ativa deste medicamento), afetem as respostas à vacinação e às defesas do hospedeiro contra infecções e malignidades.

Infecções

Infecções graves, incluindo sepsis e pneumonia, têm sido reportadas em pacientes recebendo Abatacepte (substância ativa deste medicamento). Algumas infecções foram fatais. Muitas das infecções graves ocorreram com pacientes em tratamento com terapia imunossupressora concomitante que além da doença, pode predispô- los a infecções. Os médicos devem tomar cuidado ao considerar o uso de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com um histórico de infecções recorrentes, condições subjacentes que podem predispô- los a infecções ou infecções crônicas, latentes ou localizadas. Pacientes que desenvolveram uma nova infecção durante o tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) devem ser cuidadosamente monitorados. A administração de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser descontinuada se um paciente desenvolver uma infecção grave. Uma taxa mais elevada de infecções graves foi observada em pacientes com AR adulta tratados concomitantemente com agentes bloqueadores do TNF e Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Nos estudos clínicos controlados por placebo, de 1955 pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e 989 que receberam placebo, dois casos de tuberculose foram reportados, um no grupo do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e um no grupo do placebo. Ao tratar pacientes com terapias que modulam o sistema imunológico, é adequado realizar a triagem para infecções de tuberculose, como foi o caso dos pacientes nesses estudos clínicos. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não foi estudado em pacientes com teste positivo para tuberculose, e a segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em indivíduos com tuberculose latente é desconhecida. Pacientes positivos na seleção para tuberculose devem ser tratados com a prática médica padrão antes da terapia com Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Tratamentos anti-reumáticos têm sido associados com reativação da hepatite B. Portanto, avaliação para hepatite viral deve ser realizada de acordo com os guias publicados antes do início do tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento). Nos estudos clínicos com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), pacientes que tiveram resultado positivo para hepatite B foram excluídos do estudo.

Malignidades

O papel potencial de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no desenvolvimento de malignidades em humanos é desconhecido.

As frequências de malignidades nos estudos clínicos controlados por placebo foram similares para os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e os tratados com placebo (1,2% e 0,9%, respectivamente).

Teste de glicose sérica

Os sistemas de monitoramento de glicose baseados na glicose desidrogenase pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ) podem reagir com a maltose presente em Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração intravenosa, resultando em leituras falsas de elevação de glicose sanguínea no dia da infusão. Pacientes que necessitam de monitoramento de glicose sanguínea devem ser aconselhados a considerar métodos que não reagem com maltose.

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração subcutânea não contém maltose.

Atenção diabéticos: Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração intravenosa contém açúcar (maltose) e Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração subcutânea contém açúcar (sacarose).

Imunizações

Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou dentro de 3 meses após sua descontinuação. Nenhum dado está disponível sobre a transmissão secundária da infecção por pessoas que recebem vacinas vivas a pacientes que recebem Abatacepte (substância ativa deste medicamento). Drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo Abatacepte (substância ativa deste medicamento), podem distorcer a eficácia de algumas imunizações. Os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) podem receber concomitantemente vacinas inativas.

As respostas à vacina pneumocócica e à vacina influenza inativada foram estudadas em pacientes que receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento). A vacinação com a vacina pneumocócica 23-valente padrão foi estudada em voluntários sadios para avaliar o efeito de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) na resposta imune à vacina pneumocócica. Este estudo sugere que Abatacepte (substância ativa deste medicamento) pode atenuar a eficácia da resposta imune, mas não inibiu de forma significativa a capacidade de indivíduos sadios de desenvolver uma resposta imunológica clinicamente significativa ou positiva (um aumento de pelo menos 2 vezes acima da linha de base) para vacinas pneumocócicas 23-valente. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi avaliado em um estudo aberto em pacientes com AR com administração da vacina pneumocócica 23-valente. Após a vacinação pneumocócica, a maioria dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (62/112) foi capaz de montar uma resposta imunitária adequada de pelo menos um aumento de duas vezes nos níveis de anticorpos à vacina polissacarídica.

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) também foi avaliado em um estudo aberto em pacientes com artrite reumatoide com a administração da vacina contra o vírus influenza sazonal trivalente. Após a vacinação contra influenza, 73 de 119 pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) sem níveis de anticorpos protetores no início do estudo foram capazes de elevar uma resposta imunitária adequada de pelo menos um aumento de 4 vezes no título de anticorpos para vacina influenza trivalente.

Gravidez

Não há nenhum estudo em mulheres grávidas. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

O Abatacepte (substância ativa deste medicamento) pode atravessar a placenta para o soro de crianças nascidas de mulheres tratadas com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) durante a gravidez. Consequentemente, essas crianças podem estar com maior risco de contrair uma infecção. A segurança da administração de vacinas vivas a crianças expostas ao Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no útero é desconhecida.

A administração de vacinas vivas a crianças expostas ao Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no útero não é recomendada por 10 semanas após a última exposição da mãe ao Abatacepte (substância ativa deste medicamento) durante a gravidez.

O Abatacepte (substância ativa deste medicamento) demonstrou estar presente no leite do rato. Não se sabe se o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) é excretado no leite humano. As mães devem ser orientadas a não amamentar caso estejam recebendo Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Carcinogênese, mutagênese, fertilidade e efeitos teratogênicos

Em um estudo da carcinogênese em camundongos, ocorreram aumentos na incidência de linfomas malignos e tumores de glândula mamária (em fêmeas). A incidência elevada de linfomas e de tumores mamários observada em camundongos tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) pode estar associada à redução do controle do vírus da leucemia murina e do vírus do tumor mamário em camundongos, respectivamente, na presença de imunomodulação a longo prazo. Em um estudo de toxicidade de um ano em macacos cynomolgus, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não esteve associado a nenhuma toxicidade significativa relacionada ao medicamento. Os efeitos farmacológicos reversíveis consistiram em reduções mínimas transitórias na imunoglobulina G sérica e na depleção linfoide mínima a grave de centros germinais no baço e/ou nos linfonodos. Não foi observada nenhuma evidência de linfomas ou alterações morfológicas pré-neoplásicas, apesar da presença de um vírus (linfocriptovírus) conhecido por causar essas lesões em macacos imunossuprimidos dentro do escopo desse estudo. Não foi observada nenhuma mutagenicidade ou clastogenicidade com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em uma série de estudos in vitro. Em ratos, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não exerceu nenhum efeito adverso sobre a fertilidade masculina ou feminina. A relevância desses achados para o uso clínico de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) é desconhecida.

Constatou-se que Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não é teratogênico em camundongos em doses de até 300 mg/kg e em ratos e coelhos em doses de até 200 mg/kg ao dia (29 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC em ratos e coelhos). Ratas tratadas com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) a cada três dias durante o início da gestação e durante o período de lactação não apresentaram nenhum efeito adverso nos filhotes em doses de até 45 mg/kg (3 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC). Em uma dose de 200 mg/kg (11 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC), alterações da função imunológica foram observadas, e consistiram em um aumento de 9 vezes na resposta de anticorpo dependente da célula T em filhotes fêmeas e inflamação da tireoide em uma filhote fêmea de um total de 10 machos e 10 fêmeas avaliados. Não foi determinado se esses achados indicam um risco de desenvolvimento de doenças autoimunes em humanos com exposição ao Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no útero. Abatacepte demonstrou atravessar a placenta. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são indicativos da resposta em humanos, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário. Não há nenhum estudo adequado e bem controlado em mulheres grávidas.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Estudos em ratos expostos a Abatacepte (substância ativa deste medicamento) demonstraram anormalidades do sistema imunológico, incluindo uma baixa incidência de infecções que levaram à morte (ratos jovens), bem como inflamação da tireoide e do pâncreas (ratos jovens e adultos). Estudos em camundongos e macacos adultos não demonstraram achados semelhantes. O aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas observado em ratos jovens pode estar associado à exposição ao Abatacepte (substância ativa deste medicamento) antes do desenvolvimento de respostas de memória. A relevância desses resultados a humanos com mais de 6 anos de idade (nos quais o sistema imunológico está altamente desenvolvido) é desconhecida.

Uso pediátrico

Administração intravenosa

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes pediátricos a partir dos 6 anos de idade com artrite idiopática juvenil poliarticular moderadamente a gravemente ativa. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com o MTX.

A segurança e a eficácia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas. Portanto, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não é recomendado para uso em pacientes com menos de 6 anos de idade.

A segurança e a eficácia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes pediátricos para usos diferentes de artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil não foram estabelecidas.

Administração subcutânea

A segurança e eficácia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) para administração subcutânea em pacientes menores de 18 anos não foram estudadas, portanto, seu uso em crianças não é recomendado.

Uso geriátrico

Um total de 323 pacientes com 65 anos de idade ou mais, incluindo 53 pacientes com 75 anos de idade ou mais, receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em estudos clínicos. Eficácia semelhante foi observada nesses pacientes e em pacientes mais jovens. A frequência de infecção grave e malignidade entre pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com mais de 65 anos foi maior do que aqueles com menos de 65. Como há uma maior incidência de infecções e malignidades na população idosa em geral, deve-se ter cuidado ao tratar idosos.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

A eficácia e a segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em seis estudos randomizados, duplo- cegos, controlados (5 controlados por placebo e 1 controlado por ativo) em pacientes com 18 anos ou mais com artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR). Nos estudos I, II, III (AIM - Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato), IV (ATTAIN – Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em paciente com resposta inadequada de ANTI-TNF) e VI (AGREE – pacientes sem tratamento prévio com MTX) era necessário que os pacientes apresentassem pelo menos 12 articulações dolorosas e 10 articulações edemaciadas no momento da randomização. O Estudo V (ASSURE – estudo da segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com o uso de outras terapias anti-reumáticas) não necessitou número específico de articulações edemaciadas ou dolorosas. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou placebo foi aplicado em uma infusão intravenosa de 30 minutos nas semanas 0, 2 e 4 e uma vez ao mês a partir de então. O estudo SC-I (IM101174 ACQUIRE – comparação de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) subcutâneo vs. intravenoso em pacientes com resposta inadequada ao MTX) foi um estudo randomizado, duplo-cego, e em dupla simulação (double-dummy), de não-inferioridade que comparou a eficácia e a segurança do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via subcutânea (com dose de ataque IV) com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide (AR), recebendo metotrexato (MTX) como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR). O SC-II (IM101235 AMPLE) foi um estudo randomizado, investigador-cego, de não-inferioridade que comparou a eficácia e segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC (sem dose de ataque IV) e adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR).

O Estudo I avaliou o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) como monoterapia em 122 pacientes com AR ativa que não tiveram sucesso com pelo menos uma droga anti-reumática modificadora da doença (DMARD) não-biológica ou etanercepte. No Estudo II e no Estudo III, a eficácia e a segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em pacientes com resposta inadequada ao MTX e que continuavam com a dose estável de MTX. No Estudo IV (ATTAIN), a eficácia e segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em pacientes com uma resposta inadequada ao agente bloqueador do TNF, com o agente bloqueador do TNF descontinuado antes da randomização; outras DMARDs foram permitidas. O Estudo V avaliou primariamente a segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AR ativa que exigiam intervenção adicional apesar da terapia atual com DMARDs; todas as DMARDs usadas no recrutamento foram mantidas. No Estudo VI, a eficácia e segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em pacientes com AR com menos de 2 anos de duração, sem tratamento prévio com MTX. Neste estudo, pacientes sem tratamento prévio com MTX foram randomizados para receber Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX ou MTX mais placebo. No estudo SC-I, o objetivo foi demonstrar a não-inferioridade da eficácia e segurança da administração subcutânea do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) comparado à administração intravenosa do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AR moderada a gravemente ativa e com resposta inadequada ao MTX. O objetivo do estudo SC-II foi demonstrar a não-inferioridade da eficácia e a comparabilidade da segurança do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) subcutâneo em relação ao adalimumabe subcutâneo em pacientes com AR moderada a gravemente ativa e com resposta inadequada ao MTX.

No Estudo VI, a eficácia e a segurança do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em pacientes sem tratamento prévio com metotrexato, Fator Reumatoide (RF) e/ou positivos para anticorpo anti- peptídeo citrulinado cíclico 2 (Anti-CCP2) com artrite reumatoide erosiva inicial (≤ 2 anos de duração da doença) que foram randomizados para receber Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais metotrexato ou metotrexato mais placebo.

Os pacientes do Estudo I foram randomizados para receber uma das três doses de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (0,5; 2 ou 10 mg/kg) ou placebo terminando na semana 8. Os pacientes do Estudo II foram randomizados para receber Abatacepte (substância ativa deste medicamento) 2 ou 10 mg/kg ou placebo por 12 meses. Para os Estudos I e II, apenas os resultados do grupo de 10 mg/kg estão discutidos abaixo. Os pacientes do Estudo III, IV, V e VI foram randomizados para receber uma dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou placebo por 12 meses (Estudos III, V e VI) ou 6 meses (Estudo IV). A dose de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi de 500 mg para pacientes com peso inferior a 60 kg, 750 mg para paciente com peso entre 60 a 100 kg e 1 grama para pacientes com peso superior a 100 kg. No estudo SC-I, o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via subcutânea em pacientes estratificados pelo peso corporal (< 60 kg, 60 a 100 kg, > 100 kg) após uma dose de ataque única de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via intravenosa e a cada semana a partir de então. Os pacientes continuaram a receber sua dose normal de MTX a partir do dia de randomização. No Estudo SC-II, os pacientes foram randomizados e estratificados pela gravidade da doença (DAS28-PCR ≥ 3,2 e 5,1 ≤ e DAS28- PCR > 5,1) para receber injeções subcutâneas de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou adalimumabe 40 mg a cada duas semanas, ambas administradas em combinação com MTX. Os pacientes continuaram tomando a sua dose atual de MTX a partir do dia da randomização.

Resposta clínica

A porcentagem de pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70 e resposta clínica principal (definida como obtenção de uma resposta ACR 70 por um período contínuo de 6 meses) nos Estudos I, III, IV e VI é mostrada na Tabela 1. As taxas de resposta ACR no mês 6 e no mês 12 no Estudo II para o grupo de 10 mg/kg foram semelhantes ao grupo de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no Estudo III.

Nos Estudos III e IV, uma melhora na taxa de resposta ACR 20 versus placebo foi observada após a administração da primeira dose, conforme medida no dia 15, e foi mantida durante todo o período duplo-cego do estudo. No Estudo VI, a melhora na taxa de resposta ACR 20 em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação a pacientes tratados com MTX + placebo foi observada em 29 dias, e foi mantida durante todo o período duplo-cego do estudo. A resposta ACR 50 com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi significativamente maior do que com placebo nos meses 2 e 3, respectivamente, para os Estudos III e IV, com contínua melhora na taxa de resposta ACR 50 durante todo o período duplo-cego (mês 12 no Estudo III e mês 6 no Estudo IV). Nos Estudos II, III e VI, as taxas de resposta do ACR foram mantidas por 12 meses em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento). Nas extensões abertas de longo prazo, não controladas dos Estudos II, III, IV e VI, as taxas de resposta ACR 20, 50 e 70 duráveis e sustentáveis foram observadas durante 7 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente, do tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com base em análises conforme a observação.

No Estudo II, respostas do ACR foram avaliadas em 7 anos, com 31/43 (72%) respostas ACR 20, 25/43 (58%) respostas ACR 50 e 19/43 (44%) respostas ACR 70. No Estudo III, respostas do ACR foram avaliadas em 5 anos, com 224/268 (84%) respostas ACR 20, 165/270 (61%) respostas ACR 50 e 107/270 (40%) respostas ACR 70. No Estudo IV, respostas do ACR foram avaliadas em 5 anos, com 66/89 (74%) respostas ACR 20, 45/88 (51%) respostas ACR 50 e 21/91 (23%) respostas ACR 70. No Estudo VI, respostas do ACR foram avaliadas em 2 anos, com 196/219 (90%) respostas ACR 20, 169/217 (78%) respostas ACR 50 e 124/216 (57%) respostas ACR 70.

Um índice de melhora maior foi observado em todos os componentes dos critérios de resposta do ACR em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em comparação aos pacientes tratados com placebo durante 6 (Estudo IV) e 12 (Estudos II e III) meses. No Estudo VI, um índice de melhora maior foi observado em todos os componentes do ACR em 12 meses nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX + placebo.

No estudo SC-I, em até 6 meses de tratamento, o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via subcutânea (SC) foi não-inferior em relação às respostas de ACR 20 quando comparado às infusões intravenosas (IV) do Abatacepte (substância ativa deste medicamento), como mostrado na Tabela 1. Os pacientes tratados com o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) por via subcutânea também atingiram respostas ACR 50 e 70 similares àqueles pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) por via intravenosa aos 6 meses, como mostrado na Tabela 1. Não foi observada nenhuma diferença na resposta clínica dos 3 grupos de peso corporal.

No SC-II, o endpoint primário mostrou não-inferioridade da resposta ACR 20, após 12 meses de tratamento, 64,8% (206/318) para o grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e 63,4% (208/328) para o grupo adalimumabe SC; a diferença de tratamento foi de 1,8% [IC 95%: -5,6, 9,2], com respostas comparáveis ao longo do período de 24 meses. Os respectivos valores para a ACR 20 em 24 meses foi de 59,7% (190/318) para o grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e 60,1% (197/328) para o grupo adalimumabe SC. Os respectivos valores para ACR 50 e ACR 70 aos 12 meses e 24 meses, foram consistente e similares para Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e adalimumabe, como mostrado na Figura 1.

Figura 1: Respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 ao longo do tempo, durante o período de 24 meses do estudo SC-II: Todos os pacientes randomizados e tratados no período de 24 meses

Nas extensões de longo prazo dos Estudos I, III, IV e VI, respostas ACR 20, 50 e 70 observadas no período duplo-cego foram mantidas por 8 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente, com o tratamento a longo prazo com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com base em análises conforme observação, como mostra a Tabela 2.

Tabela 2: Respostas Clínicas Observadas Durante Estudos de Extensão Abertos de Longo Prazo

Entre os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no Estudo III, 14% atingiram resposta clínica principal, quando comparados com 2% dos pacientes com placebo. Além disso, 6% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) nos 12 meses do estudo atingiram a resposta clínica principal estendida (resposta ACR 70 contínua durante 9 meses), quando comparados com 0,5% nos pacientes com placebo. No Estudo III, para os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) durante 2 anos incluindo períodos duplo- cego e aberto, a porcentagem dos pacientes que atingiram resposta clínica principal e resposta clínica principal estendida aumentou para 34,3% e 24,5%, respectivamente.

Pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) apresentaram maior melhora do que pacientes tratados com placebo com relação à rigidez matinal.

Resposta DAS28

A atividade da doença foi também avaliada utilizando a Disease Activity Score 28 (DAS28). Nos Estudos III e IV, a média basal de DAS28 foi 6,8 e 6,9 unidades, respectivamente, representando um alto grau de atividade da doença. No Estudo III, a melhora média na DAS28 em 12 meses nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) de 2,9 foi significantemente maior do que melhora média de 1,5 observada em pacientes tratados com placebo. A remissão na DAS28 foi atingida em 17% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) comparados a 2% dos pacientes tratados com placebo em 12 meses.

No Estudo IV, no mês 6, foi observada uma maior melhora no escore DAS28 nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) do que nos pacientes tratados com placebo (redução de 2,0 vs 0,7 unidades, respectivamente). A remissão, usando o escore DAS28, foi atingida em 10% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) comparados a 1% dos pacientes tratados com placebo em 6 meses de estudo.

No Estudo VI, os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX apresentaram uma taxa de remissão por DAS28-PCR em 12 meses mais alta do que os pacientes tratados com MTX mais placebo (Tabela 1). Dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX que alcançaram remissão por DAS28-PCR, 54% não apresentaram nenhuma articulação ativa, 17% apresentaram uma articulação ativa, 7% apresentaram duas articulações ativas, e 22% apresentaram três ou mais articulações ativas, em que uma articulação ativa era uma articulação classificada como sensível ou inchada, ou ambas. Na extensão aberta do Estudo VI, 58% dos pacientes apresentaram um baixo nível de atividade da doença, conforme medido por uma DAS28-PCR menor que 2,6 em dois anos (vide Tabela 2).

No Estudo SC-II, as alterações médias ajustadas (erro padrão: SE) da linha de base em DAS28- PCR foram -2,35 (SE 0,08) [IC 95%: -2,51, -2,19] e -2,33 (SE 0,08) [IC 95%: -2,0, -2,7] no grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e no grupo adalimumabe, respectivamente, em 24 meses, com mudanças semelhantes ao longo do tempo. A proporção de indivíduos alcançando a remissão definida como uma pontuação DAS28-PCR de <2,6 foi 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4, 56,8] no grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] no grupo de adalimumabe aos 24 meses.

Resposta radiográfica

O dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente durante um período de 2 anos no Estudo III. Os resultados foram medidos utilizando o escore total de Sharp modificado por Genant (TSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular (JSN). O TSS mediano na linha basal foi 31,7 nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e 33,4 nos pacientes tratados com placebo. No primeiro ano, os pacientes receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou placebo em modelo duplo-cego. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) /MTX inibiu a progressão do dano estrutural em comparação com o placebo/MTX após 12 meses de tratamento, como mostrado na Tabela 3.

A inibição da progressão do dano estrutural articular com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi observada apesar da duração da doença (menor que 2 anos, 2 a 5 anos, 5 a 10 anos e maior que 10 anos).

Na fase de extensão aberta do Estudo III, 75% (n=324) dos pacientes inicialmente randomizados para Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/MTX foram avaliados radiograficamente pelo Escore Total de Sharp (TSS). Após 2 anos de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/MTX, foi observada a inibição da progressão do dano estrutural. Cinquenta porcento (50%) dos pacientes não tiveram progressão do dano estrutural conforme definido por uma alteração no TSS de zero ou menos em 2 anos. Oitenta e seis porcento (86%) dos pacientes com nenhuma progressão radiográfica após 1 ano de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/MTX, não tiveram progressão em 2 anos. Para os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/MTX, a alteração no TSS do ano 1 para o ano 2 foi 57% menor que a alteração média no TSS do basal ao ano 1. Com base na avaliação ano a ano, uma redução na progressão radiográfica foi observada para todas as 3 pontuações, sendo que a maior redução foi observada no primeiro ano do tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no período de longo prazo (LP), aberto e não controlado. Após 5 anos de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato, 45% dos pacientes não apresentaram nenhuma progressão radiográfica com base em uma alteração na TSS de zero ou menos em comparação com a linha basal.

No Estudo VI, a alteração media na TSS em 12 meses foi significativamente mais baixa em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX mais placebo.

Na extensão aberta do Estudo VI, a progressão do dano estrutural em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato foi mais reduzida no segundo ano de tratamento. No primeiro ano de tratamento 61% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato apresentaram inibição continuada do dano estrutural, em comparação a 53% dos pacientes tratados com placebo/metotrexato. No segundo ano de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato, 57% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato apresentaram inibição continuada do dano estrutural em 24 meses, em comparação a 44% dos pacientes tratados com placebo/metotrexato que trocaram a terapia para Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato no Mês 12.

No estudo SC-II, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como uma mudança da linha basal usando o van der Heijde modificado TSS e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular (JSN) conforme demonstrado na Tabela 4. A proporção de indivíduos sem progressão radiográfica na pontuação total definida como uma mudança da linha basal ≤ menor alteração detectável (SDC) (2,2) nos grupos Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e adalimumabe, respectivamente, em 12 meses foi de 87,8% (259/295) [IC 95%: 84,1, 91,5] e 88,6% (263/297) [IC 95%: 84,9, 92,2] e em 24 meses foi de 84,8% (218/257) [IC 95%: 80,4, 89,2] e 83,8% (218/260) [95% IC: 79,4, 88,3]. Uma inibição similar do dano radiográfico foi observada em ambos os grupos de tratamento até 24 meses.

Resposta da função física

A melhora na função física foi medida pelo Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) nos Estudos III, IV, V e VI, e por um HAQ-DI213 modificado no Estudo II. Nos Estudos II - V, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) demonstrou uma melhora significativamente maior desde a linha basal em comparação ao placebo no HAQ-DI, e uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em comparação ao placebo apresentou melhora clinicamente significativa (redução no HAQ-DI de ≥ 0,3 unidades desde a linha basal). No Estudo VI, uma melhora significativamente maior desde a linha basal no HAQ-DI foi observada em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX + placebo, e um número significativamente maior de pacientes no grupo de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação do grupo de MTX + placebo alcançou uma melhora clinicamente significativa em 12 meses. No estudo SC-I, uma melhora desde a linha basal no HAQ-DI em 6 meses e ao longo do tempo foram similares entre a administração subcutânea e intravenosa. No Estudo SC-II, a melhora desde a linha basal medida pelo HAQ-DI em 24 meses e ao longo do tempo foi semelhante entre Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e adalimumabe. No Estudo III, entre os respondedores do HAQ no mês 12, 88% conservaram a resposta no mês 18 e 85% conservaram a resposta no mês 24.

Os resultados dos Estudos II-IV são mostrados na Tabela 5. Durante o período aberto dos Estudos II, III, IV e VI a melhora na função física foi mantida durante 8 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente.

Tabela 5: Melhora Média desde a Linha Basal no Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI)

Resultados relacionados à saúde e Qualidade de Vida

A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada pelo questionário SF-36 aos 6 meses nos Estudos II, III e IV e aos 12 meses nos Estudos II e III. Nestes estudos, foi observada uma melhora clinicamente e estatisticamente significante no grupo com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em comparação ao grupo com placebo em todos os 8 domínios do SF-36 (4 domínios físicos: função física, papel físico, dor corpórea, saúde geral e 4 domínios mentais: vitalidade, função social, papel emocional, saúde mental), bem como no Resumo do Componente Físico (PCS) e no Resumo do Componente Mental (MCS). No Estudo VI, uma melhora foi observada em 12 meses no grupo de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação com o grupo de MTX + placebo no PCS e no MCS, que foi mantida durante 24 meses.

Nos Estudos III e IV a fadiga foi medida pela Escala Visual Analógica de Fadiga e os problemas de sono foram avaliados pelo Índice de Problemas de Sono (SPI) do Medical Outcomes Study Sleep Module. No mês 12 e mês 6, do Estudo III e do Estudo IV respectivamente, foram observadas reduções estatisticamente significantes nos problemas de fadiga e sono nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) quando comparados com os pacientes tratados com placebo. Na fase aberta da terapia com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), melhoras nos resultados relacionados à saúde e qualidade de vida foram mantidas por até 8 anos.

Artrite Idiopática Juvenil / Artrite Reumatoide Juvenil

A segurança e a eficácia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram determinadas em um estudo de três partes incluindo uma extensão aberta em crianças com artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil poliarticular (AIJ/ARJ). Foram tratados pacientes com 6 a 17 anos de idade (n=190) com AIJ/ARJ poliarticular ativa e de intensidade moderada a grave, apresentando resposta inadequada a um ou mais DMARDs, como o MTX ou antagonistas do TNF. Os pacientes tiveram uma duração de doença de aproximadamente 4 anos com doença ativa moderada a grave na entrada do estudo, conforme determinado por contagens basais de articulações ativas (média, 16) e articulações com perda de movimento (média, 16); os pacientes apresentaram níveis elevados de proteína C reativa (PCR) (média, 3,2 mg/dL) e velocidade de hemossedimentação (VHS) (média, 32 mm/h). Os pacientes admitidos no estudo tinham subtipos de AIJ/ARJ que no início da doença incluíam as formas: Oligoarticular (16%), Poliarticular (64%; 20% eram positivos para fator reumatoide), e Sistêmica (20%). Na inclusão do estudo, 74% dos pacientes estavam recebendo MTX (dose média, 13,2 mg/m2 por semana) e permaneciam em dose estável de MTX (os que não estavam recebendo MTX não iniciaram o tratamento com MTX durante o estudo).

No Período A (aberto de 4 meses, introdução), os pacientes receberam 10 mg/kg (máximo de 1000 mg por dose) por via intravenosa nos dias 1, 15, 29, e mensalmente daí por diante. A resposta foi determinada utilizando a definição de ACR 30 Pediátrica de Melhora, definida como melhora ≥30% em pelo menos 3 de 6 variáveis do grupo central de AIJ/ARJ e piora ≥30% em não mais de 1 de 6 variáveis do conjunto central de AIJ/ARJ. Os pacientes demonstrando uma resposta ACR Pedi 30 ao final do Período A foram randomizados na fase duplo-cega (Período B) e receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou placebo por 6 meses ou até a recidiva. Definiu-se crise da doença ou recidiva como piora ≥30% em pelo menos 3 de 6 variáveis do conjunto central de AIJ/ARJ com melhora ≥30% em não mais de 1 de 6 variáveis do grupo central de AIJ/ARJ; a piora de ≥2 cm da Avaliação Global realizada pelo Médico ou Paciente foi necessária se utilizada como 1 de 3 variáveis do conjunto central de AIJ/ARJ utilizadas para definir crise, e piora em ≥2 articulações foi necessária se o número de articulações ativas ou articulações com restrição de movimentos foi utilizado como 1 de 3 variáveis de AIJ/ARJ utilizadas para definir crise.

Na conclusão do Período A, as respostas pediátricas ACR 30/50/70 foram de 65%, 50%, e 28%, respectivamente. As respostas pediátricas ACR 30 foram similares em todos os subtipos de AIJ/ARJ estudados.

Durante a fase duplo-cega randomizada de descontinuação (Período B), os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) apresentaram recidivas significativamente menores em comparação com os pacientes tratados com placebo (20% vs 53%); IC 95% da diferença (15%, 52%). O risco de recidiva entre os pacientes que continuaram com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi um terço menor do que em pacientes que descontinuaram o tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (razão de risco = 0,31, IC 95% [0,16, 0,59]). Entre os pacientes que receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ao longo de todo o estudo (Período A, Período B, e o Período C de extensão aberta), a proporção de pacientes pediátricos com resposta ACR 30/50/70 permaneceu consistente por 31 meses.

Características farmacológicas

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (abatacepte), um modulador de coestimulação seletivo, é uma proteína de fusão solúvel que consiste do domínio extracelular do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4) ligado à porção Fc modificada (região da dobradiça, CH2 e CH3) da imunoglobulina humana G1 (IgG1). O Abatacepte (substância ativa deste medicamento) é produzido por tecnologia recombinante de DNA em um sistema de expressão de célula de mamífero. O peso molecular aparente do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) é de 92 quilodáltons.

Mecanismo de ação

Abatacepte modula de maneira seletiva um sinal coestimulador exigido para a ativação completa de linfócitos T que expressam CD28. Os linfócitos T são encontrados na sinóvia de pacientes com AR. Os linfócitos T ativados contribuem para a patogênese da AR e de outras doenças autoimunes.

A ativação completa dos linfócitos T exige dois sinais fornecidos por células apresentadoras de antígenos: reconhecimento de um antígeno específico por um receptor de célula T (sinal 1) e um segundo sinal coestimulador. Uma via principal de coestimulação envolve a ligação das moléculas de CD80 e CD86 sobre a superfície das células apresentadoras de antígenos ao receptor CD28 sobre os linfócitos T (sinal 2). Abatacepte liga-se especificamente a CD80 e CD86, inibindo de maneira seletiva esta via de coestimulação. Estudos indicam que respostas do linfócito T virgem são mais afetadas pelo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) do que as respostas do linfócito T de memória.

Estudos in vitro e em modelos de animais demonstram que Abatacepte (substância ativa deste medicamento) atenua as respostas de anticorpo dependente de linfócito T e a inflamação. In vitro, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) atenua a ativação do linfócito T, conforme medido pela redução da proliferação e produção de citocina em linfócitos humanos. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) reduz a produção de TNFα, interferon-γ e interleucina-2 antígeno-específico por linfócitos T. Em um modelo de rato com artrite induzida por colágeno, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) suprime a inflamação, reduz a produção de anticorpos anti-colágeno e reduz a produção de interferon-γ antígeno-específico.

Farmacodinâmica

Estudos de faixa de dosagem foram conduzidos com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em monoterapia (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg e 10 mg/kg) e em combinação com MTX (placebo, 2 mg/kg e 10 mg/kg). Em ambos os estudos, a taxa de resposta ACR 20 do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) aumentou com doses elevadas a 2 mg/kg e 10 mg/kg. Em estudos clínicos com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) que utilizaram doses aproximadas de 10 mg/kg, observou-se inibição da ativação do linfócito T, reduções nos produtos de macrófagos, sinoviócitos semelhantes a fibroblastos e células B, e reagentes de inflamação de fase aguda. Reduções foram observadas em: níveis séricos do receptor solúvel de interleucina-2, um marcador da ativação do linfócito T; interleucina-6 sérica, um produto dos macrófagos ativados e dos sinoviócitos semelhantes a fibroblastos; fator reumatoide, um autoanticorpo produzido por células plasmáticas; e proteína C reativa, um reagente de inflamação da fase aguda. Além disso, níveis séricos de metaloproteínase-3 de matriz, que causa destruição da cartilagem e remodelagem do tecido, foram reduzidos. Reduções no TNFα sérico também foram observadas. Essas alterações são compatíveis com o mecanismo de ação desse modulador seletivo de coestimulação.

Farmacocinética

Adultos sadios e Adultos com AR – Administração Intravenosa

A farmacocinética do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi estudada em indivíduos adultos sadios após uma única infusão intravenosa de 10 mg/kg e em pacientes com AR após múltiplas infusões intravenosas de 10 mg/kg (vide a Tabela 6).

Estudos in vitro e em modelos de animais demonstram que Abatacepte (substância ativa deste medicamento) atenua as respostas de anticorpo dependente de linfócito T e a inflamação. In vitro, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) atenua a ativação do linfócito T, conforme medido pela redução da proliferação e produção de citocina em linfócitos humanos. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) reduz a produção de TNFα, interferon-γ e interleucina-2 antígeno-específico por linfócitos T. Em um modelo de rato com artrite induzida por colágeno, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) suprime a inflamação, reduz a produção de anticorpos anti-colágeno e reduz a produção de interferon-γ antígeno-específico.

Tabela 6: Parâmetros Farmacocinéticos (Média, Variação) em Indivíduos Saudáveis e em Pacientes com AR Após Infusão(ões) Intravenosa(s) de 10 mg/kg

A farmacocinética do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AR e em pacientes sadios pareceu ser comparável. Em pacientes com AR, após infusões intravenosas múltiplas, a farmacocinética do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mostrou aumentos proporcionais de Cmax e AUC com a variação da dose de 2 mg/kg a 10 mg/kg. A 10 mg/kg, a concentração sérica pareceu atingir um estado de equilíbrio no dia 60 com uma concentração de vale (variação) média de 24 (1-66) mcg/mL. Nenhum acúmulo sistêmico de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ocorreu por ocasião da continuação do tratamento repetido com 10 mg/kg em intervalos mensais em pacientes com AR.

As análises farmacocinéticas da população em pacientes com AR revelou que havia uma tendência em relação a um clearance mais elevado de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com o aumento do peso corporal. Idade e sexo (quando corrigidos em relação ao peso corporal) não afetaram o clearance. Metotrexato (MTX) concomitante, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), corticosteroides e agentes bloqueadores de TNF não influenciaram o clearance do Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Artrite Idiopática Juvenil / Artrite Reumatoide Juvenil – Administração Intravenosa

Uma análise farmacocinética da população dos dados da concentração sérica do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) de pacientes com AIJ/ARJ de 6 a 17 anos de idade após a administração de 10 mg/kg do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) revelou que o clearance estimado do abatacepte, quando normalizado em relação ao peso corporal basal, foi mais elevado em pacientes com AIJ/ARJ (0,44 mL/h/kg) em comparação a pacientes adultos com AR (0,3 mL/h/kg). Após considerar o efeito do peso corporal, o clearance do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não esteve relacionado à idade ou ao sexo. As estimativas médias para volume de distribuição e meia-vida de eliminação foram 0,12 l/kg e 11,2 dias, respectivamente. Como consequência do clearance mais elevado normalizado pelo peso corporal em pacientes com AIJ/ARJ, a exposição sistêmica estimada do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi mais baixa do que a observada em adultos, de tal forma que as concentrações médias (variação) de pico e de vale observadas foram 217 (58 a 700) e 11,9 (0,15 a 44,6) mcg/mL, respectivamente, em pacientes com AIJ/ARJ que receberam 10 mg/kg de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) comparado com 235 (80 a 599) e 12,8 (0,61 - 51,6) mcg / mL, respectivamente, em pacientes adultos com AR que receberam doses de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) diferenciadas pelo peso coporal aproximadando-se de 10 mg / kg. A administração de outras medicações concomitantes, como metotrexato, corticosteroides e NSAIDs não influenciou o clearance do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AIJ/ARJ.

AR em Adultos – Administração Subcutânea

O Abatacepte (substância ativa deste medicamento) apresentou farmacocinética linear após administração subcutânea (SC) em adultos com AR. A média (faixa) da Cmin e Cmax no estado de equilíbrio observada após 85 dias de tratamento foi de 32,5 mcg/mL (6,6 a 113,8 mcg/mL) e 48,1 mcg/mL (9,8 a 132,4 mcg/mL), respectivamente. A biodisponibilidade do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) após administração subcutânea comparada com a administração intravenosa é de 78,6%. As estimativas médias para o clearance sistêmico (0,28 mL/h/kg), volume de distribuição (0,11 L/kg) e meia-vida terminal (14,3 dias) foram comparáveis entre a administração subcutânea e intravenosa.

Um único estudo foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) na imunogenicidade após a administração subcutânea sem uma dose de ataque IV. Quando a dose de ataque IV não foi administrada, uma concentração de vale média de 12,6 mcg/mL foi atingida após 2 semanas de administração. Neste estudo, a resposta de eficácia ao longo do tempo se mostrou consistente com estudos que incluíram uma dose de ataque IV. No entanto, o efeito da ausência de dose de ataque IV no início de ação não foi formalmente estudado.

As análises farmacocinéticas da população para o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC em pacientes adultos com AR revelaram que havia uma tendência em direção ao aumento do clearance de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com o aumento do peso corporal, o que foi consistente com os dados IV. A idade e o sexo (quando corrigidos para o peso corporal) não afetaram o clearance aparente. As medicações concomitantes, como o MTX, os corticosteroides e os AINEs, não influenciaram o clearance aparente do Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Metabolismo e eliminação

Não foram realizados estudos para avaliar o metabolismo ou a eliminação do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em humanos. Devido a considerações estéricas e hidrofílicas, o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não seria metabolizado por enzimas hepáticas do citocromo P450. Devido ao seu alto peso molecular, não se espera a eliminação renal de Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

População especial

Nenhum estudo formal foi conduzido para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Infectologia

Ortopedia e traumatologia