Daunorrubicina Liposomal

Daunorrubicina Liposomal é indicado como uma terapia citotóxica de primeira linha para sarcoma de Kaposi em estado avançado relacionado com o HIV.

Daunorrubicina Liposomal não é recomendado em pacientes em estágio menores que o sarcoma de Kaposi relacionado com o HIV em estado avançado.

O tratamento com Daunorrubicina Liposomal é contra-indicado em pacientes que tenham tido reação de hiper sensibilidade em tratamentos prévios com Daunorrubicina Liposomal ou a qualquer um de seus constituintes.

Preparo da solução

O Daunorrubicina Liposomal pode ser diluído 1:1 com dextrose 5% antes da administração.

Cada frasco de Daunorrubicina Liposomal contém citrato de Daunorrubicina equivalente a 50 mg de Daunorrubicina base em uma concentração de 2 mg/mL. A concentração recomendada após a diluição é de 1 mg de Daunorrubicina por mL de solução.

Utilizar técnica asséptica

• A técnica asséptica deve ser rigorosamente observada em todos os manuseios, uma vez que o Daunorrubicina Liposomal e os materiais recomendados para diluição não contêm preservantes ou bacteriostáticos.
• Retirar o volume calculado de Daunorrubicina Liposomal do frasco em uma seringa estéril e transferir para uma bolsa de infusão estéril contendo dextrose 5%. Administrar o Daunorrubicina Liposomal imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, a infusão de Daunorrubicina Liposomal pode ser estocada sob refrigeração entre 2 - 8°C durante um período máximo de 6 horas.
• Cuidado: O único fluido que pode ser misturado com o Daunorrubicina Liposomal é a dextrose 5%; o Daunorrubicina Liposomal não deve ser misturado com salina, agentes bacteriostático como Álcool benzilico ou qualquer outra solução.

Não utilizar um filtro em linha para a infusão intravenosa de Daunorrubicina Liposomal.

Todos os medicamentos de uso parenteral devem se inspecionados quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração, quando a solução e o frasco permitirem.

Daunorrubicina Liposomal é uma dispersão transparente de liposomas que dispersam a luz em alguma proporção. Não utilizar o Daunorrubicina Liposomal se o mesmo parecer opaco ou contiver precipitado ou material estranho presente.

Devem ser adotados procedimentos adequados para o manuseio de descarte de drogas anticancerígenas (1-7).

Daunorrubicina Liposomal pode ser administrado por via intravenosa durante um período de 60 minutos, em uma dosagem de 40 mg/m², com repetição da dose a cada duas semanas.

As contagens sangüíneas devem ser repetidas antes de cada dose, e a terapia suprimida se a contagem de granulócitos absoluta estiver abaixo de 750 células/mm³.

O tratamento deve ser reiniciado até que haja evidências de progressão da doença (exemplo, baseado na melhor resposta encontrada:

• Novos locais viscerais envolvidos ou progresso da doença visceral; desenvolvimento de 10 ou mais novas lesões cutâneas ou um aumento de 25% no número de lesões comparadas à linha base; uma alteração na característica de 25% ou mais, de todas as lesões achatadas previamente encontradas; aumento na superfície do indicador de lesões) ou outras complicações intercorrentes das doenças.

Pacientes com Insuficiência Hepática e Insuficiência Renal

• Existem estudos clínicos limitados no tratamento de pacientes portadores de insuficiência hepática e renal com o Daunorrubicina Liposomal.
• No entanto, baseado na experiência com a Daunorrubicina convencional, recomenda-se que a dosagem de Daunorrubicina Liposomal seja reduzida se a bilirrubina ou creatinina for elevada como segue: bilirrubina sérica 1,2 a 3 mg/dL, administrar 3/4 da dose normal; bilirrubina sérica ou creatinina > 3 mg/dL, administrar 1/2 da dose normal.
• Não misturar o Daunorrubicina Liposomal com outras drogas.

Daunorrubicina Liposomal contém Daunorrubicina, encapsulada dentro de um liposoma. A Daunorrubicina convencional causa mielosupressão aguda como efeito colateral limitado à dose administrada, apresentando o maior efeito na série granulocítica. Além disso, a Daunorrubicina causou alopécia, náusea e vômitos, em um número significativo de pacientes tratados. O extravasamento da Daunorrubicina convencional pode causar uma necrose tissular local severa. A terapêutica crônica em um total de doses acima de 300 mg/m²) causa uma cardiomiopatia relacionada com o acúmulo de doses, com insuficiência cardíaca congestiva.

Quando administrada como Daunorrubicina Liposomal, a Daunorrubicina apresenta uma farmacocinética substancialmente alterada e algumas diferenças relativas a toxicidade. A toxicidade aguda mais importante do Daunorrubicina Liposomal continua sendo a mielosupressão, principalmente das séries granulocíticas, com efeitos consideravelmente menos marcantes nas plaquetas e séries eritrocitárias.

Num ensaio clínico livre, padronizado, controlado realizado em 13 centros nos Estados Unidos e Canadá por sarcoma de Kaposi relacionado com HIV em estado avançado, foram comparados dois tipos de tratamento como terapia citotóxica de primeira escolha: Daunorrubicina Liposomal e ABV (Daunorrubicina, bleomicina, e vincristina).

Todas as drogas foram administradas por via intravenosa a cada 2 semanas. Os dados de segurança apresentados a seguir incluem todos os efeitos adversos observados ou relatados, incluindo aqueles que não são considerados como relacionados com a droga.

Os pacientes com o sarcoma de Kaposi relacionados com HIV adiantado estão seriamente doentes devido à sua infecção subjacente e estão recebendo várias medicações concomitantes incluindo-se um antivirótico potencialmente tóxico e agentes anti-retrovirais. Portanto a contribuição do estudo de drogas para perfil dos efeitos adversos é difícil de ser estabelecida.

O Quadro III resume os dados de segurança importantes:

Quadro III - Resumo dos dados de segurança importantes

* O denominador é incerto, pois existem várias falhas na repetição das avaliações cardíacas.
** p=0,21.
*** p < 0,001.

A tríade de sintomas:

• Dores nas costas, rubor e rigidez torácica foi relatada em 13,8% dos pacientes (16/116) tratados com Daunorrubicina Liposomal na Fase III do teste clínico e em 2,7% dos ciclos de tratamento (27/994). A maioria dos episódios foi de suave a moderados em relação à severidade (12% dos pacientes e 2,5% do ciclo de tratamento).

Foi relatada uma leve alopécia em 6% dos pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal e uma alopécia moderada em 2% dos pacientes. Náuseas brandas foram relatadas em 35% dos pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal, náusea moderada em 16% dos pacientes e náusea severa em 3% dos pacientes. Para os pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal, foram relatados vômitos suaves em 10%, moderados em 10%, e severos em 3% dos pacientes. Embora um grau de inflamação 3-4 tenha sido relatado em 2 pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal, não foi observada necrose tissular local com extravasamento.

O Quadro IV apresenta uma listagem de todos os eventos brandos, moderados e severos que foram relatados em ambos os tipos de tratamentos no Protocolo 103-09 em > 5% de pacientes com Daunorrubicina Liposomal.

Quadro IV - Experiência adversas: Protocolo 103-09 inserir

Os eventos adversos a seguir foram relatados em < 5% dos pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal, tabulados pelos sistemas do corpo humano:

• Corpo Como Um Todo: Infecção no local da inflamação;
• Cardiovascular: Ondas de calor, hipertensão, palpitação, síncope, taquicardia;
• Digestivo: Aumento de apetite, disfagia, hemorragia gastrointestinal, gastrite, sangramento de gengiva, hemorróidas, hepatomegalia, melena, boca seca, cáries dentárias;
• Hemático e Linfático: Linfadenopatia, esplenomegalia;
• Metabólico e Nutricional: Desidratação, sede;
• Nervoso: Amnésia, ansiedade, ataxia, confusão, convulsões, labilidade emocional, andar anormal, alucinação, hipercinesia, hipertonia, meningite, sonolência, pensamento/raciocínio anormal, tremor;
• Respiratório: Hemoptise, infiltração pulmonar, salivação aumentada;
• Pele: Foliculite, seborréia, pele seca;
• Sensores especiais: Conjuntivite, surdez, dores nos ouvidos, dores nos olhos, alteração na gustação, tinitus;
• Urogenital: Diurese, enurese, poliúria.

Os sintomas de uma superdosagem aguda são relacionados com a toxicidade observada nas doses terapêuticas limites de Daunorrubicina Liposomal, mielosupressão (principalmente granulocitopenia), fadiga, náusea e vômitos.

Na população de pacientes estudados, Daunorrubicina Liposomal tem sido administrado a pacientes tratados com vários medicamentos concomitantes (por exemplo, agentes anti-retrovirais, agentes antivirais, agentes antiinfecciosos).

Embora as interações de Daunorrubicina Liposomal com outras drogas não tenham sido observados, nenhum estudo sistemático de interações foi realizado.

A administração do Daunorrubicina Liposomal deve ser feita sob a supervisão de um médico no uso de agentes de quimioterapia em câncer. A toxicidade primária do Daunorrubicina Liposomal é a mielosupressão, principalmente das séries granulocíticas, que podem ser severas, com efeitos menos marcantes nas plaquetas e séries de eritrócitos. É necessária uma cuidadosa monitoração hematológica e uma vez que os pacientes portadores da infecção por HIV são imuno-comprometidos, devem ser rigorosamente observados para evidenciar infecções intercorrentes ou oportunistas.

Uma atenção especial deve ser dada ao potencial de toxicidade cardíaca do Daunorrubicina Liposomal, principalmente nos pacientes previamente tratados com antraciclinas ou portadores de doença cardíaca pré-existente. Embora não existam meios confiáveis de prever insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia induzida por antraciclinas em geral está associada com a diminuição da fração da ejeção ventricular esquerda (LVEF).

A função cardíaca deve ser avaliada em cada paciente por históricos e exames físicos, antes de cada ciclo de Daunorrubicina Liposomal e a determinação do LVEF deve ser feita em doses cumulativas totais do Daunorrubicina Liposomal de 320 mg/m², 480 mg/m², e cada 240 mg/m² e assim, sucessivamente.

Uma tríade de sintomas:

• Dores nas costas, rubor e rigidez torácica foram relatadas em 13,8% de pacientes (16/116) tratados com Daunorrubicina Liposomal no ensaio clínico padronizado e em 2,7 % do ciclo de tratamento (27/994). Esta tríade geralmente ocorre durante os cinco primeiros minutos da infusão, e em geral não ocorre novamente se a infusão for reiniciada a um fluxo menor. Esta combinação de sintomas parece estar relacionada com o componente lipídico do Daunorrubicina Liposomal, já que um conjunto semelhante de sinais e sintomas tem sido observados com outros produtos liposomais que não contém Daunorrubicina.

A Daunorrubicina tem sido associada com necrose tissular no local onde ocorre vazamento da droga. Embora tal necrose tissular não tenha sido observada com Daunorrubicina Liposomal, devem ser tomados os cuidados para assegurar que não haverá vazamento da droga quando o Daunorrubicina Liposomal for administrado. A dosagem deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática.

Gravidez Categoria D

Daunorrubicina Liposomal pode causar danos ao feto se administrado à mulher grávida.

Daunorrubicina Liposomal foi administrado a ratas do 6° até o 15° dia de gravidez, a 0,3 -1,0 ou 2,0mg/kg/dia, (cerca de 1/20, 1/6, ou 1/3 da dosagem recomendada para seres humanos, dose base de mg/m²). Daunorrubicina Liposomal causou uma toxicidade materna severa e embrioletalidade a uma dosagem de 2,0 mg/kg/dia e uma toxicidade de embriões e causou malformações fetais (anoftalmia, microftalmia, ossificação incompleta) numa dosagem de 0,3 mg/kg/dia. A toxicidade embrionária foi caracterizada pelo aumento da mortalidade fetal e um menor número de ninhadas, as quais tiveram seu tamanho reduzido.

Não existem estudos de Daunorrubicina Liposomal em mulheres grávidas. Se o Daunorrubicina Liposomal for usado durante a gestação, ou se a paciente engravidar enquanto estiver se tratando com Daunorrubicina Liposomal, deverá ser avisada sobre os riscos em potencial para o feto. As pacientes devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com Daunorrubicina Liposomal.

Carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade

Não foram realizados estudos para avaliar a carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade com Daunorrubicina Liposomal.

Carcinogênese

Foram realizados estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade com a Daunorrubicina, o componente ativo do Daunorrubicina Liposomal. Uma alta incidência de tumores mamários foram observados cerca de 120 dias após uma única dose intravenosa de 12,5 mg/kg de Daunorrubicina em ratos (cerca de 2 vezes a dose em seres humanos em uma base de mg/m².

Mutagênese

A Daunorrubicina revelou-se mutagênica nos testes “in vitro” (ensaio de Ames, ensaio em célula V79 de "hamster"), e clastogênica “in vitro” (CCRF-CEM linfoblastos humanos) e em ensaio “in vivo” (ensaio de SCE em medula óssea de camundongos).

Diminuição da fertilidade

Doses intravenosas de Daunorrubicina de 0,25 mg/kg/dia (cerca de 8 vezes a dosagem humana numa base de mg/m²) causaram uma atrofia testicular em cachorros e uma total aplasia de espermatozóides nos túbulos seminíferos.

Uso Pediátrico / Uso Geriátrico

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças e idosos.

Populações Especiais

Não foi estabelecida a segurança em pacientes com hepatite pré-existente ou disfunção renal.

Resultados de Eficácia

Em um estudo clínico padronizado livre controlado em 13 centros nos Estados Unidos e no Canadá, em sarcoma de Kaposi relacionados com HIV em estado avançado (25 ou mais lesões mucocutâneas; o desenvolvimento de 10 ou mais lesões durante um mês; envolvimento sintomático visceral ou edema associado a tumor) dois tipos de tratamento foram comparados como terapia citotóxica de primeira linha: Daunorrubicina Liposomal 40 mg/m² e ABV (doxorubicina 10 mg/m2, bleomicina 15 U e vincristina 1,0 mg). Todas as drogas foram administradas por via intravenosa a cada 2 semanas. As respostas foram avaliadas de acordo com o critério da AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee of the National Institute of Alergy and Infectious Diseases (ACTG) (uma resposta positiva necessitou de pelo menos um dos seguintes parâmetros por pelo menos durante 28 dias).

• a - > 50% de redução no número;
• b - 50% de redução na soma dos produtos dos maiores diâmetros perpendiculares de medidas bidimensionais das lesões controle ou;
• c - achatamento completo de > 50% de todas as lesões previamente avaliadas.

Quadro II: Dados de Eficácia Terapia Citotóxica de Primeira Linha para Sarcoma de Kaposi Avançado

* Intervalo de confiança de 95% a diferença nos níveis de resposta (ABV - Daunorrubicina Liposomal ) foi [-5%,18% ].
** A proporção de risco (ABV/ Daunorrubicina Liposomal ) para duração da resposta foi de 0,80 e os intervalos de confiança de 95% foram (0,44, 1,46).
*** A proporção de risco (ABV / Daunorrubicina Liposomal ) por tempo para a progressão foi de 0,78, e os intervalos confiáveis de 95% foram de (0,57, 1,07).
**** A proporção de risco de mortalidade (ABV / Daunorrubicina Liposomal ) foi de 1,29, e os intervalos confiáveis de 95% foram de (0,92, 1,79).

Vinte dos 33 pacientes tratados com ABV, responderam à terapia, por um critério mais restrito que achatamento das lesões (i.e., retração das lesões e/ou redução no número de lesões). Onze dos 27 pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal responderam à terapia por outros critérios que o achatamento das lesões. Evidências fotográficas da resposta tumoral ao Daunorrubicina Liposomal e ABV foi comparável ao longo de todos os locais anatômicos (e.g., faces, cavidade oral, tronco, pernas e pés).

Características Farmacológicas

Daunorrubicina Liposomal é um produto estéril, apirogênico, isento de preservativos acondicionado em frasco de dose única para infusão intravenosa.

Daunorrubicina Liposomal contém uma solução aquosa do sal citrato de Daunorrubicina encapsulada em vesículas lipídicas (liposomas) compostos por uma camada dupla de distearoilfosfatidilcolina e colesterol (2:1 molar), com um diâmetro médio de cerca de 45 nm. A porção de lipídios da droga é 18,7:1 (lipídio total: Daunorrubicina base), equivalente a uma porção molar de distearoilfosfatidilcolina: colesterol: Daunorrubicina. A Daunorrubicina é um antibiótico antraciclínico com atividade neoplásica, originalmente obtido do Streptomyces peucetius. A Daunorrubicina tem um núcleo antraciclínico de 4 anéis ligados por uma ligação glicosídica à daunosamina, um aminoaçúcar. A Daunorrubicina pode também ser isolada do Streptomyces coeruleorubidus e tem a seguinte denominação química: cloridrato de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3- amino-2,3,6-trideoxi 7 alfa-L-lixo-hexopiranosil) oxi ]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12- naftacenodiona.

A Daunorrubicina pode também ser isolada do Streptomyces coeruleorubidus e tem a seguinte denominação química:

• Cloridrato de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3- amino-2,3,6-trideoxi 7 alfa-L-lixo-hexopiranosil) oxi ]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12- naftacenodiona.

O citrato de Daunorrubicina apresenta a seguinte fórmula estrutural:

A DSPC (distearoilfosfatidilcolina) tem a seguinte estrutura química:

A figura a seguir representa uma idéia da morfologia esférica de um liposoma:

Nota: O encapsulamento liposomal pode afetar substancialmente as propriedades funcionais da droga, se comparadas às drogas não encapsuladas.

Além disso, produtos diferentes de drogas liposomais podem variar de um para o outro em composição química e forma física dos liposomas. Tais diferenças podem afetar substancialmente as propriedades funcionais das drogas liposomais.

Mecanismo de ação

Daunorrubicina Liposomal é um preparado liposomal de Daunorrubicina formulado para maximizar a seletividade da Daunorrubicina em tumores sólidos "in situ". Ao mesmo tempo que na circulação, Daunorrubicina Liposomal protege a Daunorrubicina encapsulada da degradação química e enzimática, diminui as ligações protéicas, e em geral diminui a absorção pelos tecidos normais, (sistema não reticular-endotelial). O mecanismo específico pelo qual o Daunorrubicina Liposomal é capaz de liberar a Daunorrubicina em tumores sólidos "in situ", não é conhecido. Contudo, acredita-se que seja uma função de uma crescente permeabilidade da neovasculatura do tumor para algumas partículas de dimensão semelhante ao Daunorrubicina Liposomal.

Em estudos com animais, a Daunorrubicina acumulou-se em tumores numa extensão maior quando administrada como Daunorrubicina Liposomal do que quando administrada como Daunorrubicina. Uma vez dentro do ambiente tumoral, a Daunorrubicina é liberada aos poucos, permitindo exercer sua atividade antineoplásica.

Farmacocinética

Após injeção intravenosa do Daunorrubicina Liposomal, o "clearance" plasmático da Daunorrubicina apresenta um declínio monoexponencial. Os valores dos parâmetros farmacocinéticos para a Daunorrubicina total, após uma dose única de 40 mg/m² de Daunorrubicina Liposomal administrado durante um período de 30 - 60 minutos a pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado com AIDS e, seguido por dose única, rápida, intravenosa, de 80 mg/m² da Daunorrubicina convencional, a pacientes com malignidades sólidas disseminadas são apresentados no Quadro I.

Quadro I: Parâmetros Farmacocinéticos do Daunorrubicina Liposomal em Pacientes com AIDS com Sarcoma de Kaposi e Parâmetros Relatados para a Daunorrubicina Convencional

^(a) N= 30.
^(b) N= 4.
^(c) Calculado.

A farmacocinética plasmática do Daunorrubicina Liposomal difere significativamente dos resultados relatados do cloridrato de Daunorrubicina convencional. Daunorrubicina Liposomal tem um volume de distribuição estável de 6.4 L, (provavelmente porque está confinado ao volume do fluído vascular), e um "clearance" de 17 mL/min. Estas diferenças no volume de distribuição e "clearance" resultam numa exposição de Daunorrubicina (em termos de plasma maior AUC) do Daunorrubicina Liposomal que o cloridrato de Daunorrubicina convencional. A aparente meiavida de eliminação do Daunorrubicina Liposomal é 4.4 horas, muito menor que a da Daunorrubicina, e provavelmente representa a meia-vida de distribuição. Embora dados pré-clínicos da biodistribuição em animais sugerem que o Daunorrubicina Liposomal atravessa a barreira sangüínea encefálica normal, não se sabe se o Daunorrubicina Liposomal atravessa a barreira sangüínea encefálica em seres humanos.

Metabolismo

O daunorubicol, o maior metabólito ativo da Daunorrubicina, foi detectado em níveis baixos no plasma após a administração intravenosa do Daunorrubicina Liposomal. Não foram feitas avaliações formais da farmacocinética de interações droga-droga entre o Daunorrubicina Liposomale outros agentes.

Populações Especiais

A farmacocinética do Daunorrubicina Liposomal não foi avaliada em mulheres, em grupos étnicos diferentes, ou em pessoas com insuficiências renal e hepática.

• Bula do Profissional do Medicamento DaunoXome^®.

Infectologia

Oncologia