Imunoglobulina Antibotrópica (Pentavalente) e Anticrotálica Bothrops jararaca e Crotalus durissus terrificus

O Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp é indicado especificamente para o tratamento dos envenenamentos causados por picadas de serpentes do gênero Bothrops ou do gênero Crotalus, em situações em que não há possibilidade de utilizar os soros específicos, soro antibotrópico (pentavalente) para o acidente por Bothrops, ou soro anticrotálico para o acidente por Crotalus.

As imunoglobulinas específicas contidas no soro ligam-se especificamente ao veneno ainda não fixado nas células dos tecidos eletivos, neutralizando-o. As doses de antiveneno devem ser suficientemente elevadas, como recomendadas, para que o antiveneno seja encontrado com relativo excesso no meio sanguíneo circulante, dentro de um período de tempo relativamente curto. Nestas condições, quanto mais precoce for a administração do soro, maior será o seu potencial terapêutico.

É importante que a identificação da serpente responsável pela picada, quando possível, seja feita pela captura cuidadosa e segura do animal. Caso não seja possível ou haja risco no ato da captura, deve-se priorizar o transporte do paciente ao serviço médico o mais rapidamente. Nesse caso, deve ser realizado o diagnóstico clínico e a orientação terapêutica baseada na presença e intensidade da sintomatologia característica do tipo envenenamento.

As contraindicações praticamente não existem, porém a aplicação do Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp deverá ser feita em condições de estrita observação médica pelo risco de reações alérgicas.

Notas

• O Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp não é contraindicado na gravidez, mas o médico deve ser informado sobre essa condição;
• Alimentação prévia e/ou ingestão de bebidas não contraindicam o emprego do antibotrópico (pentavalente), mas é preciso cuidado maior devido ao risco de aspiração de vômitos;
• Em casos de acidentes provocados por serpentes dos gêneros Lachesis ou Micrurus, outros animais peçonhentos, o Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp não é indicado.

O Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp deve ser aplicado sob supervisão médica, por via intravenosa, nas doses estipuladas.

O soro inoculado por via intravenosa deve, preferencialmente, ser diluído em solução fisiológica a 0,9% ou glicosada a 5% na proporção de 1:2 a 1:5, infundindo-se na velocidade de 8 a 12 mL/min. Deve-se, observar, entretanto, a possível sobrecarga de volume em pacientes com insuficiência cardíaca. A administração do antiveneno não deve ser fracionada. A frequência de reações à soroterapia parece ser menor quando o soro é administrado diluído.

Classificação quanto à gravidade e soroterapia recomendada para acidente botrópico:

**Adaptado do Manual de Diagnóstico e Tratamento dos Acidentes por Animais Peçonhentos, Ministério da Saúde, 1998.

Os testes de coagulação auxiliam na confirmação diagnóstica e acompanhamento pós-soroterapia, porém não determinam a gravidade ou a indicação da quantidade de antiveneno a ser administrada.

A necessidade de doses adicionais deverá ser avaliada de acordo com a evolução do quadro clínico e dos testes de coagulação. Se o sangue permanecer incoagulável 24 horas após a soroterapia, recomenda-se dose adicional de dois frascos-ampola.

Classificação quanto à gravidade e soroterapia recomendada para acidente crotálico:

Adaptado do Manual de Diagnóstico e Tratamento dos Acidentes por Animais Peçonhentos, Ministério da Saúde, 1998.

Os testes de coagulação auxiliam na confirmação diagnóstica e acompanhamento pós-soroterapia, porém não determinam a gravidade ou a indicação da dose de antiveneno a ser administrada.

A necessidade de doses adicionais deverá ser avaliada de acordo com a evolução do quadro clínico.

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

As reações imediatas e precoces podem ocorrer durante a infusão e nas duas horas subsequentes, e até 24 horas após a administração do soro. Na maioria das vezes, são leves. As proteínas heterólogas, além de liberar histamina, podem levar à formação de agregados de proteínas ou de imunocomplexos, ativando o sistema complemento. Este, por sua vez, pode levar à formação de anafilatoxinas e provocar a liberação de mediadores químicos de mastócitos e basófilos. Os sinais e sintomas mais frequentes são prurido, urticária, rubor facial, angioedema, exantema morbiliforme, taquicardia, rinorreia, espirros, tosse, náuseas, cólica abdominal e diarreia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

A administração do soro, assim como a de qualquer outro medicamento, pode provocar reações locais precoces de caráter benigno como dor, edema, hiperemia e equimose. A reação tardia, também conhecida como Doença do Soro, e pode ocorrer 5 a 24 dias após a aplicação do soro de origem heteróloga. A reação é caracterizada inicialmente com febrícula, urticária, erupções cutâneas de diferentes tamanhos e distribuição irregular. Pode haver comprometimento articular, às vezes exuberante, e geralmente atinge grandes articulações onde aparecem edemas sem rubor, dor espontânea e à pressão, e dificuldade de movimentação. O enfartamento linfoganglionar produz adenopatias generalizadas de intensidade variável, resultando em gânglios palpáveis, móveis e dolorosos. Normalmente evoluem para a cura e sem sequelas. Raramente podem ocorrer vasculite e nefrite.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

A reação pirogênica, descrita com frequência cada vez menor, ocorre durante o uso do soro, podendo levar a febre alta (até 39ºC), acompanhada de calafrios e sudorese. Nesses casos, a infusão deve ser interrompida e administrado antitérmico. Após a remissão dos sintomas, a soroterapia deve ser reinstituída. Caso haja recorrência deste quadro, a solução que contém o soro deve ser desprezada e preparada nova solução.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

As reações imediatas podem raramente evoluir para quadros graves, nos quais se evidenciam palidez, dispneia, edema de glote, insuficiência respiratória com hipoxemia, taquicardia intensa, bradicardia, hipotensão arterial que podem evoluir para choque e síncope, perda da consciência e colapso circulatório persistente.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Não descrita na literatura.

Prevenção das reações

Solicitar informações ao paciente quanto ao uso anterior de soro heterólogo (antitetânico, antidiftérico, antirrábico ou antiofídico) e problemas alérgicos de naturezas diversas.

A ausência de antecedentes alérgicos não exclui a possibilidade de reações adversas. Não há consenso sobre a pré-medicação com bloqueadores dos receptores da histamina na prevenção ou redução das manifestações alérgicas. Assim, é facultada ao médico a administração de anti-histamínicos (antagonistas H1 e H2) e corticosteróides com 15 minutos de antecedência da dose de soro recomendada.

O teste de sensibilidade não deve ser realizado, pois não é capaz de detectar a sensibilidade do paciente, podendo desencadear reações, pois si mesmo. Além disso, o tempo gasto na execução retarda a aplicação da soroterapia.

Tratamento das reações precoces

Instalada a reação precoce, deve-se interromper a soroterapia temporariamente e iniciar o seu tratamento.

No caso de urticária generalizada, crise asmatiforme, edema de glote e choque deve-se proceder a administração imediata de adrenalina aquosa (1:1.000, milesimal, 1 mg/mL), intramuscular (IM), na face ântero-lateral da coxa (músculo vasto lateral), na dose de 0,01 mg/kg (0,01 mL/kg) até a dose máxima de 0,5 mL. Caso não haja resposta, pode-se repetir a mesma dose em intervalos de 5 a 15 minutos. Os corticosteróides e anti-histamínicos exercem papel secundário no controle dessas reações, podendo também ser utilizados. Em pacientes com manutenção broncoespasmo, podem ser empregados β2 agonistas inalatórios, como o fenoterol. Após a remissão do quadro de hipersensibilidade, reinstituir a soroterapia.

Diante de reações precoces graves (raras), que geralmente cursam com hipotensão/ choque e/ou insuficiência respiratória, o paciente deve ser colocado em posição supina, se estiver hipotenso ou em choque (se o mesmo tolerar a posição e não estiver em insuficiência respiratória), ou decúbito lateral esquerdo, se estiver vomitando. A reposição volêmica com SF IV (20 mL/kg) deve ser iniciada balizando a oferta de acordo com a resposta. A entubação orotraqueal pode ser eventualmente necessária nos casos de insuficiência respiratória grave.

Nota: Uma vez controlada a reação precoce grave, a soroterapia deve ser reiniciada.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nenhuma medicação concomitante constituirá contraindicação para o uso do Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp, porém todo medicamento que esteja sendo utilizado pelo paciente deverá ser informado ao médico.

O Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp deve ser aplicado sob supervisão médica, por via intravenosa.

Conservar o Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp sob refrigeração entre +2°C e +8ºC. Não congelar.

Uma vez aberto o frasco-ampola, o Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp deve ser usado imediatamente.

Notas

• O sucesso da soroterapia no tratamento de acidentes com animais peçonhentos está diretamente relacionado com a aplicação das doses corretas o mais precocemente possível após o início dos sintomas, requerendo assim, um diagnóstico rápido;
• As doses de Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp são estabelecidas de acordo com a gravidade do envenenamento, independentemente da idade, peso ou massa corporal do paciente;
• São considerados grupos de riscos pacientes idosos, gestantes, aqueles com história pregressa de patologia renal ou cardiovascular;
• São considerados susceptíveis à anafilaxia pacientes com antecedentes alérgicos ou sensíveis a soros de origem equina. No entanto, a reação adversa pode ocorrer mesmo em indivíduos sem qualquer antecedente alérgico;
• A interrupção do tratamento somente deverá ser efetuada com orientação médica;
• A lesão renal aguda é uma complicação sistêmica que pode levar ao óbito. Cuidados especiais com a hidratação do paciente devem ser tomados precocemente. O monitoramento da função renal pode ser feito, simplificadamente, através da medida do volume urinário e exames laboratoriais bioquímicos. Dependendo do grau de comprometimento renal, pode ser necessário procedimento dialítico.

Resultados de Eficácia

Não há ensaios clínicos controlados para a avaliação de eficácia do Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp, que é de origem equina (heteróloga), porém a sua capacidade em neutralizar as atividades tóxicas da toxina é comprovada através de modelos animais de laboratório e pelo uso sistemático em pacientes.

Características Farmacológicas

O Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp é uma solução isotônica de imunoglobulinas específicas de origem equina (IgG), purificadas por digestão enzimática, não pirogênica. As imunoglobulinas derivam do plasma de cavalos sadios hiperimunizados com uma mistura de venenos integrais de cinco espécies de serpentes do gênero Bothrops, procedentes de diferentes regiões do Brasil, dos quais 50% é composta por veneno de Bothrops jararaca, 12,5% B. alternatus, 12,5% B. jararacussu, 12,5% B. moojeni e 12,5% B. neuwiedi e do plasma de cavalos sadios hiperimunizados com uma mistura de venenos integrais de serpentes Crotalus durissus ssp, dos quais 50% é composta por veneno de C. d. terrificus e 50% C.d. collilineatus. A atividade biológica neutralizante da letalidade dos venenos, exercida pelo Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp, é avaliada pela proteção conferida a camundongos, após inoculação intraperitoneal de misturas de volumes diferentes de soro com quantidade fixa de veneno-referência. O poder neutralizante do Soro Antibotrópico (Pentavalente) e Anticrotálico + Imunoglobulina Heteróloga Contra Veneno de Crotalus sp e Bothrops sp deverá ser,no mínimo de 5,0 mg do veneno-referência de Bothrops jararaca e 1,5 mg do veneno-referência de Crotalus durissus terrificus por mL de soro.

O plasma equino digerido enzimaticamante pela ação da pepsina reduz o peso molecular da IgG de 160 kDa para 90 kDa ou 100 kDa, eliminando da molécula de IgG a fração Fc responsável pela ativação do sistema complemento por via clássica. Obtém-se desse modo, uma molécula mais pura e menos reatogênica quanto a efeitos de natureza alérgica induzidos no paciente. A atividade neutralizante dos sítios combinatórios das moléculas de anticorpos tratadas pela pepsina mantém-se inalterada e, ainda, a possibilidade de formação espontânea de agregados protéicos, responsáveis também por reações alérgicas indesejáveis, é substancialmente mais reduzida. Apesar do elevado grau de purificação do soro continua existindo em potencial baixo, a possibilidade de indução a reações alérgicas em indivíduos hipersensíveis.

Entre as reações indesejáveis o choque anafilático pode ocorrer pela degranulação de mastócitos ou ativação do sistema complemento, embora o choque anafilático letal seja muito raro.

As ações de maior importância médica dos venenos são:

Veneno botrópico

Ação proteolítica ou inflamatória aguda:

Determina lesões locais (na região da picada) como dor, edema, bolhas, e necrose pela liberação de mediadores da resposta inflamatória e substâncias vasoativas.

Ação coagulante:

Provoca ativação da cascata de coagulação, com consequente consumo de fibrinogênio, podendo ocasionar incoagulabilidade sanguínea. Alterações da função plaquetária também podem ser observadas.

Ação hemorrágica:

É devida à ação de enzimas sobre o endotélio capilar, podendo causar hemorragia local ou sistêmica. As alterações na região da picada podem evoluir com necrose, podendo requerer, dependendo da intensidade, debridamento cirúrgico e, nos casos mais graves, a amputação de parte do membro acometido.

As ações sistêmicas mais graves provocadas pelos envenenamentos botrópicos são, principalmente, sangramento maciço, choque e insuficiência renal aguda (IRA).

As manifestações do envenenamento são relativamente rápidas e a precocidade da aplicação da soroterapia determina o sucesso do tratamento, evitando, inclusive, lesões secundárias graves, entre as quais a Lesão Renal Aguda (LRA) é uma das mais preocupantes.

Veneno crotálico

Ação neurotóxica:

Produzida pela fração crotoxina que provoca bloqueio pré sináptico da liberação de acetilcolina na junção neuromuscular e consequente paralisia motora. As manifestações surgem na face e progridem no sentido crânio-caudal, independentemente do local da picada, com ptose palpebral, distúrbios da motilidade ocular, ptose mandibular, dificuldade à deglutição e paralisia de músculos respiratórios.

Ação miotóxica:

O veneno crotálico leva à rabdomiólise generalizada, ocasionando dores musculares e escurecimento da coloração da urina, consequente à mioglobinúria causada pela liberação de mioglobina das células musculares lesadas. A passagem da mioglobina pelos glóbulos renais pode favorecer a ocorrência de lesão renal aguda.Ação coagulante: a ativação do sistema de coagulação, por conversão do fibrinogênio em fibrina, pode levar ao quadro de incoagulabilidade sanguínea e sangramentos espontâneos.

O local da picada, em geral, apresenta quadro discreto, podendo haver edema de pequena intensidade, acompanhado de dor, eritema e parestesia.

As manifestações do envenenamento tanto botrópico como crotálico progridem ao longo do tempo (horas) e a precocidade da aplicação do soro determina o sucesso do tratamento, evitando, inclusive, lesões secundárias graves, entre as quais a lesão renal aguda é das mais preocupantes.

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