Pirimetamina

Pirimetamina em combinação com outros medicamentos, é indicado na prevenção e tratamento da malária, causada por cepas sensíveis de Plasmodium falciparum, e no tratamento da toxoplasmose congênita ou adquirida, causada pelo Toxoplasma gondii.

• Anemia megaloblástica secundária por deficiência de folato;
• Hipersensibilidade à Pirimetamina ou à qualquer outro componente da formulação.

Os comprimidos de Pirimetamina podem ser tomados com líquido (aproximadamente meio a um copo), independentemente da hora da refeição. Em caso de desconforto no estomâgo,os comprimidos podem ser tomados após a ingestão de um alimento.

Posologia do Pirimetamina

Profilaxia da malária

Adultos e crianças com mais de 10 anos

Um comprimido de Pirimetamina a cada semana.

Crianças com menos de 10 anos

• 5 a 10 anos: meio comprimido a cada semana;
• Com menos de 5 anos: um quarto de comprimido a cada semana.

A profilaxia deve começar no dia ou pouco antes da chegada a uma área endêmica e continuar uma vez por semana. No retorno a uma área isenta de malária, a dose deve ser mantida por mais quatro semanas.

Tratamento da malária

Pirimetamina deve ser administrado juntamente com sulfadiazina ou outra sulfonamida adequada.

Adultos, incluindo idosos, e jovens com mais de 14 anos

Dois ou três comprimidos de Pirimetamina juntamente com 1.000 a 1.500 mg de sulfadiazina em dose única.

Crianças com menos de 14 anos - em dose única

• 9 a 14 anos: dois comprimidos de Pirimetamina com 1000 mg de sulfadiazina;
• 4 a 8 anos: um comprimido de Pirimetamina com 500 mg de sulfadiazina;
• Menos de 4 anos: meio comprimido de Pirimetamina com 250 mg de sulfadiazina.

Toxoplasmose

Pirimetamina deve ser administrado concomitantemente com sulfadiazina ou outra sulfonamida adequada.

Observação: O uso de uma sulfonamida alternativa pode requerer um ajuste da dose.

O tratamento deve ser administrado entre três e seis semanas.

Se for indicado um tratamento adicional, deve haver um intervalo de duas semanas entre os tratamentos.

Adultos e crianças com mais de 6 anos

Pirimetamina - uma dose inicial de 100 mg (quatro comprimidos), seguida de 25-50 mg (um ou dois comprimidos) diariamente. sulfadiazina - 150 mg/kg de peso corporal (máximo de 4 g) diários, divididos em quatro doses.

Crianças com menos de 6 anos

• Entre 2 e 6 anos de idade devem receber uma dose inicial de 2 mg de Pirimetamina/kg de peso corporal (até um máximo de 50 mg), seguidos de 1 mg/kg/dia (até um máximo de 25 mg);
• Crianças menores devem receber 1 mg/kg/dia.

Usando-se uma dosagem com base em peso corporal, as doses recomendadas de Pirimetamina para crianças com menos de 6 anos de idade, até o mais próximo de um quarto de comprimido, são como se segue:

• Crianças entre 2 e 6 anos: Pirimetamina - uma dose inicial de um comprimido, seguida de meio comprimido diariamente. sulfadiazina - 150 mg/kg de peso corporal (máximo de 2 g) diariamente, divididos em quatro doses;
• Crianças entre 10 meses e 2 anos: Pirimetamina - meio comprimido diariamente. sulfadiazina - 150 mg/kg de peso corporal (máximo de 1,5 g) diariamente, divididos em quatro doses;
• Crianças entre 3 e 9 meses: Pirimetamina - um quarto de comprimido diariamente. sulfadiazina - 100 mg/kg de peso corporal (máximo de 1 g) diariamente, divididos em quatro doses;
• Recém-nascidos com menos de 3 meses: Pirimetamina - um quarto de comprimido em dias alternados. sulfadiazina - 100 mg/kg de peso corporal (máximo de 750 mg) em dias alternados, divididos em quatro doses.

Os riscos de se administrar sulfadiazina ou outras sulfonamidas a recém-nascidos devem ser pesados contra seu benefício terapêutico.

Foram descritas as seguintes reações adversas com a Pirimetamina consideradas significativas, porém a determinação da sua frequência não foi possível:

• Arritmias cardíacas, observadas com altas doses (doses ≥ 75 mg/dia);
• Reações dermatológicas: eritema multiforme, erupções cutâneas de curta duração (desapareceram quando a administração da Pirimetamina foi suspensa), síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica;
• Gastrintestinais: náusea, anorexia, cólica e diarreia são reações comuns durante o início do tratamento, mas raramente requerem a sua suspensão. Foi relatada também glossite atrófica;
• Hematológicas: leucopenia, anemia megaloblástica, pancitopenia, eosinofia pulmonar e trombocitopenia;
• Geniturinária: hematúria;
• Outras: anafilaxia.

Ficou demonstrado no tratamento da toxoplasmose que Pirimetamina, em doses terapêuticas, é capaz de deprimir a hematopoiese em mais ou menos 25% dos pacientes. A possibilidade de desenvolvimento de leucopenia, anemia ou trombocitopenia é reduzida pela administração concomitante de ácido folínico.

Efeitos adversos menos comuns são: cefaleia, vertigem, boca ou garganta seca, febre, mal-estar, pigmentação anormal da pele e depressão. Foram relatados três casos de hiperfenilalaninemia em recém-nascidos sob tratamento para toxoplasmose congênita. Colapso circulatório e ulceração bucal foram relacionados ao Pirimetamina, mas somente em pacientes tratados com doses mais altas do que as recomendadas. Foi relatada precipitação de crise convulsiva em um paciente com predisposição à epilepsia, mas a relação causal não foi definida.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação medicamento-medicamento

Ocorreram convulsões após a administração concomitante de metotrexato e Pirimetamina a crianças com leucemia do sistema nervoso central, e casos de aplasia fatal da medula óssea (produção insuficiente de células do sangue) foram associados à administração de daunorubicina, arabinosídeo, citosina e Pirimetamina a indivíduos com leucemia mieloide aguda.

A alta ligação às proteínas do plasma demonstrada pela Pirimetamina pode impedir essa ligação por outros compostos. Isto poderá ser relevante quando o nível de fármaco não ligado (por exemplo, quinina ou varfarina), administrado concomitantemente, afetar a sua eficácia ou toxicidade.

Muito raramente, algumas pessoas podem apresentar efeitos colaterais muito graves, com risco de vida, quando estão tomando este medicamento.

Os seguintes sinais e sintomas podem estar relacionados a um efeito colateral muito grave:

• Sinais de uma reação alérgica, como, erupção na pele, urticária, coceira, vermelhidão, inchaço, aparecimento de bolhas, descamação da pele, com ou sem febre;
• Respiração sibilante;
• Aperto no peito ou na garganta, dificuldade de respirar ou falar, tosse e/ou rouquidão incomum;
• Edema da boca, face, lábios, língua ou garganta.

Orientações sobre medidas adicionais recomendadas no caso do tratamento da malária

Como medidas gerais, junto a este tratamento, recomenda-se o uso de telas protetoras contra insetos, mosquiteiros em camas, repelentes contra mosquitos [dietiltoluamida (DEET) a 10% a 35%] e permetrina em spray sobre as roupas e mosquiteiros (não aplicar spray de repelentes em crianças) e evitar se expor ao ar livre durante o entardecer e à noite.

Cuidados e advertências em populações especiais

Este medicamento deverá ser usado com cuidado em pacientes com comprometimento da função renal ou hepática ou com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD). Seu uso com precaução também é recomendado em caso de pacientes com histórico de convulsões ou possível deficiência de folato (síndrome de má absorção, gravidez, alcoolismo).

Quando usado por mais de três a quatro dias, há possibilidade de desenvolvimento de complicações hematológicas, como leucopenia, anemia ou trombocitopenia, mas esta ocorrência pode ser reduzida com a administração concomitante de ácido folínico. Estas complicações são monitoradas através da realização de hemograma, semanalmente durante o tratamento e por mais duas semanas após a suspensão do tratamento.

Idosos

Recomenda-se precaução em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos, devido a maior possibilidade de esses pacientes apresentarem insuficência renal e/ou hepática.

Uso na gravidez

Embora haja teoricamente risco de anormalidades fetais pelo uso de inibidores de folato administrados durante a gravidez, não se documentaram tais efeitos causados por Pirimetamina em seres humanos. O uso de Pirimetamina durante a gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação médica do potencial risco e benefício do tratamento. Se administrado durante a gravidez, é recomendado que se faça uma adequada suplementação de folato.

No tratamento da toxoplasmose, os riscos resultantes da administração de altas doses de Pirimetamina devem ser considerados contra os perigos de aborto ou deformação fetal devido à infecção.

Uso durante o período de lactação

A quantidade de Pirimetamina secretada no leite materno é insuficiente para contraindicar seu uso em mulheres que estão amamentando. Entretanto, a administração concomitante de agentes inibidores de folatos no lactente deve ser evitada, se possível.

Categoria C de risco na gravidez: Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dirigir veículos ou operar máquinas

Não existem informações que sugiram que Pirimetamina afete a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Resultados de Eficácia

A Pirimetamina é eficaz no tratamento da malária causada por cepas sensíveis de Plasmodium falciparum quando usada em combinação com uma sulfonamida, sendo útil também em certas regiões para quimioprofilaxia da malária, quando administrada em combinação com outros antimaláricos. Contudo, temse observado um crescente desenvolvimento de resistência do Plasmodium falciparum à droga, o que tem limitado o seu uso no tratamento da malária por este Plasmodium. Todavia, ela permanece útil para terapia preventiva intermitente para malária na gravidez (IPTp) e terapia preventiva intermitente na infância (IPTi). Mais recentemente, foi usada em regiões onde a resistência da DHFR não é ainda um grande problema, em combinação com compostos da artemesinina. No tratamento da toxoplasmose, a Pirimetamina permanece sendo o medicamento chave, sempre em combinação com a sulfonamida. ⁽¹⁾

Malária

Dados reunidos por Aponte JJ e colaboradores do Centro de Investigação em Saúde Internacional de Barcelona (CRESIB), Espanha, de seis estudos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, realizados na Tanzânia, Moçambique, Gabão e Gana, que avaliaram a eficácia da IPTi com Pirimetamina/sulfadoxina, em sete mil novecentas e trinta crianças que se submetiam, na época, a um programa de vacinação de rotina da OMS (IPTi, n=3958; placebo, n=3972), mostraram que a IPTi com Pirimetamina/sulfadoxina foi segura e eficaz em vários contextos de transmissão de malária, sugerindo que esta intervenção seja uma contribuição útil no controle da malária. ⁽²⁾

Em um estudo realizado em Uganda para comparar a eficácia a curto e a longo prazo de três regimes antimaláricos, crianças saudáveis, com idades de 6 meses a 5 anos, foram randomicamente alocadas para receber 1,25 mg/kg de Pirimetamina e 25 mg/kg de sulfadoxina, mais placebo ou 25 mg/kg de amodiaquina ou 12 mg/kg de artesunato. Os participantes foram acompanhados por até um ano e receberam o mesmo tratamento previamente atribuído para cada episódio de malária não complicada, diagnosticado durante o acompanhamento. Infecções recrudescentes e novas foram distinguidas por comparação do polimorfismo na proteína 2 de superfície do merozoíta (MSP2). O desfecho primário foi o número total de tratamento para malária por tempo em risco. As análises foram feitas por protocolo. Cento e oitenta e três (61%) dos trezentos e dezesseis participantes foram diagnosticados com pelo menos um episódio de malária não complicada.

Quinhentos e setenta e sete episódios de malária não complicada por P. falciparum foram tratados com as drogas do estudo. Todos os regimes foram seguros e bem tolerados. A falha no tratamento clínico após quatorze dias foi significativamente mais frequente no grupo Pirimetamina+sufadoxina (trinta e oito de duzentos e quinze, 18%), comparada à do grupo Pirimetamina + sulfadoxina mais amodiaquina (dois de cento e sessenta e quatro, 1%) ou à do grupo Pirimetamina + sulfadoxina mais artesunato (um de cento e noventa e oito, 1%; p < 0,0001). Após vinte e oito e quarenta e oito dias, os pacientes no grupo Pirimetamina + sulfadoxina mais amodiaquina apresentavam, significativamente, menor probabilidade de desenvolver malária do que aqueles dos outros dois grupos. Globalmente, o tratamento com Pirimetamina + sulfadoxina mais amodiaquina reduziu a taxa de tratamentos subsequentes para malária em 54% (IC de 95% 36-66, p < 0,0001), comparado com tratamento com Pirimetamina+sufadoxina e em 37% (12-54, p=0,007) comparado com Pirimetamina + sulfadoxina mais artesunato. A análise mostrou que a Pirimetamina + sulfadoxina mais amodiaquina pode ser usada como um regime barato para diminuir os episódios subsequentes de malária. ⁽³⁾

Toxoplasmose na gravidez

Uma revisão baseada em evidência de artigos pesquisados na The Cochrane Library e Medline sobre toxoplasmose na gravidez gerou uma série de recomendações, dentre elas: que uma combinação de Pirimetamina, sulfadiazina e ácido folínico deve ser oferecida como tratamento a mulheres nas quais a infecção fetal tenha sido confirmada ou altamente suspeita (geralmente por uma PCR positiva no líquido amniótico) para reduzir o risco de grave doença neurológica e ocular, bem como anormalidades cardíacas e cerebrais. ⁽⁴⁾

Toxoplasmose congênita

Um amplo estudo colaborativo para avaliar a eficácia da Pirimetamina com sulfadiazina mais ácido folínico durante o primeiro ano de vida em crianças com toxoplasmose congênita, Mc Auley et al. (1994), claramente demonstrou o valor deste tratamento. Regressão das lesões retinianas, melhora da função intelectual, redução do uso de anticonvulsivantes e redução dos efeitos auditivos foram associadas à farmacoterapia agressiva. ⁽⁵⁾

Toxoplasmose adquirida

A combinação Pirimetamina/sulfadiazina tem se mostrado altamente eficaz no tratamento de complicações da infecção adquirida, inclusive neurotoxoplasmose, sendo o tratamento a longo prazo necessário para prevenir recidivas em pacientes imunodeficientes, como demonstrado por vários artigos publicados e outras publicações específicas. ^(6,7,8)

Referências Bibliográficas

1. Looke D: Pyrimethamine. In Kucers’ The Use of Antibiotics Sixth Edition: A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal and Antiviral Drugs, CRC Press, 2010,Volume 1, 1150-1163.
2. Aponte JJ et al: Efficacy and safety of intermittent preventive treatment with sulfadoxine-pyrimethamina for malaria in African infants: a pooled analysis of six randomized, placebo-controlled trials. Lancet, 2009 Oct 31;374(9700):1533-42.
3. Dorsey G et al. Sulfadoxine/pyrimethamine alone or with amodiaquine or artesunate for treatment of uncomplicated malaria: a longitudinal randomised trial. Lancet. 2002 Dec 21-28;360(9350):2031-8.
4. Paquet C, Yudin MH. Toxoplasmosis in pregnancy: prevention, screening, and treatment. J Obst Gynaecol Can. 2013 Jan;35(1):79-9.
5. McAuley J, Boyer K, Patel D et al. Early and longitudinal evaluation of treated infants and children and untreated historical patients with congenital toxoplasmosis: the Chicago collaborative treatment trial. Clin Infect Dis. 1994, 18:38
6. Leport C et al. Treatment of central nervous system toxoplasmosis with pyrimethamine/sulfadiazine combination in 35 patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Efficacy of long-term continuous therapy. The American Journal of Medicine, 1988, 84(1):94-100.
7. Dannemann B et al. Treatment of Toxoplasmic Encephalitis in Patients with AIDS: A Randomized Trial Comparing Pyrimethamine plus Clindamycin to Pyrimethamine plus Sulfadiazine. Ann Intern Med. 1992;116(1):33-43.
8. Ministério da Saúde, Brasília, DF. Toxoplasmose. In Doenças Infecciosas e Parasitárias Guia de Bolso, 8ª Ed. Revisada, 2010: 394-397.

Características Farmacológicas 

A Pirimetamina, ou 5-(4-clorofenil)-6-etilpirimidina-2,4-diamina, é um antagonista do ácido fólico com atividade contra protozoários, usado como antimalárico e como medicamento chave para tratamento da toxoplasmose, associado a uma sulfonamida.

Farmacodinâmica

Seu mecanismo de ação implica na redução da síntese de ácidos nucleicos (ARN e ADN) pela competição com o di-hidrofolato e inibição da enzima di-hidrofolato redutase (DHFR), que participa da transformação de di-hidrofolato em tetraidrofolato, precursor de ARN e ADN. Sua afinidade pela DHFR do parasita é cerca de cem vezes maior do que pela DHFR humana. A inibição da DHFR no plasmódio manifesta-se pela falha na divisão celular no momento da formação do esquizonte nos eritrócitos e no fígado do hospedeiro (Ferone, 1984). Similarmente, a Pirimetamina inibe a DHFR no Toxoplasma gondii e Pneumocystis jirovecii, embora essa enzima, nestes dois organismos, tenha características moleculares diferentes (Kovacs et al., 1990).

Farmacocinética

Após administração oral, a Pirimetamina é totalmente absorvida (biodisponibilidade de 100%), com início de ação em aproximadamente uma hora e com níveis plasmáticos máximos alcançados em torno de quatro a seis horas (1,5-8 horas). Apresenta taxas de ligação às proteínas plasmáticas de 80-87%. Distribui-se amplamente no corpo, principalmente nas hemácias, rins, pulmões e baço. Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta e aparece também no leite materno. Apresenta uma relação de concentração sangue/plasma de 0,98 +/- 0,16 e um volume de distribuição de 2,3 ± 0,6 L/kg. É metabolizada no fígado e eliminada lentamente do corpo, com meia-vida de eliminação de cerca de 80-95 h. Sua excreção é renal e estimada em 65% (20%- 30% como droga não alterada), com uma depuração de 0,41 +/- 0,06 (ml/(kg*min)).

Não se dispõe até o momento de informação sobre possível interferência negativa de alimentos na absorção da Pirimetamina.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Daraprim^®.

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