Trastuzumabe Deruxtecana

Trastuzumabe Deruxtecana é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama HER2-positivo metastático ou não ressecável, que tenham recebido dois ou mais regimes de tratamento baseados em anti-HER2.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

A dose recomendada de Trastuzumabe Deruxtecana é de 5,4 mg/kg, administrada em infusão intravenosa a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias), até progressão da doença ou toxicidade não manejável. Não substituir Trastuzumabe Deruxtecana por ou com Trastuzumabe ou Trastuzumabe Entansina.

A dose inicial deve ser administrada na forma de infusão intravenosa durante 90 minutos. Caso a primeira infusão seja bem tolerada, as doses subsequentes de Trastuzumabe Deruxtecana podem ser administradas por infusão intravenosa durante 30 minutos.

A velocidade de infusão de Trastuzumabe Deruxtecana deve ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver sintomas relacionados à infusão. Trastuzumabe Deruxtecana deve ser permanentemente descontinuado no caso de reações graves à infusão.

O perfil de segurança do Trastuzumabe Deruxtecana sob a dose de 5,4 mg/kg em indivíduos com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático foi compatível nos Estudos J101 e U201.

Na dose alvo e na indicação-alvo, o Trastuzumabe Deruxtecana foi em geral tolerável, e seu perfil de segurança foi em geral manejável através de modificações de dose e prática clínica padrão. Os Eventos Adversos Decorrentes do Tratamento (EADT) tiveram natureza gastrointestinal ou hematológica e gravidade de Grau 1 ou 2. Em geral, os indivíduos tratados em doses de 6,4 mg/kg ou mais altas sofreram uma incidência mais alta e uma gravidade maior dos EADT.

Os EADT mais comumente relatados no grupo de câncer de mama HER2-positivo em 5,4 mg/kg tiveram natureza primariamente gastrointestinal e hematológica, com o TP de náusea sendo relatado na proporção mais alta de indivíduos (187/234 [79,9%]).

Os termos preferidos ou agrupados relatados em ≥ 20% dos indivíduos foram náusea (187/234 [79,9%]), fadiga (115/234 [29,1%]), vômito (114/234 [48,7%]), alopecia (108/234 [46,2%]), constipação (84/234 [35,9%]), redução do apetite (81/234 [34,6%]), anemia (termo agrupado) (79/234 [33,8%]), redução da contagem de neutrófilos (termo agrupado) (76/234 [32,5%]), diarreia (72/234 [30,8%]), redução da contagem plaquetária (termo agrupado) (54/234 [23,1%]), tosse (50/234 [21,4%]) e redução da contagem de leucócitos (LEUC) (termo agrupado) (48/234 [20,5%])).

O Trastuzumabe Deruxtecana é associado a um risco importante de Doença Pulmonar Intersticial (ILD), e foram relatados casos com desfechos fatais; 4 dos 6 casos de ILD fatais estavam no subgrupo europeu. A maior parte dos eventos de ILD teve gravidade de Grau 1 ou 2 e foi manejávelseguindo-se as diretrizes de tratamento clínico, que incluem monitoramento próximo de sinais e sintomas de ILD potencial (por exemplo, tosse, febre e dispneia) e gerenciamento proativo de eventos com modificação de dose e tratamento (por exemplo, esteroides).

A doença pulmonar intersticial requer monitoramento apropriado, modificação de dose e tratamento e terapia de suporte instituídos de modo tempestivo. Uma alta conscientização sobre a ILD entre os prestadores de saúde e os pacientes pode ajudar a reduzir o risco de ILD grave.

Não se observou nenhum risco clinicamente significativo de Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE); no entanto, a disfunção ventricular esquerda permanece um risco potencial importante, considerando os achados das classes de fármacos semelhantes.

Globalmente, os dados de segurança demonstram que o Trastuzumabe Deruxtecana é geralmente tolerável na dose proposta de 5,4 mg/kg a cada 3 semanas na população-alvo de pacientes com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático que receberam 2 ou mais regimes baseados em anti-HER2 anteriores. Os eventos adversos foram geralmente manejáveis por meio de modificação de dose e prática clínica padrão.

Quanto aos riscos identificados importantes de ILD/pneumonite, as medidas de minimização de risco adicionais serão implementadas através de um Guia para Profissionais de Saúde e um Guia para Pacientes (incluindo um Cartão de Alerta de Paciente). Será realizada uma pesquisa com prescritores para medir a efetividade das medidas de minimização de riscos adicionais. As atividades de farmacovigilância e as medidas de minimização de riscos rotineiras são consideradas como suficientes para todas as outras preocupações de segurança.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Introdução

O pedido de registro foi baseado primariamente na totalidade dos dados de eficácia e segurança de 235 indivíduos na população-alvo de câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático (definido como IHC 3+ ou ISH+) tratados na dose alvo de 5,4 mg/kg no Estudo Fase 2 U201 (184 indivíduos) e no Estudo Fase I J101 (51 indivíduos), além de três estudos clínicos de apoio (Estudos J102, A103 e A104).

A tabela abaixo resume os 5 estudos clínicos incluídos na submissão.

Tabela 1.4: Estudos Incluídos na Submissão

ADC = conjugado de anticorpo-fármaco; BID = duas vezes ao dia; CSR = relatório de estudo clínico; CYP = citocromo P450;
DCO = corte de dados; DDI = interação medicamentosa; DS-8201a = código de produto para o trastuzumabe-deruxtecan; FIH = primeiramente em humanos; GEJ = junção gastroesofágica; HER2 = receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2;
IV = intravenoso; OATP = peptídeo transportador de ânions orgânicos; PK = farmacocinética; Q3W = a cada 3 semanas; QD = uma vez ao dia; T-DM1 = trastuzumabe-entansina; vs. = versus.
* Estudo movido por eventos; a data projetada pode mudar.
^a Um estudo foi definido como concluído se as análises para o objetivo primário foram realizadas.

Resumo de Farmacologia Clínica

A PK do Trastuzumabe Deruxtecana foi caracterizada com base em dados dos 5 estudos clínicos e apoia as conclusões seguintes:

• As concentrações séricas dos 3 analitos (Trastuzumabe Deruxtecana, MAAA-1181a e anticorpos anti-HER2 totais) medidas em múltiplos estudos mostraram que os parâmetros de PK para o Trastuzumabe Deruxtecana e os anticorpos anti-HER2 totais foram comparáveis. As concentrações séricas do MAAA-1181a aumentaram gradualmente e atingiram concentrações de pico com Tmax mediano mais longo (aproximadamente 6,8 horas) em comparação com as do Trastuzumabe Deruxtecana (aproximadamente 2 horas). Em uma base molar, a Cmax e as concentrações mínimas do Trastuzumabe Deruxtecana nas doses de 5,4 a 7,4 mg/kg foram aproximadamente 50 a 53 e 69 a 94 vezes mais altas, respectivamente, do que as do MAAA-1181a, o que é compatível com a conclusão, demonstrando a estabilidade in vivo do ADC.
• A proporcionalidade de dose avaliada no Estudo J101 mostrou que a exposição do Trastuzumabe Deruxtecana, dos anticorpos anti-HER2 totais e do MAAA-11181a aumentou de maneira relacionada à dose, com a exposição do Trastuzumabe Deruxtecana sendo proporcional à dosagem na faixa de dose de 3,2 a 8,0 mg/kg. A Cmax para o Trastuzumabe Deruxtecana aumentou proporcionalmente à dose, enquanto a AUC para o Trastuzumabe Deruxtecana e os anticorpos anti-HER2 totais aumentaram ligeiramente mais do que proporcionalmente à dose.

Os resultados do Estudo J102 não indicaram nenhum efeito clinicamente significativo no intervalo QTc. Com base na análise de PopPK, o peso corporal, a albumina sérica, o país, o sexo e o tamanho tumoral foram identificados como sendo covariáveis estatisticamente significativas em exposições do Trastuzumabe Deruxtecana; e a idade e os marcados de função hepática (AST e TBL basais) foram identificados como sendo covariáveis estatisticamente significativas em exposições do MAAA-1181a. A magnitude desses efeitos sugere que não se exige nenhum ajuste de dose para qualquer uma das covariáveis identificadas.

Com base na análise de PopPK, não se recomenda nenhum ajuste de dose no caso de indivíduos com comprometimento renal leve e moderado. Não estão disponíveis dados suficientes para recomendação com indivíduos com comprometimento renal grave.

A análise de PopPK indicou que a AST e a TBL impactam a exposição do MAAA-1181a; no entanto, não se espera que essas alterações sejam clinicamente significativas e, portanto, não se recomenda um ajuste de dose no caso de indivíduos com comprometimento hepático leve. Não estão disponíveis dados suficientes para recomendação com indivíduos com comprometimento hepático moderado. O Trastuzumabe Deruxtecana não foi estudado em indivíduos com comprometimento hepático grave.

Realizou-se um estudo de DDI clínica para avaliar o efeito dos inibidores de OATP1B, CYP3A e P-gp (Estudo A104). Os resultados deste estudo indicaram que esses inibidores não tiveram efeito significativo nas exposições do Trastuzumabe Deruxtecana e do MAAA-1181a. Inibidores fortes de CYP3A4 e inibidores de OATP1B, P-gp e BCRP podem ser administrados sem ajuste de dose do Trastuzumabe Deruxtecana. Em geral, a incidência de imunogenicidade foi baixa, com 3,5 e 1,1% dos indivíduos apresentando dados ADA-positivos na linha-base e pós-linha-base, respectivamente. De modo global, 4/640 (0,6%) indivíduos foram identificados como apresentado ADA decorrente do tratamento. Não se identificou nenhuma relação entre a taxa de IRR (como medida de segurança) e a incidência de ADA.

A dose recomendada do Trastuzumabe Deruxtecana para câncer de mama HER2-positivo metastático é de 5,4 mg/kg, administrada como infusão IV a cada 3 semanas por 90 minutos no primeiro ciclo, e por 30 minutos nos ciclos subsequentes, caso a infusão anterior tenha sido bem tolerada.

Resumo de Eficácia

Trastuzumabe Deruxtecana demonstrou atividade antitumoral substancial nos 235 indivíduos extensamente pré-tratados (mediana de 6,0 regimes de terapias para câncer anteriores no cenário localmente avançado/metastático) com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático, recrutados sob a dose de 5,4 mg/kg nos Estudos J101 e U201. Todos os indivíduos haviam recebido T-DM1 previamente, e todos menos 1 indivíduo haviam recebido trastuzumabe previamente. A TRO confirmada por meio de ICR foi de 51,0% (IC 95%: 36,6; 65,2) no Estudo J101 e de 60,9% (IC 95%: 53,4; 68,0) no Estudo U201 (Tabela 4.9), demonstrando a forte atividade antitumoral do Trastuzumabe Deruxtecana. O limite inferior do IC 95% para a TRO (53,4%) no Estudo U201 é mais alto do que o limite superior do IC 95% observado com outros regimes terapêuticos, e ainda mais alto do que o limite superior de IC 95% para a TRO com TDM1 quando administrado após uma terapia anti-HER2 única no estudo EMILIA. O limite inferior do IC 95% de 53,4% para a TRO no Estudo U201 também é mais alto que as TROs relatadas e os limites superiores de IC 95% relatados a partir do estudo Unicancer e da análise baseada em literatura, conforme demonstrado na tabela a seguir.

Tabela 4.9: Taxas de Resposta Objetiva e Sobrevida Livre de Progressão Mediana Relatadas com as Opções de Tratamento Atuais em Comparação com o Trastuzumabe Deruxtecana sob a dose de 5,4 mg/kg para Câncer de Mama HER2-Positivo Previamente Tratado

IC = intervalo de confiança; TRO = taxa de resposta objetiva; vs. = versus
^a estimado por meio de modelagem.
^b faixa de previsão de 95%.
DCO de Atualização = 1 de agosto de 2019

Fonte: TH3RESA, EMILIA, SOPHIA, NALA.

Essas respostas foram duráveis em ambos os estudos, com uma DoR mediana de 10,8 meses (IC 95%: 6,7; não estimável) no Estudo J101 e de 14,8 meses (IC 95%: 13,8; 16,9) no Estudo U201 no DCO de Atualização. Com base em uma estimativa de Kaplan-Meier da CR/PR confirmada em andamento por meio de ICR, a proporção de indivíduos estimados para permanecer em resposta em 6 meses foi de 77,6% (IC 95%: 54,2; 90,0) no Estudo J101 e de 81,3% (IC 95%: 71,9; 87,8) no Estudo U201 no DCO de Atualização.

Respostas altas e duráveis foram observadas consistentemente nos subgrupos, incluindo aqueles baseados no status de HR dos indivíduos na linha-base e antes de um tratamento com pertuzumabe.

Essas respostas duráveis foram associadas a uma SLP mediana prolongada:

• No DCO de Atualização, a SLP mediana foi de 13,7 meses (IC 95%: 8,5; 19,6) para o Estudo J101 e de 16,4 meses (IC 95%: 12,7, não estimável) para o Estudo U201.

O Trastuzumabe Deruxtecana também exibiu benefícios clínicos através da rapidez da regressão tumoral. A TTR mediana correspondeu à primeira e segunda varreduras pós-tratamento. Uma resposta rápida constitui outra medida da atividade antitumoral direta do Trastuzumabe Deruxtecana.

Concluindo, o Trastuzumabe Deruxtecana demonstrou atividade antitumoral substancial reprodutível, com respostas clinicamente significativas e duráveis em pacientes extensamente pré-tratados com câncer de mama HER2-positivo metastático ou não ressecável e SLP prolongada. Esses resultados representam uma melhora clinicamente significativa com relação às terapias disponíveis na população de pacientes proposta. Os resultados proporcionam evidências notáveis quanto à eficácia do Trastuzumabe Deruxtecana em pacientes com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático que tenham recebido 2 ou mais regimes baseados em anti-HER2.

Dados pós-comercialização

O Trastuzumabe Deruxtecana foi aprovado nos EUA em 20 de dezembro de 2019 e foi disponibilizado aos pacientes pela primeira vez nos EUA em 31 de dezembro de 2019. Foi gerada uma produção cumulativa de relatórios espontâneos a partir do banco de dados de segurança global de 20 de dezembro de 2019 a 13 de março de 2020.

O Trastuzumabe Deruxtecana também foi aprovado no Japão em 25 de março de 2020, e não havia experiência pós-comercialização no Japão até o momento do preparo do dossiê de submissão do Brasil.

A revisão dos dados de segurança espontâneos pós-comercialização recebidos até 13 de março de 2020 não identificou nenhuma preocupação de segurança nova. Os eventos relatados foram geralmente compatíveis com o perfil de segurança conhecido do Trastuzumabe Deruxtecana.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

O câncer de mama HER2-positivo metastático corresponde a uma doença incurável. Embora as terapias anti-HER2 tenham melhorado os desfechos de doença para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, não existia um padrão de terapia claramente definido para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático que tenham recebido 2 ou mais regimes baseados em anti-HER2 anteriores.

As evidências de eficácia e benefício do Trastuzumabe Deruxtecana sob a dose de 5,4 mg/kg para o tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático que receberam 2 ou mais regimes baseados em anti-HER2 anteriores estão baseadas na totalidade de dados dos estudos J101 e U201 (N = 235 indivíduos), que demonstraram respostas clinicamente significativas e duráveis e uma sobrevida livre de progressão (SLP) prolongada na dose alvo de 5,4 mg/kg em indivíduos que eram representativos da população de pacientes pretendida para tratamento com o Trastuzumabe Deruxtecana.

No estudo U201, em concordância com o critério de inclusão que estabelecia que os pacientes tivessem sido tratados anteriormente com trastuzumabe entansina (T-DM1), todos os pacientes do estudo haviam recebido esse tratamento prévio. Além disso, 100% dos pacientes tinham sido tratados também com trastuzumabe anteriormente. Um total de 69,2% havia recebido tratamento com pertuzumabe.

A maioria dos pacientes havia recebido um grande número de tratamentos anticâncer anteriores (excluindo terapia hormonal). O número médio de regimes foi 6 (de 2 a 24), sendo que 117 (46,2%) indivíduos receberam entre 6 e 10 regimes anteriores para câncer de mama localmente avançado ou metastático e 16 (6,3%) indivíduos que receberam mais de 10 regimes.

Os dados do uso de Trastuzumabe Deruxtecana em indivíduos do sexo masculino também são extremamente limitados, uma vez foi avaliado um único paciente masculino no estudo J101 que foi incluído no grupo de pacientes tratados com a dose de 8 mg/kg. No entanto, considerando que a população-alvo do tratamento proposto é majoritariamente do sexo feminino e que não é esperada uma diferença significativa de resposta entre os gêneros, entende-se que essas limitações não prejudicam a aprovação do pleito de registro.

Por fim, a empresa foi solicitada apenas a incluir essa informação no texto de bula, o que foi atendido através da inclusão da seguinte frase:

• “Nenhum paciente do sexo masculino com câncer de mama metastático HER2-positivo foi incluído nas coortes de dose de 5,4 mg/kg. Os dados de segurança são limitados para essa população”.

Em relação à segurança, o Trastuzumabe Deruxtecana demonstrou um perfil geralmente aceitável para a população-alvo de pacientes quando utilizado na dose alvo de 5,4 mg/kg.

A maior parte dos eventos adversos decorrentes do tratamento (EADT) observados tiveram natureza gastrointestinal ou hematológica e gravidade Grau 1 ou 2 e foram geralmente manejáveis através de modificações de dose e prática clínica padrão.

A doença pulmonar intersticial (ILD) constitui um risco grave conhecido do Trastuzumabe Deruxtecana, e foram relatados casos com desfechos fatais entre indivíduos com câncer de mama HER2-positivo tratados com 5,4 mg/kg. Em vista disso, informações bastante completas quanto à necessidade de monitoramento de ILD foram incluídas no texto de bula, com indicação dos parâmetros a serem monitorados e a conduta que deve ser adotada em cada caso.

Adicionalmente, o texto de bula adverte sobre a necessidade de se monitorar a contagem de neutrófilos e da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), tendo em vista que a neutropenia e a redução da FEVE, assim como a ILD, são riscos importantes associados ao tratamento com Trastuzumabe Deruxtecana e que, inclusive, podem motivar ajustes de dose ou mesmo a interrupção do tratamento em alguns casos.

Os pacientes foram testados quanto a ADA contra o Trastuzumabe Deruxtecana em todos os 5 estudos clínicos (Estudos J101, U201, J102, A103 e A104; N = 640), a partir de um ensaio de imunogenicidade sensível e validado. A imunogenicidade relatada para Trastuzumabe Deruxtecana foi bastante baixa e, consequentemente, não foram observados efeitos nos parâmetros de PK e eficácia. Também não foi identificada nenhuma relação entre a taxa de reações relacionadas à infusão (RRI) como medida de segurança e a incidência de ADA.

Em resumo, os dados submetidos demonstraram a eficácia de Trastuzumabe Deruxtecana no tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático ou não ressecável em pacientes adultos que tenham recebido dois ou mais regimes de tratamento anti-HER2. No geral, o perfil de segurança do produto foi favorável.

Não foram realizadas avaliações externas ad hoc. O produto encontra-se aprovado nos Estados Unidos, Japão, Europa, Israel e Canadá.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Trastuzumabe Deruxtecana é um conjugado de anticorpo-medicamento direcionado ao receptor HER2. O anticorpo é uma IgG1 humanizada anti-HER2, conjugado ao drug-linker, composto de um ligante clivável tetrapeptídico e um inibidor da topoisomerase I (DXd). O Trastuzumabe Deruxtecana é estável no plasma. Após a ligação ao receptor HER2 nas células tumorais o Trastuzumabe Deruxtecana sofre internalização e subsequente clivagem do ligante por meio de enzimas lisossomais, que são suprarreguladas em células cancerígenas. Após a liberação, o inibidor da topoisomerase I, permeável à membrana, causa dano ao DNA, desencadeando morte celular por apoptose. O inibidor da topoisomerase I, um derivado da exatecana, é aproximadamente 10 vezes mais potente do que o SN-38, o metabólito ativo do irinotecano.

• Parecer Público do Medicamento Enhertu^®.

Ginecologia

Oncologia