Maleato de Neratinibe

Maleato de Neratinibe é indicado para o tratamento adjuvante estendido de pacientes adultos com câncer de mama em fase inicial com amplificação/sobre-expressão do HER2 com receptores hormonais positivos e que tenham concluído a terapia adjuvante prévia à base de trastuzumabe há menos de um ano.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.

Coadministração com os seguintes medicamentos que são indutores potentes da isoforma CYP3A4/Pgp do citocromo P450:

• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (antiepiléticos);
• Erva de S. João (Hypericum perforatum, medicamento à base de plantas);
• Rifampicina (antimicobacteriano).

Comprometimento hepático grave (Classe C de Child-Pugh).

Maleato de Neratinibe destina-se a uso oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, preferencialmente com água, e não devem ser esmagados nem dissolvidos, e devem ser tomados com alimentos, preferencialmente de manhã.

O tratamento com Maleato de Neratinibe deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos.

Pré medicação para diarreia

Administrar profilaxia antidiarreica durante os primeiros 56 dias de tratamento, desde a primeira tomada de dose de Maleato de Neratinibe, se não estiver fazendo uso do escalonamento de dosagem.

Segue tabela com instruções para administração da loperamida. A titulação da dose, ou seja, o ajuste da dose da loperamida deve ser feita para alcançar 1-2 evacuações diárias.

Tabela 2: Profilaxia com loperamida.

Se a diarreia ocorrer mesmo com a profilaxia, tratar com antidiarreicos adicionais, fluidos e eletrólitos conforme indicação clínica. Interrupções ou reduções de dose podem ser requeridas para controlar a diarreia.

Recomendação e Escalonamento de Dosagem

A dose recomendada de Maleato de Neratinibe é de 240 mg (seis comprimidos de 40 mg), tomados por via oral, uma vez ao dia, continuamente durante um ano. Maleato de Neratinibe deve ser tomado com alimentos, preferencialmente de manhã. Os pacientes devem iniciar o tratamento no período de 1 ano após a conclusão do tratamento com trastuzumabe.

Escalonamento de Dose

Deve-se considerar o escalonamento de dose para Maleato de Neratinibe, em vez de iniciar com a dose diária de 240 mg conforme destacado na tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Escalonamento de Dose e esquema de tratamento.

Se a diarreia ocorrer mesmo com a profilaxia, tratar com antidiarreicos adicionais, fluidos e eletrólitos conforme indicação clínica. Interrupções ou reduções de dose podem ser requeridas para controlar a diarreia.

Alterações da dose devido a reações adversas

A alteração da dose de Maleato de Neratinibe é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individuais. O controle de algumas reações adversas pode exigir a interrupção e/ou redução da dose conforme apresentado na Tabela 4, na Tabela 5, na Tabela 6 e na Tabela 7.

Maleato de Neratinibe deve ser descontinuado nos seguintes casos:

• Pacientes que não conseguem recuperar de toxicidade relacionada com o tratamento de Grau 0 a Grau 1;
• Para toxicidades que resultam num atraso do tratamento > 3 semanas;
• Pacientes que não conseguem tolerar 120 mg ao dia.

Situações clínicas adicionais podem resultar em ajustes posológicos conforme clinicamente indicado (por ex., toxicidades intoleráveis, reações adversas persistentes de Grau 2, etc.).

Tabela 4: Alterações da dose de Maleato de Neratinibe devido a reações adversas.

Tabela 5: Alterações e gestão da dose de Maleato de Neratinibe - toxicidades gerais*.

*Consulte a Tabela 6 abaixo para o tratamento da diarreia e tabela 7 para toxicidade hepatotoxicidade.
^† De acordo com a escala CTCAE v4.0.

Alterações da dose devido a diarreia

O controle da diarreia requer a utilização correta de um medicamento antidiarreico, alterações alimentares e alterações da dose de Maleato de Neratinibe. As orientações relativas ao ajuste das doses de Maleato de Neratinibe no contexto de diarreia são apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6: Alterações da dose devido a diarreia.

* De acordo com a escala CTCAE v4.0.
^† As complicações incluem desidratação, febre, hipotensão, comprometimento renal, ou neutropenia de Grau 3 ou 4.
^‡ Apesar do tratamento com a terapia médica apropriada.

Alterações da dose devido a hepatotoxicidade

As orientações para ajuste da dose de Maleato de Neratinibe no caso de toxicidade hepática são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7:Alterações da dose devido a hepatotoxicidade.

LSN=Limite Superior do Normal; ALT= Alanina Aminotransferase.
* De acordo com a escala CTCAE v4.0.

Dose esquecida

As doses esquecidas não devem ser compensadas e o tratamento deve ser retomado na próxima dose diária habitual (veja item 10. Superdose).

Toranja e romã

Não é recomendada a administração concomitante de neratinibe com toranja ou romã/suco de toranja ou de romã.

Utilização de inibidores da CYP3A4/Pgp

Se a utilização do inibidor não puder ser evitada, reduza a dose de Maleato de Neratinibe:

• Para 40 mg (um comprimido de 40 mg) tomado uma vez ao dia com um inibidor potente da CYP3A4/Pgp;
• Para 40 mg (um comprimido) tomado uma vez ao dia com um inibidor moderado da CYP3A4/Pgp.

Se bem tolerado, aumentar para 80 mg durante pelo menos 1 semana, posteriormente para 120mg durante pelo menos 1 semana, e para 160mg como dose máxima diária. O paciente deverá ser cuidadosamente monitorado, especialmente em relação aos efeitos gastrintestinais, incluindo diarreia e hepatotoxicidade.

Após a descontinuação de um inibidor potente ou moderado da CYP3A4/Pgp, reinicie o tratamento com a dose de 240 mg de Maleato de Neratinibe.

Antagonistas do receptor-H2 e antiácidos

Se forem utilizados antagonistas do receptor-H2, Maleato de Neratinibe deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 10 horas após a toma do antagonista do receptor-H2. A administração de Maleato de Neratinibe e antiácidos deverá ser feita com um intervalo de pelo menos 3 horas. 

Populações especiais

Pacientes com comprometimento renal

Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve a moderado. Maleato de Neratinibe não foi estudado em pacientes com comprometimento renal grave, incluindo pacientes em diálise. Não se recomenda o tratamento de pacientes com comprometimento renal grave ou em diálise.

Pacientes com comprometimento hepático

Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático Classe A ou B de Child Pugh (leve a moderado).

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste da dose. Não existem dados em doentes com ≥85 anos de idade.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Maleato de Neratinibe na população pediátrica para a indicação de câncer de mama.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais frequentes de qualquer grau foram diarreia (93,6%), náuseas (42,5%), fadiga (27,3%), vômitos (26,8%), dor abdominal (22,7 %), erupção cutânea (15,4 %), diminuição do apetite (13,7%), dor abdominal superior (13,2 %), estomatite (11,2%) e espasmos musculares (10,0%). As reações adversas de Grau 3-4 mais comuns foram diarreia (36,9% de grau 3 e 0,2% de Grau 4) e vômitos (3,4% de Grau 3 e 0,1% de Grau 4).

As reações adversas notificadas como graves incluíram diarreia (1,9%), vômitos (1,3%), desidratação (1,1%), náuseas (0,5%), aumento da alanina aminotransferase (0,4%), aumento da aspartato aminotransferase (0,4%), dor abdominal (0,3%), fadiga (0,3%) e diminuição do apetite (0,2%).

Tabela de reações adversas

A tabela abaixo apresenta as reações adversas observadas com neratinibe com base na avaliação de dados agrupados de 1710 pacientes.

A base de dados das classes de sistemas de órgãos e a convenção de frequência MedDRA foram utilizadas para a classificação da frequência:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comuns (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1000 a < 1/100);
• Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000);
• Muito raras (< 1/10 000);
• Desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 8: Reações adversas medicamentosas devido a Maleato de Neratinibe em monoterapia nos estudos do câncer de mama.

¹ Inclui estomatite, estomatite aftosa, ulceração oral, formação de vesículas na mucosa oral e inflamação das mucosas.
² Inclui erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea prurítica e erupção cutânea pustular.
³ Inclui doenças ungueais, paroníquia, onicoclase e descoloração das unhas.

Descrição de reações adversas selecionadas

Diarreia

Dos 1660 pacientestratados com Maleato de Neratinibe em monoterapia sem profilaxia com loperamida, 94,6% sofreram, pelo menos, 1 episódio de diarreia. Foi notificada diarreia de Grau 3 em 37,5% dos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe. 0,2% dos pacientes tiveram diarreia classificada como Grau 4. A diarreia levou à hospitalização de 1,9% dos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe.

A diarreia ocorreu geralmente no primeiro mês, com 83,6% dos pacientes relatando a toxicidade na primeira semana, 46,9% na segunda semana, 40,2% na terceira semana e 43,2% na quarta semana (o tempo médio até à primeira manifestação foi de 2 dias).

A duração média de um único caso de diarreia de qualquer Grau foi de 2 dias. A duração cumulativa média de diarreia de qualquer grau foi de 59 dias e a duração cumulativa média de diarreia de Grau 3 foi de 5 dias.

A diarreia foi também a reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento; 14,4 % dos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe, sem profilaxia com loperamida, descontinuaram o tratamento devido à diarreia. As reduções da dose ocorreram em 24,7 % dos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe.

Erupção cutânea

No grupo de tratamento com Maleato de Neratinibe em monoterapia, 16,7% dos pacientes sofreram erupção cutânea. A incidência de Grau 1 e de Grau 2 foi de 13,3% e 2,9%, respetivamente; 0,4% dos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe apresentaram erupção cutânea de Grau 3.

Doenças ungueais

No grupo de tratamento com Maleato de Neratinibe em monoterapia, 7,8% dos pacientes sofreram problemas nas unhas. A incidência de Grau 1 e de Grau 2 foi de 6,2% e 1,4%, respetivamente. 0,2% dos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe sofreram problemas nas unhas de Grau 3.

Tanto as erupções cutâneas como os problemas nas unhas levaram à descontinuação do tratamento em 0,6% dos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe.

Hepatotoxicidade

As reações adversas associadas ao fígado no estudo principal de Fase III, ExteNET (3004), foram notificadas com maior frequência no braço de Maleato de Neratinibe, em comparação com o braço do placebo (12,4% vs. 6,6%), principalmente devido ao aumento da alanina aminotransferase (ALT) (8,5% vs. 3,2%), ao aumento da aspartato aminotransferase (AST) (7,4% vs. 3,3 %) e ao aumento da fosfatase alcalina (2,1% vs. 1,1 %) no sangue. Foram notificadas reações adversas de Grau 3 em 1,6% vs. 0,5% e foram notificadas reações adversas de Grau 4 em 0,2% vs. 0,1% dos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe e com placebo, respectivamente.

Foi notificado um aumento da ALT de Grau 3 em 1,1% vs. 0,2% e um aumento de Grau 4 da ALT em 0,2% vs. 0,0% nos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe vs. placebo. Foi notificado um aumento da AST de Grau 3 em 0,5% vs. 0,3% e foi notificado um aumento da AST de Grau 4 em 0,2% vs. 0,0 % nos pacientes tratados com Maleato de Neratinibe vs. placebo. Não se observaram reações adversas de Grau 3 ou 4 nos aumentos de bilirrubina no sangue.

Outras populações especiais

Idosos

No estudo principal de Fase III, ExteNET (3004), a média de idades no braço de Maleato de Neratinibe foi de 52 anos; 1236 pacientes tinham <65 anos, 172 tinham ≥ 65 anos, dos quais 25 tinham 75 anos ou mais.

Verificou-se uma maior frequência das descontinuações do tratamento devido a reações adversas no grupo etário ≥65 anos do que no grupo etário <65 anos; no braço de Maleato de Neratinibe, as respectivas porcentagens foram de 44,8 %, em comparação com 25,2 %, respectivamente.

A incidência de reações adversas graves no braço Maleato de Neratinibe vs. placebo foi de 7,0% vs. 5,7% (<65 anos de idade) e de 9,9% vs. 8,1% (≥65 anos de idade). As reações adversas graves notificadas com maior frequência no grupo ≥65 anos foram vômitos (2,3%), diarreia (1,7%), desidratação (1,2%) e insuficiência renal (1,2%).

As reações adversas emergentes do tratamento que levaram a hospitalização no braço de Maleato de Neratinibe, em comparação com o braço do placebo, foram de 6,3% vs. 4,9% no grupo <65 anos de idade e 8,7% vs. 8,1% no grupo ≥65 anos de idade.

Efeito da raça

No estudo principal de Fase III, ExteNET (3004), a frequência de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (AAET) na Classe de Sistemas de Órgãos (CSO) «Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneos» em pacientes asiáticos tratados com Maleato de Neratinibe foi superior à frequência nos pacientes caucasianos (56,4% vs. 34,5%), mas comparável nos pacientes que receberam o placebo (24,9% vs. 22,8%).

Os dados de segurança agrupados de 1710 pacientes tratados com Maleato de Neratinibe em monoterapia mostraram uma maior incidência de toxicidades dermatológicas em doentes asiáticos (57,1%) versus pacientes caucasianos (34,6%).

Na análise dos dados de segurança agrupados, a maioria dos AAET na CSO «Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneos» em asiáticos foi de Grau 1 (43,3%) e de Grau 2 (12,3%); em caucasianos, a incidência de eventos de Grau 1 e de Grau 2 foi de 25,6% e 7,8%, respetivamente. A frequência de eventos de Grau 3 foi semelhante entre asiáticos e caucasianos (1,6% vs. 1,0%). Não se observou qualquer diferença na frequência dos Eventos Adversos graves na CSO «Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneos» entre subgrupos asiáticos e caucasianos. Os AAET mais frequentes na CSO «Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneos» que ocorreram com maior frequência em pacientes asiáticos do que em pacietnes caucasianos foram erupção cutânea (29,4% vs. 13,5%), síndrome eritrodisestesia palmo- plantar (9,9% vs. 1,0%) e dermatite acneiforme (6,0% vs. 1,0%).

Manejo da diarreia

Control

CONTROL (NCT02400476) foi um estudo clínico multicêntrico, aberto, multi-cohort (loperamida, budesonida mais loperamida, colestipol mais loperamida, colestipol mais loperamida quando necessário, e escalonamento de dosagem) para avaliar os pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo com neratinibe 240 mg administrado diariamente durante 1 ano recebendo profilaxia com loperamida ou sem um antidiarreico adicional. Todas as estratégias profiláticas avaliadas reduziram a incidência de diarreia de grau ≥ 3 (desfecho primário), quando comparado ao Estudo PUMA-NER-3004 (ExteNET), no qual nenhuma profilaxia antidiarreica foi exigida, e a diarreia de grau ≥ 3 ocorreu em 39,9% dos pacientes e a descontinuação precoce da terapia em 16,8% dos pacientes. Todos os pacientes na cohort de profilaxia receberam uma dose inicial de 4 mg, seguidos por uma dose diária de 4 mg três vezes ao dia, durante os Dias 1-14, seguidos por 4 mg duas vezes ao dia durante os Dias 15-56, seguidos por loperamida quando necessário durante 1 ano de tratamento com neratinibe. Todos os pacientes na cohort em escalonamento de dose receberam 120 mg de Maleato de Neratinibe na Semana 1, seguidos de 160 mg na Semana 2, e 240 mg da Semana 3 e nas semanas depois.

A tabela 9 resume as reações adversas de diarreia com Maleato de Neratinibe e Profilaxia antidiarreica ou Escalonamento de Dose.

Tabela 9: Diarreia em Pacientes tratados com Maleato de Neratinibe e Profilaxia antidiarreica ou Escalonamento de Dose.

O escalonamento de dose de neratinibe demonstrou tolerabilidade geral melhorada através das incidências mais baixas de diarreia de grau 3 e de descontinuação de tratamento devido à diarreia (3,3%) em comparação a coortes anteriores tratadas com neratinibe.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não há um antídoto específico, e o benefício da hemodiálise no tratamento de superdose com Maleato de Neratinibe é desconhecido. Em caso de superdose, a administração deve ser interrompida e devem ser adotadas as medidas gerais de suporte.

Nos ensaios clínicos, as reações adversas mais frequentes associadas à superdose foram diarreia, com ou sem náuseas, vômitos e desidratação.

Num estudo de escalonamento de dose realizado em voluntários saudáveis, foram administradas doses orais únicas de Maleato de Neratinibe até 800 mg. A frequência e a gravidade dos distúrbios gastrointestinais (diarreia, dor abdominal, náuseas e vômitos) pareciam estar relacionados com a dose. Não foram administradas doses únicas de Maleato de Neratinibe superiores a 800 mg nos estudos clínicos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeitos de outras substâncias sobre o neratinibe

Indutores da CYP3A4/Pgp

Um estudo clínico demonstrou que a utilização concomitante de indutores potentes do CYP3A4/P-gp reduziu significativamente a exposição ao neratinibe. Consequentemente, a utilização concomitante de neratinibe com indutores potentes do CYP3A4/ P-gp está contraindicada (ex. indutores potentes: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, ou preparações à base de plantas contendo erva de S. João/Hypericum perforatum). A utilização concomitante com indutores moderados do CYP3A4/P-gp não é recomendada, pois pode também levar a uma perda de eficácia (ex. indutores moderados: bosentana, efavirenz, etravirina, fenobarbital, primidona, dexametasona).

Inibidores da CYP3A4/Pgp

Um estudo clínico e as estimativas baseadas em modelos demonstraram que a utilização concomitante de inibidores potentes ou moderados do CYP3A4/P-gp aumentou significativamente a exposição sistêmica ao neratinibe. Consequentemente, a utilização concomitante de neratinibe com inibidores potentes e moderados do CYP3A4/P-gp não é recomendada (ex. inibidores potentes: atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, troleandomicina, voriconazol e cobicistate; inibidores moderados: ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, fluconazol, eritromicina, fluvoxamina e verapamil). Se a utilização do inibidor não puder ser evitada, a dose de Nerlynx deverá ser ajustada.

A toranja e a romã ou suco de toranja/romã também podem aumentar as concentrações plasmáticas de neratinibe e devem ser evitados.

Inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2 e antiácidos

A solubilidade in vitro do neratinibe é dependente do pH. O tratamento concomitante com substâncias que aumentam o pH gástrico pode reduzir a absorção do neratinibe, diminuindo assim a exposição sistêmica. A administração concomitante com inibidores da bomba de prótons (IBP) não é recomendada (por ex. omeprazol ou lansoprazol).

Nerlynx deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou 10 horas após a tomada dos antagonistas do receptor-H2.

A administração de Nerlynx e antiácidos deverá ser feita com um intervalo de pelo menos 3 horas.

Efeitos do neratinibe sobre outras substâncias

Contraceptivos hormonais

Desconhece-se atualmente se Nerlynx reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais de ação sistêmica. Por conseguinte, as mulheres que utilizam contraceptivos hormonais de ação sistêmica devem utilizar um método de barreira.

Transportadores de efluxo da glicoproteína-P

Estudos in vitro demonstraram que neratinibe é um inibidor dos transportadores de efluxo da glicoproteínaP (P-gp). Este aspecto foi confirmado por um estudo clínico que utilizou a digoxina como substrato sonda levando a um aumento de 54% e 32% na Cmáx e AUC, respetivamente. Isto poderá ser clinicamente relevante para pacientes que são tratados concomitantemente com agentes terapêuticos com uma janela terapêutica estreita, cuja absorção envolve transportadores da P-gp no trato gastrointestinal (por ex. digoxina, colchicina, dabigatrano, fenitoína, estatinas, ciclosporina, everolímus, sirolímus, tacrolímus). Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Transportador de efluxo da proteína de resistência do câncer de mama

O neratinibe pode inibir a proteína de resistência do câncer de mama (BCRP) a nível intestinal, conforme sugerido em estudos in vitro. Não foram realizados estudos clínicos com substratos BCRP.

Uma vez que a administração concomitante de neratinibe com substratos BCRP pode levar a um aumento da sua exposição, os pacientes que são tratados com substratos BCRP (por ex., rosuvastatina, sulfassalazina e irinotecano) devem ser cuidadosamente monitorizados.

Diarreia

Foram notificados casos de diarreia durante o tratamento com Maleato de Neratinibe. A diarreia pode ser grave e associada a desidratação.

A diarreia ocorre geralmente numa fase inicial, durante a primeira ou segunda semana de tratamento com Maleato de Neratinibe, e pode ser recorrente.

Os pacientes podem ser instruídos a iniciar tratamento profilático com loperamida com a primeira dose de Maleato de Neratinibe e a manter a dose regular do medicamento antidiarreico durante os primeiros 1-2 meses de tratamento com Maleato de Neratinibe, titulando a dose para 1-2 evacuações por dia.

Os pacientes devem ser monitorados para diarreia e tratados com antidiarreicos adicionais se necessário.

Idosos

Os doentes idosos (≥65 anos de idade) apresentam um risco mais elevado de insuficiência renal e desidratação, que podem ser uma complicação da diarreia, pelo que devem ser monitorizados atentamente.

Pacientes com um distúrbio gastrointestinal crônico significativo

Os pacientes com um distúrbio gastrointestinal crônico significativo com diarreia como um sintoma principal não foram incluídos no estudo principal, pelo que devem ser monitorizados atentamente.

Comprometimento renal

Os pacientes com comprometimento renal apresentam um risco mais elevado de complicações de desidratação se desenvolverem diarreia, pelo que devem ser monitorizados atentamente.

Função hepática

Foi notificada hepatotoxicidade em pacientes tratados com Maleato de Neratinibe. Os testes da função hepática, incluindo alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina total devem ser monitorizados na semana 1, em seguida, mensalmente durante os primeiros 3 meses e, posteriormente, a cada 6 semanas durante o tratamento ou conforme clinicamente indicado.

Os pacientes que apresentarem diarreia ≥ Grau 3 e que exijam tratamento com fluidos intravenosos, ou quaisquer sinais ou sintomas de hepatotoxicidade, tais como agravamento da fadiga, náuseas, vômitos, icterícia, dor no quadrante superior direito ou sensibilidade, febre, erupção cutânea ou eosinofilia, devem ser avaliados quanto a alterações nos testes da função hepática.

A bilirrubina fracionada e o tempo de protrombina devem ser igualmente recolhidos durante a avaliação da hepatotoxicidade.

Função ventricular esquerda

Foi associada disfunção ventricular esquerda à inibição do HER2. Maleato de Neratinibe não foi estudado em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) abaixo do limite inferior normal ou com antecedentes de doença cardíaca significativa. Em pacientes com fatores de risco cardíaco conhecidos deve ser realizada monitorização cardíaca, incluindo a avaliação da FEVE, conforme clinicamente indicado.

Inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2 e antiácidos

Os tratamentos que aumentam o pH gastrointestinal podem reduzir a absorção de neratinibe, diminuindo assim a exposição sistêmica. Não é recomendada a administração concomitante com inibidores da bomba de prótons (IBP) (Veja itens 3. Características Farmacológicas e 6. Interações medicamentosas).

No caso de administração de antagonistas do receptor-H2 ou antiácidos, as modalidades de administração devem ser adaptadas.

Gravidez

O neratinibe pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.

Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Maleato de Neratinibe está associado a doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneos. Os pacientes com doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneos devem ser monitorizados atentamente.

Tratamento concomitante com inibidores da CYP3A4 e P-gp

O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp deve ser evitado devido ao risco de exposição aumentada ao neratinibe (Veja itens 6. Interações medicamentosas e 8. Posologia e modo de usar).

O suco de toranja deve ser evitado durante o tratamento com Maleato de Neratinibe.

Tratamento concomitante com indutores moderados do CYP3A4 e da P-gp

O tratamento concomitante com indutores moderados do CYP3A4 e da P-gp não é recomendado, pois pode levar a uma perda de eficácia do neratinibe.

Tratamento concomitante com substratos da P-gp

Os pacientes que são tratados concomitantemente com agentes terapêuticos com uma janela terapêutica estreita, cuja absorção envolve transportadores da P-gp no trato gastrointestinal, devem ser cuidadosamente monitorizados.

Fertilidade, gravidez e amamentação

Mulheres com potencial para engravidar/contracepção em mulheres e homens

Com base nos estudos em animais, o neratinibe pode provocar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com Maleato de Neratinibe e até 1 mês após terminarem o tratamento. Por conseguinte, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento com Maleato de Neratinibe e durante um mês após a interrupção do tratamento.

Não é sabido se o neratinibe pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais de ação sistêmica e, por conseguinte, as mulheres que utilizam contraceptivos hormonais de ação sistêmica devem adicionar um método de barreira.

Os homens devem utilizar um método de contracepção de barreira durante o tratamento e durante 3 meses após a interrupção do tratamento.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de Maleato de Neratinibe em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram letalidade embriofetal e anomalias morfológicas do feto (veja item 3. Características Farmacológicas). O risco potencial nos humanos é desconhecido. Maleato de Neratinibe não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com neratinibe.

Caso o neratinibe seja utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar Maleato de Neratinibe, esta deverá ser informada dos riscos potenciais para o feto.

Amamentação

Não é sabido se o neratinibe é excretado no leite humano. Não pode ser excluído o risco para o lactente alimentado com leite materno. Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com Maleato de Neratinibe tendo em conta a importância da terapêutica para a mãe e o benefício da amamentação para a criança.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade em mulheres ou homens. Não foram detectadas alterações significativas nos parâmetros de fertilidade em ratos do sexo masculino e feminino com doses até 12 mg/kg/dia. A dose 12 mg/kg/dia foi a dose máxima avaliada no estudo de fertilidade, e cuja exposição corresponde a 0,5 vezes a exposição com a dose clínica máxima recomendada de 240 mg/dia.

Categoria de gravidez – D - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Os efeitos de Maleato de Neratinibe sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são leves a moderados. Foram notificados fadiga, tonturas, desidratação e síncope como reações adversas ao neratinibe. O estado clínico do paciente deve ser levado em consideração quanto a capacidade para realizar tarefas que requeiram habilidades de apreciação, motoras ou cognitivas.

Resultados de Eficácia

No estudo principal de Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo, ExteNET (3004), 2840 mulheres com câncer de mama HER2 positivo em fase inicial (conforme confirmado localmente por exames) que concluíram o tratamento adjuvante com trastuzumabe foram randomizadas 1:1 para receber Maleato de Neratinibe ou placebo, todos os dias, durante um ano. O estudo foi divido em três partes sendo elas: Parte A – seguimento de 2 anos para a sobrevida livre de doença invasiva (invasive disease-free survival, iDFS), Parte B – seguimento de 5 anos para iDFS e Parte C – sobrevida em longo prazo. A média de idades na população «intenção de tratar» (ITT) era de 52 anos (59,9% tinham ≥ 50 anos, 12,3% tinham ≥ 65 anos); 81,0% eram caucasianos, 2,6% negros ou afro-americanos, 13,6% asiáticos e 2,9% outros. No início do estudo, 57,7% tinham doença com receptores hormonais positivos (definida como ER-positiva e/ou PgR-positiva), 27,2% tinham gânglios negativos, 41,5% tinham um a três gânglios positivos e 29,4% tinham quatro ou mais gânglios positivos. Aproximadamente 10 % dos pacientes tinham tumores no estágio I, aproximadamente 40% tinham tumores no estágio II e aproximadamente 30 % tinham tumores no estágio III. A maioria dos pacientes (81%) foi incluída no prazo de um ano após a conclusão do tratamento com trastuzumabe. O tempo mediano desde o último tratamento adjuvante com trastuzumabe até à randomização foi de 4,5 meses.

O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de doença invasiva (invasive disease-free survival, iDFS), definida como o tempo entre a data da randomização até a primeira ocorrência da recidiva invasiva (câncer de mama local/regional, ipsilateral ou contralateral), recorrência à distância, ou morte por qualquer causa, com 2 anos e 28 dias de acompanhamento. Os endpoints secundários do estudo incluíram a sobrevida livre de doença (disease-free survival, DFS) incluindo carcinoma ductal in situ (DFS-DCIS), tempo até à recorrência à distância (time to distant recurrence, TTDR), sobrevida livre de doença à distância (distant disease-free survival, DDFS), incidência cumulativa da recorrência no sistema nervoso central e sobrevida global (overall survival, OS).

A análise primária do estudo 2 anos após a randomização demonstrou que Maleato de Neratinibe reduziu significativamente o risco de recorrência da doença invasiva ou morte em 33% ( hazard ratio=0,67 com IC 95% (0,49, 0,91), bilateral (p = 0,011)) na população ITT.

Tabela 1: Resultados de eficácia primária após 2 anos – populações ITT e populações com receptores hormonais positivos que tenham concluído o tratamento com trastuzumabe há menos de um ano.

SNC = sistema nervoso central.
¹ Taxas livres de eventos para todos os endpoints, exceto para a recorrência no SNC para a qual a incidência cumulativa é notificada.
² Modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
³ Teste log-rank bilateral estratificado para todos os endpoints, exceto para a recorrência no SNC, para a qual foi utilizado o método de Gray.
⁴ Modelo de riscos proporcionais de Cox não estratificado.
⁵ Teste log-rank bilateral não estratificado para todos os endpoints, exceto para a recorrência do SNC, para a qual foi utilizado o método de Gray.

Figura 1: Diagrama de Kaplan-Meier da sobrevida livre de doença invasiva – População com receptores hormonais positivos que tenha concluído o tratamento com trastuzumabe há menos de um ano.

Para os pacientes com receptores hormonais positivos, que tenham concluído o tratamento com transtuzumabe há menos de um ano, o benefício relativo do tratamento com Maleato de Neratinibe em subgrupos de pacientes pré-estratificados é apresentado na Figura 2.

Figura 2: Sobrevida livre de doença invasiva em pacientes com receptores hormonais positivos que tenham concluído a terapia com transtuzumabe há menos de um ano, por subgrupo de pacientes.

Nota: Pacientes (n=30) com estado ganglionar desconhecido não se encontram representados, uma vez que a taxa de risco não pode ser estimada.

Nos pacientes com receptores hormonais negativos (n= 1.209 (42,57%)), independentemente da duração do tratamento com trastuzumabe, a hazard ratio para iDFS aos 2 anos foi de 0,94, com um IC 95% (0,61; 1,46). Nesta população, a eficácia não foi demonstrada.

Cerca de 75% dos pacientes foram aprovados para seguimento prolongado além dos 24 meses. As observações com dados faltantes foram excluídas na última data de avaliação. Embora o benefício terapêutico de Maleato de Neratinibe relativamente ao placebo se tivesse mantido em cinco anos, a dimensão do efeito não pode ser estimada de forma segura.

A mediana de seguimento da Sobrevida Global (SG) na população ITT foi de 8,06 anos, 8,03 anos no braço neratinibe e 8,10 anos no braço placebo, com um total de 1542 (54,3%) dos pacientes seguidos para uma sobrevida durante 8 ou mais anos, 746 (52,5%) no braço neratinibe e 796 (56,1%) no braço placebo. O número de mortes foi 264 (9,3%), com 127 (8,9%) dos pacientes tratados com neratinibe e 137 (9,6%) nos pacientes tratados com placebo.

Não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida global entre o braço Maleato de Neratinibe e o braço placebo [HR 0,96 (IC 95%: 0,75; 1,22)] na população ITT numa mediana de seguimento de 8,06 anos.

Na população com receptores hormonais positivos que tinha concluído o tratamento com trastuzumabe há menos de um ano, a mediana de seguimento foi de 8,0 anos no braço neratinibe e 8,1 anos no braço placebo, com um total de 1339 (47,1%) pacientes por 8 ou mais anos, 671 (23,6%) no braço neratinibe e 668 (23,5%) no braço placebo. Nesta subpopulação, o número de mortes foi 55 (8,2%) nos pacientes tratados com neratinibe e 68 (10,2%) nos pacientes tratados com placebo [HR 0,83 (IC 95%: 0,58; 1,18)].

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O neratinibe é um inibidor da tirosina quinase (TKI) homólogo do oncogene viral da leucemia paneritroblástica (ERBB) irreversível que bloqueia a transdução dos sinais do fator de crescimento mitogênico através da ligação covalente de alta afinidade ao local de ligação do ATP de 3 receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR): EGFR (codificado por ERBB1), HER2 (codificado por ERBB2) e HER4 (codificado por ERBB4) ou os seus heterodímeros ativos com HER3 (codificado por ERBB3). Isto resulta na inibição sustentada destas vias promotoras do crescimento do câncer de mama com sobre-expressão ou amplificação do HER2 ou câncer de mama com HER2 mutante. O neratinibe liga-se ao receptor HER2, reduz a auto fosforilação de EGFR e HER2, a jusante das vias de sinalização de MAPK e AKT, e inibe potencialmente a proliferação celular tumoral in vitro. O neratinibe inibiu a expressão de EGFR e/ou HER2 em linhagens celulares de carcinoma com um IC50 celular <100 nM.

Propriedades Farmacocinéticas

O balanço de massas após a administração de uma dose oral única de 200 mg de neratinibe foi estudado em seis indivíduos saudáveis.

Absorção

Após a administração oral de 240 mg de neratinibe, a absorção foi lenta e as concentrações plasmáticas máximas de neratinibe ocorreram aproximadamente 7 horas após a administração. Uma dose única de 240 mg de neratinibe tomada com alimentos aumentou a Cmáx e a AUC em aproximadamente 17% e 13%, respectivamente, em comparação com a administração em jejum. Uma dose oral única de 240 mg de neratinibe tomada com uma refeição rica em gorduras aumentou tanto a Cmáx como a AUC em aproximadamente 100%. Num estudo de balanço de massas, a recuperação total (excreção urinária e fecal) de neratinibe intacto e metabólitos demonstrou que a fração absorvida para o neratinibe é de pelo menos 10% e provavelmente superior a 20%. Adicionalmente, as estimativas baseadas em modelos sugerem uma fração total absorvida pelo intestino (fa) de 26%.

A solubilidade in vitro do neratinibe é dependente do pH. Os tratamentos que aumentam o pH gastrointestinal podem reduzir a absorção do neratinibe, diminuindo assim a exposição sistêmica.

Distribuição

A ligação do neratinibe às proteínas plasmáticas humanas, incluindo a ligação covalente à albumina sérica humana (HSA), foi superior a 98% e independente da concentração de neratinibe testada. O neratinibe ligase predominantemente à HSA e alfa-1-glicoproteína ácida humana (AAG). A ligação do metabolito principal M6 (M6) às proteínas plasmáticas humanas foi superior a 99% e independente das concentrações de M6 testadas.

Estudos in vitro demonstraram que o neratinibe é um substrato da glicoproteína-P (P-gp-gp) (veja itens 4. Contraindicações, 5. Advertências e Precauções e 8. Posologia e Modo de usar) e BCRP. Os estudos in vitro demonstraram que o neratinibe e o seu principal metabolito M6 não são substratos dos transportadores hepáticos de captação OATP1B1*1a e OATP1B3 a 10 μM.

Biotransformação

O neratinibe é metabolizado principalmente nos microssomas hepáticos pelo CYP3A4 e, até certo ponto, pela flavina monoxigenase (FMO).

O perfil preliminar do metabolito no plasma humano indica que, após administração oral, o neratinibe sofre um metabolismo oxidativo através do CYP3A4. Os metabolitos circulantes incluem neratinibe piridina Nóxido (M3), N- desmetil neratinib (M6), neratinib dimetilamina N-óxido (M7) e traços de hidroxil neratinib N-óxido e neratinib bis-N-óxido (M11). O neratinib representa o componente mais proeminente no plasma e entre os metabolitos circulantes (M2, M3, M6, M7 e M11) nenhum se encontra acima de 8% da exposição total ao neratinibe mais o metabólito após a administração oral de neratinibe. Os metabólitos do neratinibe M3, M6, M7 e M11 mostraram ter potências semelhantes ao neratinibe em ensaios in vitro, tanto em ensaios de ligação (através de enzimas) como em ensaios baseados em linhagens celulares expressando ERBB1, ERBB2 (HER2) e ERBB4.

Com base nas exposições no estado estacionário, o neratinibe proporciona a maior parte da atividade farmacológica (73%), com 20% proporcionada pela exposição ao M6, 6% proporcionada pelo M3 e uma contribuição negligenciável (<1%) da AUC do M7 e do M11.

Eliminação

Após a administração de doses únicas de neratinibe, a meia vida média aparente do neratinibe no plasma dos doentes foi de 17 horas.

O neratinibe é excretado principalmente através das fezes

Após a administração de uma única dose radiomarcada de 240 mg de solução oral de neratinibe, 95,5% e 0,96% da dose administrada foram recuperadas nas fezes e na urina, respectivamente.

A excreção foi rápida e completa, com a maior parte da dose recuperada nas fezes no período de 48 horas e 96,5% da radioatividade total recuperada nas fezes e urina após 8 dias.

O neratinibe inalterado foi a espécie mais abundante nas fezes e urina, responsável por 62,1% da dose total recuperada. O metabólito mais abundante nas fezes foi o M6 (19,7% da dose administrada), seguido do M2, M3 e M7, todos abaixo dos 10% da dose administrada.

Interações medicamentosas

Efeito dos indutores do CYP3A4/ P-gp sobre o neratinibe

Após a administração concomitante de 240 mg de neratinibe e doses repetidas de 600 mg de rifampicina, um indutor potente do CYP3A4/P-gp, as exposições ao neratinibe diminuíram significativamente em 76% e 87% em relação à Cmax e à AUC, respetivamente, em comparação com a administração de neratinibe isolado.

Efeito dos inibidores do CYP3A4/P-gp sobre o neratinibe

A administração concomitante de uma dose oral única de 240 mg de neratinibe na presença de cetoconazol (400 mg uma vez por dia durante 5 dias), um inibidor potente do CYP3A4, aumentou a exposição sistêmica ao neratinibe em 3,2 e 4,8 vezes em relação à Cmax e à AUC, respetivamente, em comparação com neratinibe isolado.

As estimativas baseadas em modelos sugerem que a administração concomitante de uma dose oral única de 240 mg de neratinibe na presença de fluconazol (200 mg uma vez por dia durante 8 dias), um inibidor moderado do CYP3A4/P-gp, aumentou a exposição sistémica ao neratinibe em 1,3 e 1,7 vezes em relação à Cmax e à AUC, em comparação com neratinibe isolado.

As estimativas baseadas em modelos sugerem que a administração concomitante de uma dose oral única de 240 mg de neratinibe na presença de verapamil (120 mg duas vezes por dia durante 8 dias), um inibidor moderado do CYP3A4/P-gp, aumentou a exposição sistêmica ao neratinibe em 3,0 e 4,0 vezes em relação à Cmax e à AUC, em comparação com neratinibe isolado (veja itens 5. Advertências e Precauções, 6. Interações Medicamentosas e 8. Posologia e modo de usar).

Efeito dos modificadores do pH gástrico sobre o neratinibe

A administração concomitante de lansoprazol ou ranitidina (1x300 mg) com uma dose única de 240 mg de neratinibe em voluntários saudáveis resultou numa diminuição da exposição ao neratinibe de cerca de 70% ou 50%, respetivamente. A magnitude da interação da ranitidina na AUC do neratinibe foi reduzida em cerca de 25%, com o escalonamento da administração da ranitidina (2x150 mg) 2 horas após a administração de neratinibe.

Efeito de outros tratamentos sobre o neratinibe

Não foram observadas interações medicamentosas clinicamente relevantes aparentes quando o neratinibe foi administrado concomitantemente com capecitabina, paclitaxel, trastuzumab, vinorelbina ou antidiarreicos (loperamida).

Efeito de neratinibe sobre os substratos CYP

O neratinibe e o metabólito M6 não foram inibidores potentes diretos do CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou 3A4. A inibição dependente do tempo do CYP3A4 e do CYP2B6 pelo neratinibe e pelo M6 não pode ser excluída.

O neratinibe não induziu o CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4.

Efeito do neratinibe sobre os transportadores

Não foi observada inibição clinicamente relevante da atividade in vitro do transportador de efluxo BSEP (bile salt export pump) humano, com um valor de IC50 notificado > 10 μM. O neratinibe a 10 μM pareceu inibir o transportador de efluxo BCRP, o que poderá ser clinicamente relevante a nível intestinal.

Em estudos in vitro, o neratinibe foi um inibidor dos transportadores de efluxo da glicoproteína P (P-gp), o que foi também confirmado num estudo clínico. Múltiplas doses orais de neratinibe 240 mg aumentaram as exposições à digoxina (aumento de 54 e 32% na Cmax e AUC, respetivamente) sem impacto no nível de depuração renal.

O neratinibe não produziu qualquer atividade inibitória em relação aos transportadores de captação, OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2, com valores de IC50 notificados > 10μM. O neratinibe produziu atividade inibitória no transportador de captação OCT1 com um valor de IC50 de 2,9 μM.

Populações especiais

Comprometimento renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em pacientes com comprometimento renal ou submetidos a diálise. O modelo farmacocinético populacional revelou que a depuração da creatinina não explicou a variabilidade entre os pacientes, pelo que não se recomendam alterações da dose para pacientes com comprometimento renal leve a moderado.

Comprometimento hepático

O neratinibe é extensamente metabolizado no fígado. Em indivíduos com comprometimento hepático preexistente grave (Classe C de Child Pugh) sem câncer, a depuração do neratinibe reduziu em 36% e a exposição ao neratinibe aumentou cerca de 3 vezes, em comparação com voluntários saudáveis.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, foram as seguintes:

Carcinogênese, mutagênese

Maleato de Neratinibe não foi clastogênico nem mutagênico na bateria padrão de testes de genotoxicidade.

Os metabolitos de M3, M6, M7 e M11 do neratinibe são negativos na bateria padrão de testes de genotoxicidade in vitro.

Um estudo de carcinogenicidade de 6 meses em camundongos transgênicos Tg.rasH2 e os dados de 2 anos em ratos não revelaram quaisquer sinais de potencial carcinogênico.

Toxicidade reprodutiva

Em coelhos, não se verificaram efeitos no acasalamento ou na capacidade de os animais engravidarem; no entanto, foram observadas letalidade embriofetal e anomalias morfológicas fetais (por ex., cabeça abaulada, dilatação dos ventrículos cerebrais e fontanelas anteriores deformadas e fontanelas anteriores e/ou posteriores alargadas) em doses que podem ser consideradas clinicamente relevantes.

• Bula do Profissional do Medicamento Nerlynx^TM.

Oncologia