Enhertu 100mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução de uso intravenoso

Enhertu^® não deve ser usado por pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao trastuzumabe deruxtecana ou a qualquer dos componentes da formulação.

Enhertu^® será administrado em clínica ou hospital.

• A dose recomendada de Enhertu^® para o tratamento de câncer de mama HER2-positivo ou HER2 com baixa expressão ou câncer de pulmão de não pequenas células com mutação HER2 é de 5,4 mg/kg a cada 3 semanas.
• A dose recomendada de Enhertu^® para o tratamento do câncer de estômago HER2-positivo é de 6,4 mg para cada quilo de peso corporal, a cada 3 semanas.
• Seu médico ou enfermeiro irá administrar Enhertu^® por infusão intravenosa.
• A primeira infusão será realizada durante 90 minutos. Caso a primeira infusão seja bem tolerada, a infusão nos ciclos seguintes pode ser realizada durante 30 minutos.
• O seu médico irá decidir quantos ciclos de tratamento serão necessários para o seu tratamento.
• Antes de cada infusão de Enhertu^®, o seu médico poderá prescrever medicamentos para ajudar a prevenir náuseas e vômitos.
• Caso você apresente sintomas relacionados à infusão, o seu médico ou enfermeiro pode diminuir, interromper ou descontinuar o tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Contate o seu médico imediatamente caso você perca uma dose planejada de Enhertu^®. Não espere até o próximo ciclo planejado de tratamento. É muito importante que você não perca nenhuma dose desse medicamento.

Não interrompa o tratamento com Enhertu^® antes de conversar com o seu médico. Caso tenha qualquer dúvida com relação ao seu tratamento, converse com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento com Enhertu^® informe o seu médico de todas as suas condições médicas, incluindo se você:

• Tem ou teve quaisquer problemas pulmonares.
• Tem ou teve quaisquer problemas renais.
• Tem ou teve quaisquer problemas sanguíneos (baixa contagem de células sanguíneas).
• Tem ou teve quaisquer problemas cardíacos.

Quando você receber este medicamento pela primeira vez e durante o tratamento, informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se você:

• Tiver tosse, falta de ar, febre, ou outros problemas respiratórios novos ou agravados. Esses podem ser sintomas de uma grave e potencialmente fatal doença pulmonar (Doença Pulmonar Intersticial [DPI]). Pacientes com histórico dessa doença pulmonar ou problemas renais podem ter risco aumentado de desenvolver doença pulmonar intersticial. Seu médico poderá precisar monitorar seus pulmões durante o tratamento com este medicamento.
• Tiver calafrios, febre, feridas na boca, dor no estômago ou dor ao urinar. Esses podem ser sintomas de uma infecção causada pelo baixo nível de um tipo de célula branca chamado de neutrófilos (neutropenia).
• Tiver novo episódio de falta de ar ou piora, tosse, cansaço (fadiga), inchaço dos tornozelos ou pernas, arritmia cardíaca, ganho de peso repentino, tontura ou perda da consciência. Esses podem ser sintomas de um problema com a habilidade do seu coração de bombear sangue (diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF).

Crianças e adolescentes

Enhertu^® não é recomendado para pacientes com idade inferior a 18 anos.

Gravidez

• Enhertu^® não é recomendado durante a gravidez, pois pode causar dano ao feto.
• Caso esteja grávida, informe o seu médico antes de iniciar o tratamento com Enhertu^®; informe também caso acredite que possa estar grávida ou esteja planejando engravidar.
• Use um método contraceptivo efetivo para evitar que engravide durante o tratamento com Enhertu^®. Converse com o seu médico sobre o melhor método contraceptivo para você.
• Pacientes mulheres devem continuar utilizando método contraceptivo por ao menos 7 meses após a última dose do tratamento. Converse com o seu médico antes de interromper a sua contracepção.
• Pacientes homens com parceiras que podem engravidar devem usar método contraceptivo efetivo durante o tratamento com Enhertu^® e por ao menos 4 meses após a última dose do tratamento.
• Informe o seu médico imediatamente caso você engravide durante o tratamento com Enhertu^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

• Você não deve amamentar durante o tratamento com Enhertu^®.
• Você não deve amamentar por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento com Enhertu^®.
• Não se sabe se Enhertu^® passa pelo leite materno. Converse com o seu médico sobre isso.

Fertilidade

Fale com seu médico sobre o congelamento de esperma antes do tratamento com Enhertu^®, pois esse medicamento pode reduzir a sua fertilidade. Não congele ou doe esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose de Enhertu^®.

Assim como com qualquer medicamento, podem aparecer alguns efeitos indesejáveis durante o tratamento com Enhertu^®, embora não sejam todos os indivíduos que os apresentem. Informe ao seu médico se você sentir qualquer efeito adverso, incluindo os não listados nessa bula.

O seu médico irá realizar exames antes e durante o tratamento com Enhertu^®. Dependendo dos eventos adversos que você apresente, seu médico pode decidir por reduzir a dose, interromper temporariamente ou interromper definitivamente o seu tratamento.

Informe imediatamente o seu médico caso note qualquer dos seguintes sintomas, pois alguns podem ser sinais de uma condição grave e potencialmente fatal.

Iniciar o tratamento médico imediatamente pode prevenir que tais sintomas se agravem.

• Tosse, falta de ar, febre, ou outros problemas respiratórios novos ou agravados, pois podem ser sintomas de um problema pulmonar.
• Calafrios, febre, feridas na boca, dor no estômago ou dor ao urinar, pois podem ser sintomas de uma infecção.
• Novo episódio de falta de ar ou piora, tosse, cansaço (fadiga), inchaço dos tornozelos ou pernas, arritmia cardíaca, ganho de peso repentino, tontura ou perda da consciência, pois podem ser sintomas de um problema cardíaco.

Você pode apresentar os seguintes eventos adversos durante o tratamento:

Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 indivíduos)

• Náusea.
• Sentindo-se cansado (fadiga).
• Falta de Apetite.
• Diminuição do número de glóbulos vermelhos (anemia).
• Diminuição do número de neutrófilos (neutropenia).
• Vômito.
• Queda de cabelo (alopecia).
• Diarreia.
• Constipação.
• Diminuição do número de plaquetas (trombocitopenia).
• Diminuição do número de glóbulos brancos (leucopenia).
• Exames de sangue mostrando níveis aumentados de enzimas hepáticas, como transaminases.
• Dor nos músculos e ossos.
• Febre (pirexia).
• Perda de peso.
• Dor de estômago (abdominal).
• Infecções do trato respiratório superior.
• Dor de cabeça.
• Problemas pulmonares (doença pulmonar intersticial).
• Feridas dentro ou ao redor da boca (estomatite).
• Tosse.
• Diminuição do número de linfócitos (linfopenia).
• Baixo teor de potássio no sangue (hipocalemia).
• Indigestão.
• Tosse com catarro, febre, calafrios (pneumonia).
• Dificuldade em respirar (dispneia).
• Hemorragias nasais graves (epistaxis).
• Inchaço dos tornozelos ou pés (edema periférico).
• Tontura.
• Gosto ruim na boca (disgeusia).

Comum (podem afetar até 1 em cada 10 indivíduos)

• Irritação na pele.
• Exames sanguíneos anormais (níveis aumentados de fosfatase alcalina no sangue).
• Exames sanguíneos anormais (níveis aumentados de bilirrubina sanguínea ou creatinina sanguínea).
• Coceira (prurido).
• Olho seco.
• Escurecimento da pele (hiperpigmentação da pele).
• Visão borrada.
• Sensação de sede, boca seca (desidratação).
• Excesso de gases no estômago ou intestino, inchaço.
• Febre juntamente com uma diminuição no número de neutrófilos (neutropenia febril).
• Inflamação do estômago (gastrite).
• Reações relacionadas à infusão do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg

Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso único com 100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe deruxtecana para solução injetável, a ser administrada via infusão intravenosa após reconstituição e diluição.

Infusão via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de uso único contém:

100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe deruxtecana para solução injetável, para reconstituição com 5 mL (20 mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80.

Não foi determinada a máxima dose tolerada de trastuzumabe deruxtecana. Não foram avaliadas doses únicas superiores a 8,0 mg/kg em estudos clínicos. No caso de superdosagem o paciente deve receber monitoramento próximo, e devem ser fornecidas medidas de suporte apropriadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico de todos os medicamentos que esteja fazendo uso, possa fazer uso ou tenha feito uso recente.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos

Introdução

O pedido de registro foi baseado primariamente na totalidade dos dados de eficácia e segurança de 235 indivíduos na população-alvo de câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático (definido como IHC 3+ ou ISH+) tratados na dose alvo de 5,4 mg/kg no Estudo Fase 2 U201 (184 indivíduos) e no Estudo Fase I J101 (51 indivíduos), além de três estudos clínicos de apoio (Estudos J102, A103 e A104).

A tabela abaixo resume os 5 estudos clínicos incluídos na submissão.

Tabela 1.4: Estudos Incluídos na Submissão

Número, Fase e Status do Estudo	DCO	Título do Estudo Número Total de Indivíduos (Localização no Módulo 5)	Produtos em Teste e Regime de Dosagem
DS8201-A-J101 (Estudo J101), Fase 1, Concluídoa	Análise de eficácia primária (DCO do CSR): 1 de fevereiro de 2019 DCO de Atualização: 1 de agosto de 2019	Estudo Fase 1 de dose múltipla de duas partes, multicêntrico, não randomizado, aberto e FIH do DS8201a em indivíduos com tumores malignos sólidos avançados N = 292 indivíduos (incluindo 118 indivíduos com câncer de mama HER2-positivo metastático nas Partes 1 e 2a do estudo: 51 designados para 5,4 mg/kg [ou seja, a dose alvo] e 67 designados para 6,4 mg/kg)	Trastuzumabe Deruxtecana Infusão IV Q3W Parte 1, Aumento de Dose (27 indivíduos) 0,8, 1,6, 3,2, 5,4, 6,4 e 8,0 mg/kg Parte 2, Expansão de Dose (262 indivíduos) 5,4 e 6,4 mg/kg
DS8201-A-J102 (Estudo J102), Fase 1, Concluídoa	5 de dezembro de 2018	Estudo Fase 1 de dose múltipla multicêntrico e aberto do DS-8201a para avaliar o efeito no intervalo QT e na PK em indivíduos com câncer de mama metastático e/ou não ressecável que expressa HER2 N = 51 indivíduos	Trastuzumabe Deruxtecana Infusão IV em 6,4 mg/kg Q3W
DS8201-A-A103 (Estudo A103), Fase 1, Concluídoa	14 de setembro de 2018	Estudo Fase 1 multicêntrico e aberto do DS-8201a para avaliar a segurança e a PK em indivíduos com adenocarcinoma gástrico ou de GEJ ou câncer de mama HER2-positivo avançado e/ou refratário N = 12 indivíduos	Trastuzumabe Deruxtecana Infusão IV em 6,4 mg/kg Q3W
DS8201-A-A104 (Estudo A104), Fase 1, Concluídoa	26 de setembro de 2018	Estudo Fase 1 de cruzamento de sequência única, multicêntrico e aberto para avaliar o potencial de DDI do OATP1B/ inibidor de CYP3A na PK do DS-8201a em indivíduos com tumores malignos sólidos avançados e que expressam HER2 N = 40 indivíduos	Coorte 1 Infusão IV de Trastuzumabe Deruxtecana sob a dose de5,4 mg/kg Q3W em combinação com ritonavir em 200 mg BID no Dia 17 do Ciclo 2 até o Dia 21 do Ciclo 3
			Coorte 2 Infusão IV de Trastuzumabe Deruxtecana sob a dose de 5,4 mg/kg Q3W em combinação com itraconazol em 200 mg BID no Dia 17 do Ciclo 2, seguido por 200 mg QD até o Dia 21 do Ciclo 3
DS8201-A-U201 (Estudo U201), Fase 2, Concluídoa	Análise de eficácia primária (DCO do CSR): 21 de março de 2019 DCO de Atualização: 1 de agosto de 2019	Estudo Fase 2 multicêntrico e aberto do DS-8201a, um ADC anti-HER2 para indivíduos com câncer de mama HER2-positivo não ressecável e/ou metastático tratados anteriormente com T-DM1 N = 253 indivíduos com câncer de mama HER2-positivo metastático (incluindo 184 indivíduos designados para 5,4 mg/kg nas Partes 1 [50 indivíduos], 2a [130 indivíduos] e 2b [4 indivíduos])	Trastuzumabe Deruxtecana Infusão IV Q3W Estágio de PK da Parte 1 (65 indivíduos): 5,4, 6,4 e 7,4 mg/kg
			Estágio de Definição de Dose da Parte 1 (54 indivíduos): 5,4 e 6,4 mg/kg
			Partes 2a e 2b (134 indivíduos): 5,4 mg/kg
DS8201-A-U301 (Estudo U301), Fase 3, Em Andamento	Projetado: segundo trimestre de 2021 para SLP*	Estudo Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto e com controle ativo do Trastuzumabe Deruxtecana (DS-8201a), um conjugado de anticorpo-fármaco anti-HER2, vs. tratamento da escolha do investigador para indivíduos com câncer de mama HER2-positivo não ressecável e/ou metastático previamente tratados com T-DM1 (DESTINY-Breast02) N = ~600 indivíduos planejados/ 329 randomizados em 13 de março de 2020; último indivíduo recrutado esperado em fevereiro de 2021	Trastuzumabe Deruxtecana Infusão IV sob a dose de 5,4 mg/kg Q3W
			Comparador da escolha do investigador: Dose de carregamento IV de trastuzumabe em 8 mg/kg no primeiro dia de tratamento, seguida por 6 mg/kg a cada 21 dias, e capecitabina em 1.250 mg/m2 , administrada oralmente BID, com intervalo de aproximadamente 12 horas, nos Dias 1 a 14 de um esquema de 21 dias
			Ditosilato de lapatinibe em 1.250 mg, administrado oral e diariamente, e capecitabina em 1.000 mg/m2, administrada oralmente BID, com intervalo de aproximadamente 12 horas, nos Dias 1 a 14 de um esquema de 21 dias
DS8201-A-U302 (Estudo U302), Fase 3, Em Andamento	Projetado: terceiro trimestre de 2021 para SLP*	Estudo Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto e com controle ativo do Trastuzumabe Deruxtecana (DS-8201a), um conjugado de anticorpo-fármaco anti-HER2, vs. trastuzumabe entansina (T-DM1) para indivíduos com câncer de mama HER2-positivo não resseccionável e/ou metastático previamente tratados com trastuzumabe e taxano (DESTINY-Breast03) N = ~500 indivíduos planejados/ 410 randomizados em 13 de março de 2020; último indivíduo recrutado esperado em maio de 2020	Trastuzumabe Deruxtecana Infusão IV sob a dose de 5,4 mg/kg Q3W
			T-DM1 Infusão IV Q3W, administrado de acordo com a bula local aprovada
DS8201-A-U303 (Estudo U303), Fase 3, Em Andamento	Projetado: terceiro trimestre de 2021 para SLP*	Estudo Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto e com controle ativo do DS-8201a, um conjugado de anticorpo-fármaco (ADC) anti-HER2, vs. tratamento da escolha do médico para indivíduos com câncer de mama baixo em HER2 não ressecável e/ou metastático (DESTINY-Breast04) N = ~540 indivíduos planejados/ 214 randomizados em 13 de março de 2020; último indivíduo recrutado esperado em abril de 2021	Trastuzumabe- Deruxtecana Infusão IV sob a dose de 5,4 mg/kg Q3W ou (proporção de 2:1 [Trastuzumabe-Deruxtecana:escolha do médico])
			Comparador da escolha do médico 1 dos fármacos seguintes administrados de acordo com a bula local aprovada: capecitabina; eribulina; gencitabina; paclitaxel; ou nab-paclitaxel

ADC = conjugado de anticorpo-fármaco; BID = duas vezes ao dia; CSR = relatório de estudo clínico; CYP = citocromo P450;
DCO = corte de dados; DDI = interação medicamentosa; DS-8201a = código de produto para o trastuzumabe-deruxtecan; FIH = primeiramente em humanos; GEJ = junção gastroesofágica; HER2 = receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2;
IV = intravenoso; OATP = peptídeo transportador de ânions orgânicos; PK = farmacocinética; Q3W = a cada 3 semanas; QD = uma vez ao dia; T-DM1 = trastuzumabe-entansina; vs. = versus.
* Estudo movido por eventos; a data projetada pode mudar.
^a Um estudo foi definido como concluído se as análises para o objetivo primário foram realizadas.

Resumo de Farmacologia Clínica

A PK do Trastuzumabe Deruxtecana foi caracterizada com base em dados dos 5 estudos clínicos e apoia as conclusões seguintes:

• As concentrações séricas dos 3 analitos (Trastuzumabe Deruxtecana, MAAA-1181a e anticorpos anti-HER2 totais) medidas em múltiplos estudos mostraram que os parâmetros de PK para o Trastuzumabe Deruxtecana e os anticorpos anti-HER2 totais foram comparáveis. As concentrações séricas do MAAA-1181a aumentaram gradualmente e atingiram concentrações de pico com Tmax mediano mais longo (aproximadamente 6,8 horas) em comparação com as do Trastuzumabe Deruxtecana (aproximadamente 2 horas). Em uma base molar, a Cmax e as concentrações mínimas do Trastuzumabe Deruxtecana nas doses de 5,4 a 7,4 mg/kg foram aproximadamente 50 a 53 e 69 a 94 vezes mais altas, respectivamente, do que as do MAAA-1181a, o que é compatível com a conclusão, demonstrando a estabilidade in vivo do ADC.
• A proporcionalidade de dose avaliada no Estudo J101 mostrou que a exposição do Trastuzumabe Deruxtecana, dos anticorpos anti-HER2 totais e do MAAA-11181a aumentou de maneira relacionada à dose, com a exposição do Trastuzumabe Deruxtecana sendo proporcional à dosagem na faixa de dose de 3,2 a 8,0 mg/kg. A Cmax para o Trastuzumabe Deruxtecana aumentou proporcionalmente à dose, enquanto a AUC para o Trastuzumabe Deruxtecana e os anticorpos anti-HER2 totais aumentaram ligeiramente mais do que proporcionalmente à dose.

Os resultados do Estudo J102 não indicaram nenhum efeito clinicamente significativo no intervalo QTc. Com base na análise de PopPK, o peso corporal, a albumina sérica, o país, o sexo e o tamanho tumoral foram identificados como sendo covariáveis estatisticamente significativas em exposições do Trastuzumabe Deruxtecana; e a idade e os marcados de função hepática (AST e TBL basais) foram identificados como sendo covariáveis estatisticamente significativas em exposições do MAAA-1181a. A magnitude desses efeitos sugere que não se exige nenhum ajuste de dose para qualquer uma das covariáveis identificadas.

Com base na análise de PopPK, não se recomenda nenhum ajuste de dose no caso de indivíduos com comprometimento renal leve e moderado. Não estão disponíveis dados suficientes para recomendação com indivíduos com comprometimento renal grave.

A análise de PopPK indicou que a AST e a TBL impactam a exposição do MAAA-1181a; no entanto, não se espera que essas alterações sejam clinicamente significativas e, portanto, não se recomenda um ajuste de dose no caso de indivíduos com comprometimento hepático leve. Não estão disponíveis dados suficientes para recomendação com indivíduos com comprometimento hepático moderado. O Trastuzumabe Deruxtecana não foi estudado em indivíduos com comprometimento hepático grave.

Realizou-se um estudo de DDI clínica para avaliar o efeito dos inibidores de OATP1B, CYP3A e P-gp (Estudo A104). Os resultados deste estudo indicaram que esses inibidores não tiveram efeito significativo nas exposições do Trastuzumabe Deruxtecana e do MAAA-1181a. Inibidores fortes de CYP3A4 e inibidores de OATP1B, P-gp e BCRP podem ser administrados sem ajuste de dose do Trastuzumabe Deruxtecana. Em geral, a incidência de imunogenicidade foi baixa, com 3,5 e 1,1% dos indivíduos apresentando dados ADA-positivos na linha-base e pós-linha-base, respectivamente. De modo global, 4/640 (0,6%) indivíduos foram identificados como apresentado ADA decorrente do tratamento. Não se identificou nenhuma relação entre a taxa de IRR (como medida de segurança) e a incidência de ADA.

A dose recomendada do Trastuzumabe Deruxtecana para câncer de mama HER2-positivo metastático é de 5,4 mg/kg, administrada como infusão IV a cada 3 semanas por 90 minutos no primeiro ciclo, e por 30 minutos nos ciclos subsequentes, caso a infusão anterior tenha sido bem tolerada.

Resumo de Eficácia

Trastuzumabe Deruxtecana demonstrou atividade antitumoral substancial nos 235 indivíduos extensamente pré-tratados (mediana de 6,0 regimes de terapias para câncer anteriores no cenário localmente avançado/metastático) com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático, recrutados sob a dose de 5,4 mg/kg nos Estudos J101 e U201. Todos os indivíduos haviam recebido T-DM1 previamente, e todos menos 1 indivíduo haviam recebido trastuzumabe previamente. A TRO confirmada por meio de ICR foi de 51,0% (IC 95%: 36,6; 65,2) no Estudo J101 e de 60,9% (IC 95%: 53,4; 68,0) no Estudo U201 (Tabela 4.9), demonstrando a forte atividade antitumoral do Trastuzumabe Deruxtecana. O limite inferior do IC 95% para a TRO (53,4%) no Estudo U201 é mais alto do que o limite superior do IC 95% observado com outros regimes terapêuticos, e ainda mais alto do que o limite superior de IC 95% para a TRO com TDM1 quando administrado após uma terapia anti-HER2 única no estudo EMILIA. O limite inferior do IC 95% de 53,4% para a TRO no Estudo U201 também é mais alto que as TROs relatadas e os limites superiores de IC 95% relatados a partir do estudo Unicancer e da análise baseada em literatura, conforme demonstrado na tabela a seguir.

Tabela 4.9: Taxas de Resposta Objetiva e Sobrevida Livre de Progressão Mediana Relatadas com as Opções de Tratamento Atuais em Comparação com o Trastuzumabe Deruxtecana sob a dose de 5,4 mg/kg para Câncer de Mama HER2-Positivo Previamente Tratado

-	TRO (IC 95%) (%)	SLP Mediana (IC 95%) (Meses)
Trastuzumabe Deruxtecana em 5,4 mg/kg (DCO de Atualização)
Estudo J101 (N = 51)	51,0 (36,6; 65,2)	13,7 (8,5; 19,6)
Estudo U201 (N = 184)	60,9 (53,4; 68,0)	16,4 (12,7; não estimável)
Dados históricos e do mundo real
Coorte combinada do Unicancer (N = 137)	12,2 (6,2; 18,2)	4,7 (3,8; 6,0)
Análise baseada em literatura (N = 8.827)	25,5 (17,1; 36,1)*	5,8 (3,2; 10,5)*
Estudos Após 2 Linhas de Regimes Baseados em Anti-HER2 Anteriores
Estudo TH3RESA (N = 602)31 (NA)6,2 (5,59; 6,87)
T-DM1 (n = 404)	31 (NA)	6,2 (5,59; 6,87)
Escolha do médico (n = 198)	9 (NA)	3,3 (2,89; 4,14)
Estudo SOPHIA (N = 536)
Margetuximabe + Quimioterapia (n = 266)	22 (17,3; 27,7)	5,8 (5,52; 6,97)
Trastuzumabe + Quimioterapia (n = 270)	16 (11,8; 21,0)	4,9 (4,17; 5,59)
Estudo NALA (N = 621)
Maleato de Neratinibe + Capecitabina (n = 307)	32,8 (NA)	Taxa de SLP de 6 mesesb: 47,2%
Ditosilato de Lapatinibe + Capecitabina (n = 314)	26,7 (NA)	Taxa de SLP de 6 mesesb: 37,8%
HER2CLIMB (N = 612)
Tucatinibe + Trastuzumabe + Capecitabina (n = 410)	40,6 (35,3; 46,0)	7,8 (7,5; 9,6)
Placebo + Trastuzumabe + Capecitabina (n = 202)	22,8 (16,7; 29,8)	5,6 (4,2; 7,1)
Estudos Após 1 Linha de Terapia Anti-HER2
Estudo EMILIA (N = 991)
T-DM1 (n = 495)	43,6 (38,6; 48,6)	9,6 (NA)
Ditosilato de Lapatinibe | Capecitabina (n = 496)	30,8 (26,3; 35,7)	6,4 (NA)

IC = intervalo de confiança; TRO = taxa de resposta objetiva; vs. = versus
^a estimado por meio de modelagem.
^b faixa de previsão de 95%.
DCO de Atualização = 1 de agosto de 2019

Fonte: TH3RESA, EMILIA, SOPHIA, NALA.

Essas respostas foram duráveis em ambos os estudos, com uma DoR mediana de 10,8 meses (IC 95%: 6,7; não estimável) no Estudo J101 e de 14,8 meses (IC 95%: 13,8; 16,9) no Estudo U201 no DCO de Atualização. Com base em uma estimativa de Kaplan-Meier da CR/PR confirmada em andamento por meio de ICR, a proporção de indivíduos estimados para permanecer em resposta em 6 meses foi de 77,6% (IC 95%: 54,2; 90,0) no Estudo J101 e de 81,3% (IC 95%: 71,9; 87,8) no Estudo U201 no DCO de Atualização.

Respostas altas e duráveis foram observadas consistentemente nos subgrupos, incluindo aqueles baseados no status de HR dos indivíduos na linha-base e antes de um tratamento com pertuzumabe.

Essas respostas duráveis foram associadas a uma SLP mediana prolongada:

• No DCO de Atualização, a SLP mediana foi de 13,7 meses (IC 95%: 8,5; 19,6) para o Estudo J101 e de 16,4 meses (IC 95%: 12,7, não estimável) para o Estudo U201.

O Trastuzumabe Deruxtecana também exibiu benefícios clínicos através da rapidez da regressão tumoral. A TTR mediana correspondeu à primeira e segunda varreduras pós-tratamento. Uma resposta rápida constitui outra medida da atividade antitumoral direta do Trastuzumabe Deruxtecana.

Concluindo, o Trastuzumabe Deruxtecana demonstrou atividade antitumoral substancial reprodutível, com respostas clinicamente significativas e duráveis em pacientes extensamente pré-tratados com câncer de mama HER2-positivo metastático ou não ressecável e SLP prolongada. Esses resultados representam uma melhora clinicamente significativa com relação às terapias disponíveis na população de pacientes proposta. Os resultados proporcionam evidências notáveis quanto à eficácia do Trastuzumabe Deruxtecana em pacientes com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático que tenham recebido 2 ou mais regimes baseados em anti-HER2.

Dados pós-comercialização

O Trastuzumabe Deruxtecana foi aprovado nos EUA em 20 de dezembro de 2019 e foi disponibilizado aos pacientes pela primeira vez nos EUA em 31 de dezembro de 2019. Foi gerada uma produção cumulativa de relatórios espontâneos a partir do banco de dados de segurança global de 20 de dezembro de 2019 a 13 de março de 2020.

O Trastuzumabe Deruxtecana também foi aprovado no Japão em 25 de março de 2020, e não havia experiência pós-comercialização no Japão até o momento do preparo do dossiê de submissão do Brasil.

A revisão dos dados de segurança espontâneos pós-comercialização recebidos até 13 de março de 2020 não identificou nenhuma preocupação de segurança nova. Os eventos relatados foram geralmente compatíveis com o perfil de segurança conhecido do Trastuzumabe Deruxtecana.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

O câncer de mama HER2-positivo metastático corresponde a uma doença incurável. Embora as terapias anti-HER2 tenham melhorado os desfechos de doença para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, não existia um padrão de terapia claramente definido para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático que tenham recebido 2 ou mais regimes baseados em anti-HER2 anteriores.

As evidências de eficácia e benefício do Trastuzumabe Deruxtecana sob a dose de 5,4 mg/kg para o tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo não ressecável ou metastático que receberam 2 ou mais regimes baseados em anti-HER2 anteriores estão baseadas na totalidade de dados dos estudos J101 e U201 (N = 235 indivíduos), que demonstraram respostas clinicamente significativas e duráveis e uma sobrevida livre de progressão (SLP) prolongada na dose alvo de 5,4 mg/kg em indivíduos que eram representativos da população de pacientes pretendida para tratamento com o Trastuzumabe Deruxtecana.

No estudo U201, em concordância com o critério de inclusão que estabelecia que os pacientes tivessem sido tratados anteriormente com trastuzumabe entansina (T-DM1), todos os pacientes do estudo haviam recebido esse tratamento prévio. Além disso, 100% dos pacientes tinham sido tratados também com trastuzumabe anteriormente. Um total de 69,2% havia recebido tratamento com pertuzumabe.

A maioria dos pacientes havia recebido um grande número de tratamentos anticâncer anteriores (excluindo terapia hormonal). O número médio de regimes foi 6 (de 2 a 24), sendo que 117 (46,2%) indivíduos receberam entre 6 e 10 regimes anteriores para câncer de mama localmente avançado ou metastático e 16 (6,3%) indivíduos que receberam mais de 10 regimes.

Os dados do uso de Trastuzumabe Deruxtecana em indivíduos do sexo masculino também são extremamente limitados, uma vez foi avaliado um único paciente masculino no estudo J101 que foi incluído no grupo de pacientes tratados com a dose de 8 mg/kg. No entanto, considerando que a população-alvo do tratamento proposto é majoritariamente do sexo feminino e que não é esperada uma diferença significativa de resposta entre os gêneros, entende-se que essas limitações não prejudicam a aprovação do pleito de registro.

Por fim, a empresa foi solicitada apenas a incluir essa informação no texto de bula, o que foi atendido através da inclusão da seguinte frase:

• “Nenhum paciente do sexo masculino com câncer de mama metastático HER2-positivo foi incluído nas coortes de dose de 5,4 mg/kg. Os dados de segurança são limitados para essa população”.

Em relação à segurança, o Trastuzumabe Deruxtecana demonstrou um perfil geralmente aceitável para a população-alvo de pacientes quando utilizado na dose alvo de 5,4 mg/kg.

A maior parte dos eventos adversos decorrentes do tratamento (EADT) observados tiveram natureza gastrointestinal ou hematológica e gravidade Grau 1 ou 2 e foram geralmente manejáveis através de modificações de dose e prática clínica padrão.

A doença pulmonar intersticial (ILD) constitui um risco grave conhecido do Trastuzumabe Deruxtecana, e foram relatados casos com desfechos fatais entre indivíduos com câncer de mama HER2-positivo tratados com 5,4 mg/kg. Em vista disso, informações bastante completas quanto à necessidade de monitoramento de ILD foram incluídas no texto de bula, com indicação dos parâmetros a serem monitorados e a conduta que deve ser adotada em cada caso.

Adicionalmente, o texto de bula adverte sobre a necessidade de se monitorar a contagem de neutrófilos e da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), tendo em vista que a neutropenia e a redução da FEVE, assim como a ILD, são riscos importantes associados ao tratamento com Trastuzumabe Deruxtecana e que, inclusive, podem motivar ajustes de dose ou mesmo a interrupção do tratamento em alguns casos.

Os pacientes foram testados quanto a ADA contra o Trastuzumabe Deruxtecana em todos os 5 estudos clínicos (Estudos J101, U201, J102, A103 e A104; N = 640), a partir de um ensaio de imunogenicidade sensível e validado. A imunogenicidade relatada para Trastuzumabe Deruxtecana foi bastante baixa e, consequentemente, não foram observados efeitos nos parâmetros de PK e eficácia. Também não foi identificada nenhuma relação entre a taxa de reações relacionadas à infusão (RRI) como medida de segurança e a incidência de ADA.

Em resumo, os dados submetidos demonstraram a eficácia de Trastuzumabe Deruxtecana no tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático ou não ressecável em pacientes adultos que tenham recebido dois ou mais regimes de tratamento anti-HER2. No geral, o perfil de segurança do produto foi favorável.

Não foram realizadas avaliações externas ad hoc. O produto encontra-se aprovado nos Estados Unidos, Japão, Europa, Israel e Canadá.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Trastuzumabe Deruxtecana é um conjugado de anticorpo-medicamento direcionado ao receptor HER2. O anticorpo é uma IgG1 humanizada anti-HER2, conjugado ao drug-linker, composto de um ligante clivável tetrapeptídico e um inibidor da topoisomerase I (DXd). O Trastuzumabe Deruxtecana é estável no plasma. Após a ligação ao receptor HER2 nas células tumorais o Trastuzumabe Deruxtecana sofre internalização e subsequente clivagem do ligante por meio de enzimas lisossomais, que são suprarreguladas em células cancerígenas. Após a liberação, o inibidor da topoisomerase I, permeável à membrana, causa dano ao DNA, desencadeando morte celular por apoptose. O inibidor da topoisomerase I, um derivado da exatecana, é aproximadamente 10 vezes mais potente do que o SN-38, o metabólito ativo do irinotecano.

Enhertu^® deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8°C). Não congelar. Proteger da luz.

O profissional de saúde saberá como armazenar a solução reconstituída e a solução para infusão de Enhertu^®.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Enhertu^® (trastuzumabe deruxtecana) é um pó liofilizado estéril, de cor branca a levemente amarelada, sem conservantes, em frasco-ampola de uso único. Medicamentos de administração parenteral devem ser inspecionados visualmente para material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco-ampola permitirem.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler novamente.
• Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
• Se você tiver quaisquer efeitos indesejáveis, fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui os possíveis efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula.

Reg. MS - 1.0454.0191

Farm. Resp.:
Dr. Pedro de Freitas Fiorante
CRF-SP n° 76.376

Fabricado por:
Baxter Oncology GmbH.
Westfalen - Alemanha

Embalado por:
Daiichi Sankyo Europe GmbH.
Pfaffenhofen - Alemanha

Registrado e Importado por:
Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda.
Alameda Xingu, 766 - Alphaville - Barueri - SP
CNPJ nº 60.874.187/0001-84

SAC
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Enhertu^® é uma marca registrada da Daiichi Sankyo Company, Ltd.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.