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Bula do Zopiclona

Zopiclona, para o que é indicado e para o que serve?

Zopiclona é indicado para o tratamento de curta duração da insônia em adultos.

Quais as contraindicações do Zopiclona?

Zopiclona está contraindicado em pacientes:

  • Com miastenia grave;
  • Com hipersensibilidade conhecida à Zopiclona e aos demais componentes do produto;
  • Com insuficiência respiratória;
  • Com síndrome de apneia do sono severa;
  • Com insuficiência hepática severa e;
  • Que experienciaram comportamentos complexos do sono depois de tomaram Zopiclona.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência respiratória e insuficiência hepática severa.

Como usar o Zopiclona?

Os comprimidos de Zopiclona devem ser tomados sem mastigar e com quantidade suficiente de água, por via oral. O paciente deve deitar-se imediatamente após a ingestão de Zopiclona.

Usar a menor dose efetiva. Zopiclona deve ser tomado em uma única dose e não deve ser administrado novamente na mesma noite.

Uso adulto

A dose recomendada é de 7,5 mg de Zopiclona por via oral ao deitar-se. A dose diária de 7,5 mg não deve ser excedida.

Como todos os hipnóticos, o uso prolongado de Zopiclona não é recomendado. O tratamento deve ser o mais curto possível, não excedendo 4 semanas, incluindo o período de redução gradual. O tempo de tratamento não deve exceder o período máximo sem a reavaliação do estado do paciente, uma vez que o risco de abuso e dependência aumenta com a duração do tratamento.

Não há estudos dos efeitos de Zopiclona administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Crianças e adolescentes

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do uso de Zopiclona em crianças e jovens menores de 18 anos.

Pacientes idosos

A dose inicial recomendada é de 3,75 mg de Zopiclona. As doses posteriores podem ser aumentadas para até 7,5 mg.

Pacientes com insuficiência hepática

A dose inicial recomendada é de 3,75 mg de Zopiclona. As doses posteriores podem ser aumentadas para até 7,5 mg.

Pacientes com insuficiência renal

Embora não se tenha detectado acúmulo de Zopiclona ou de seus metabólitos em casos de insuficiência dos rins, recomendase que o tratamento seja iniciado com 3,75 mg.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

A dose inicial recomendada é de 3,75 mg de Zopiclona. As doses posteriores podem ser aumentadas para até 7,5 mg.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Zopiclona?

A seguinte classificação de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

  • Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
  • Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
  • Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
  • Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
  • Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
  • Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios no sistema imunológico

  • Muito rara: angioedema, reação anafilática.

Distúrbios psiquiátricos

  • Incomum: pesadelos, agitação.
  • Rara: estado confusional, distúrbio da libido, irritabilidade, agressão, alucinação.
  • Desconhecida: agitação, delírio. desilusão, raiva, comportamento anormal (possivelmente associado com amnésia), comportamentos complexos do sono incluindo sonambulismo, dependência e síndrome de retirada.

Distúrbios do sistema nervoso

  • Comum: disgeusia (gosto amargo), sonolência (residual).
  • Incomum: tontura, cefaleia.
  • Rara: amnésia anterógrada.
  • Desconhecida: ataxia, parestesia, distúrbios cognitivos como comprometimento da memória, distúrbios na atenção, distúrbios na fala.

Distúrbios visuais

  • Desconhecida: diplopia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Distúrbios gastrintestinais

Distúrbios hepatobiliares

  • Muito rara: aumento de transaminases e/ou aumento no sangue de fosfatase alcalina (leve a moderado).

Distúrbios na pele e tecido subcutâneos

  • Rara: alergia, “rash”, prurido.

Distúrbios musculoesqueléticos e no tecido conjuntivo

  • Desconhecida: fraqueza muscular.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Lesões, envenenamento e complicações processuais

  • Rara: queda (predominantemente em pacientes idosos).

Síndrome de retirada foi relatada após a descontinuação de Zopiclona

Foi relatada na descontinuação de Zopiclona:

Sintomas de retirada variam e podem incluir insônia rebote, dor muscular, ansiedade, tremor, sudorese, agitação, confusão, cefaleia, palpitação, taquicardia, delírio, pesadelos e irritabilidade.

Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer:

Desrealização, despersonalização, hiperacusia, dormência e formigamento das extremidades, hipersensibilidade à luz, ruído e contato físico, alucinações. Em casos muito raros, podem ocorrer convulsões.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Zopiclona maior do que a recomendada?

Sinais e Sintomas

A superdose é geralmente manifestada por vários graus de depressão do sistema nervoso central, variando de sonolência a coma, de acordo com a dose ingerida. Em casos moderados, os sintomas incluem sonolência, confusão e letargia; em casos mais severos, os sintomas podem incluir ataxia, hipotonia, hipotensão, meta-hemoglobinemia, depressão respiratória e coma.

A superdose de Zopiclona não representa ameaça à vida, a menos que associada a outros depressores de sistema nervoso central (incluindo álcool). Outros fatores de risco tais como presença de doença concomitante e estado de debilidade do paciente, podem contribuir para a severidade dos sintomas e, muito raramente, podem resultar em consequências fatais.

Tratamento

Recomenda-se, portanto, o tratamento sintomático e de suporte em ambiente clínico adequado, com atenção especial às funções respiratórias e cardiovasculares. A lavagem gástrica ou carvão ativado é útil somente quando realizada imediatamente após a ingestão. A realização de hemodiálise não tem valor devido ao grande volume de distribuição de Zopiclona. O flumazenil pode ser um antídoto útil.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Zopiclona com outros remédios?

Associações não recomendadas

Medicamento-substância química (álcool)

Não é recomendada a ingestão concomitante de Zopiclona e álcool, devido ao aumento do efeito sedativo da Zopiclona.

Quando o produto é usado em combinação com álcool, isto afeta a habilidade de dirigir e operar equipamentos.

Associações a serem consideradas

Medicamento-medicamento

Associações com depressores do SNC

Pode ocorrer aumento do efeito depressivo central em caso de ingestão concomitante com neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedativos, agentes antidepressivos, analgésicos narcóticos, medicamentos antiepiléticos, anestésicos e antihistamínicos sedativos. No caso dos analgésicos narcóticos, o aumento da euforia também pode ocorrer levando a um aumento na dependência psíquica.

Inibidores e indutores da CYP450

Estudou-se o efeito da eritromicina sobre a farmacocinética da Zopiclona em 10 indivíduos sadios. Ocorreu aumento da AUC de Zopiclona em 80% na presença de eritromicina, o que indica que a mesma pode inibir a biotransformação de medicamentos metabolizados pelo CYP3A4. Como consequência, pode ocorrer aumento do efeito hipnótico da Zopiclona.

Uma vez que Zopiclona é metabolizada pela isoenzima do citocromo P450 (CYP) 3A4, níveis plasmáticos de Zopiclona podem ser aumentados quando coadministrada com inibidores do CYP3A4, tais como eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol e ritonavir. A redução da dose de Zopiclona pode ser requerida quando for coadministrada com inibidores do CYP3A4. Inversamente, níveis plasmáticos de Zopiclona podem ser diminuídos quando coadministrada com indutores do CYP3A4, tais como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e erva de São João. Um aumento da dose de Zopiclona pode ser requerido quando coadministrada com indutores do CYP3A4.

Opioides

O uso concomitante de benzodiazepínicos e outros medicamentos sedativos-hipnóticos, incluindo a Zopiclona, e opioides aumenta o risco de sedação, depressão respiratória, coma e óbito devido ao efeito depressor aditivo do Sistema Nervoso Central. Se o uso concomitante for necessário, recomenda-se limitar a dosagem e a duração do uso concomitante de benzodiazepínico e opioide.

Outras associações

Medicamentos-testes laboratoriais

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Zopiclona em testes laboratoriais.

Quais cuidados devo ter ao usar o Zopiclona?

A causa da insônia deve ser identificada sempre que possível e os fatores primários, tratados antes do hipnótico ser prescrito.

Depressão respiratória

Como os hipnóticos têm a capacidade de diminuir a capacidade respiratória, devem ser adotadas precauções se Zopiclona é prescrita para pacientes com a função respiratória comprometida.

Comprometimento psicomotor

Assim como outros medicamentos sedativos/hipnóticos, a Zopiclona possui efeitos depressores do SNC.

O risco de comprometimento psicomotor, incluindo capacidade de dirigir prejudicada, aumenta se Zopiclona for administrada dentro de 12 horas da realização de atividades que requerem estado de alerta mental, administrada uma dose mais elevada do que a recomendada, ou coadministrado com outros depressores do SNC, álcool, ou com outros medicamentos que aumentam os níveis sanguíneos da Zopiclona. Os pacientes devem ser advertidos a não se envolverem em ocupações perigosas que exigem completo alerta mental ou coordenação motora, como operar máquinas ou a condução de um veículo a motor após a administração de Zopiclona e, em especial, durante as 12 horas após a administração.

Risco de uso concomitante com opioides

O uso concomitante de opioides com benzodiazepínicos ou outros medicamentos hipnóticos-sedativos, incluindo Zopiclona, pode resultar em sedação, depressão respiratória, coma e óbito. Em virtude destes riscos, reserve a prescrição concomitante de opioides e benzodiazepínicos para o uso em pacientes nos quais as alternativas terapêuticas disponíveis sejam inadequadas.

Caso seja decidido pela prescrição de Zopiclona concomitantemente com opioides, recomenda-se prescrever a menor dose eficaz com duração mínima de uso concomitante, e acompanhe o paciente de perto quanto aos sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.

Dependência

O uso da Zopiclona pode levar ao desenvolvimento de abuso e/ou dependência física e psíquica. A interrupção do tratamento pode resultar em fenômenos de retirada ou rebote.

O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento. Casos de dependência foram mais frequentemente relatados em pacientes tratados com Zopiclona por mais de 4 semanas. O risco de abuso e dependência também é maior em pacientes com histórico de distúrbios psiquiátricos e/ou abuso de álcool ou drogas. Zopiclona deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com histórico ou abuso atual de álcool ou drogas.

Uma vez que a dependência física foi desenvolvida, a terminação abrupta do tratamento será acompanhada pela síndrome de retirada.

Insônia rebote

É uma síndrome transitória na qual os sintomas que levaram ao tratamento com agentes sedativos/hipnóticos reaparecem de forma intensificada e que pode ocorrer com a retirada do tratamento hipnótico.

Uma vez que o risco de tal fenômeno é ainda maior após descontinuação abrupta de Zopiclona, especialmente após tratamento prolongado, recomenda-se, portanto, que a redução da posologia seja gradual e que o paciente seja advertido a respeito deste risco.

Tolerância

Pode ocorrer perda de eficácia em outros hipnóticos com seu uso repetitivo. Contudo, existe ausência de tolerância acentuada com o uso de Zopiclona por períodos de até 4 semanas.

Amnésia

Pode ocorrer amnésia anterógrada, principalmente quando da interrupção do sono ou quando se retarda o tempo para deitarse após a ingestão do comprimido de Zopiclona.

Para reduzir a possibilidade de amnésia anterógrada, os pacientes devem ter certeza que:

  • Que tem disponibilidade para uma noite completa de sono e;
  • Estão prestes a deitar-se.

Outras reações psíquicas e paradoxais

Outras reações psíquicas e paradoxais como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, desilusão, raiva, pesadelos, alucinações, comportamento anormal, delírio e outras reações adversas comportamentais são conhecidas por ocorrer quando se usa agentes sedativos/hipnóticos como a Zopiclona. Caso isso ocorra, o uso de Zopiclona deve ser interrompido. Estas reações são mais prováveis que ocorram em idosos.

Sonambulismo e comportamentos associados

Comportamentos complexos do sono, incluindo caminhar, dirigir durante o sono e participar de outras atividades enquanto não estiver totalmente acordado, podem ocorrer após o primeiro ou qualquer uso subsequente de Zopiclona. Os pacientes podem se ferir seriamente ou ferir outras pessoas durante os comportamentos complexos do sono. Tais lesões podem ser fatais. Outros comportamentos complexos do sono (por exemplo, preparar e comer alimentos, fazer telefonemas ou fazer sexo) também foram relatados. Os pacientes geralmente não se lembram desses eventos. Os relatórios pós mercado mostraram que comportamentos complexos do sono podem ocorrer com Zopiclona isolado em doses recomendadas, com ou sem o uso concomitante de álcool ou outros depressores do sistema nervoso central. Descontinuar Zopiclona imediatamente se o paciente tiver algum comportamento complexo do sono.

Suicídio e depressão

Vários estudos epidemiológicos mostram um aumento da incidência \de suicídio e de tentativa de suicídio em pacientes com ou sem depressão, tratados com benzodiazepinas e outros hipnóticos, incluindo a Zopiclona. Não foi estabelecida uma relação causal.

Assim como outros medicamentos sedativos/hipnóticos, Zopiclona deve ser administrado com cautela em pacientes que apresentam sintomas de depressão. Tendências suicidas podem estar presentes, portanto, a menor quantidade possível de Zopiclona deve ser fornecida a estes pacientes para reduzir o risco intencional de superdose pelo paciente. A depressão préexistente pode ser revelada durante o uso de Zopiclona. Uma vez que a insônia pode ser um sintoma de depressão, o paciente deve ser reavaliado caso a insônia persistir.

Gravidez e lactação

O uso de Zopiclona não é recomendado durante a gravidez.

Foram realizados estudos de reprodução em 3 espécies animais que revelaram ausência de prejuízo da Zopiclona ao feto.

A Zopiclona atravessa a barreira placentária.

Uma grande quantidade de dados foi coletada a partir de estudos de coorte não demonstrando evidência da ocorrência de má formação seguida da exposição de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez. Contudo, em alguns estudos epidemiológicos de caso-controle, foi observado um aumento na incidência de fissura labial e palato com a administração de benzodiazepínicos.

Casos de movimento fetal reduzido ou variação na taxa cardíaca fetal foram descritos após a administração de benzodiazepínicos durante o segundo e/ou terceiro trimestre de gravidez.

A administração de Zopiclona durante a última fase da gravidez ou durante o trabalho de parto, está associada a efeitos no neonato, tais como hipotermia, hipotonia, dificuldades de alimentação (o que pode resultar em um baixo ganho de peso) e depressão respiratória, devido à ação farmacológica do produto.

Além disso, recém-nascidos de mães que tomaram cronicamente agentes sedativos / hipnóticos durante os últimos estágios da gravidez podem ter desenvolvido dependência física e podem apresentar algum risco para o desenvolvimento da síndrome de retirada no período pós-natal. É recomendado monitorar apropriadamente o período pós-natal do recém-nascido.

Em caso de prescrição de Zopiclona às mulheres em idade fértil deve-se orientar a paciente para contatar o médico a respeito da interrupção do tratamento, quando houver intenção ou suspeita de gravidez.

Lactação

Embora a concentração de Zopiclona no leite materno seja baixa, Zopiclona não deve ser utilizado por mulheres durante o período de lactação.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Populações especiais

Crianças e adolescentes

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do uso de Zopiclona em crianças e jovens menores de 18 anos.

Pacientes idosos

Recomenda-se uma dose inicial menor para essa faixa etária.

Pacientes com insuficiência hepática e renal

Recomenda-se uma dose inicial menor para pacientes com insuficiência hepática e renal.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

Recomenda-se uma dose inicial menor para pacientes com insuficiência respiratória crônica.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Devido a suas propriedades farmacológicas e seus efeitos serem no sistema nervoso central (SNC), Zopiclona pode afetar adversamente a habilidade para dirigir ou operar máquinas.

O risco de comprometimento psicomotor, incluindo a capacidade de dirigir prejudicada, aumenta se:

  • Zopiclona é administrada dentro de 12 horas da realização de atividades que requerem estado de alerta mental;
  • For administrada uma dose mais elevada do que a dose recomendada, ou;
  • Zopiclona é coadministrada com outros depressores do SNC, álcool, ou com outros medicamentos que aumentam os níveis sanguíneos da Zopiclona.

Os pacientes devem ser advertidos a não se envolverem em ocupações perigosas que exigem completo alerta mental ou coordenação motora, como operar máquinas ou dirigir um veículo a motor após a administração de Zopiclona e em particular durante as 12 horas após a administração.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Qual a ação da substância do Zopiclona?

Resultados de Eficácia


Em pacientes adultos com insônia primária crônica, a Zopiclona foi superior ao placebo para a indução do sono [dose de 2 ou 3 miligramas (mg)] e manutenção do sono (dose de 3 mg) para polissonografia e os dados relatados pelo paciente, sem evidência de tolerância ou rebote da insônia1.

Entre os pacientes com insônia crônica, um tratamento de 6 meses com Zopiclona melhorou o tempo para início, manutenção e qualidade do sono em comparação com o placebo, sem evidências indicando que os pacientes tratados com Zopiclona desenvolvam tolerância ao medicamento2.

A Zopiclona foi mais eficaz do que o placebo para a indução e manutenção do sono em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 436) usando o modelo de efeito da primeira noite de insônia temporária3.

A Zopiclona foi associado a melhoras significativas na indução, manutenção e duração do sono na polissonografia e na medição relatada por pacientes em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 264) em pacientes idosos com insônia primária crônica4.

Referências bibliográficas

1. Zammit GK, McNabb LJ, Caron J, et al: Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia. Curr Med Res Opin 2004; 20(12):1979-1991.
2. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, et al: Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003; 26(7):793-799.
3. Rosenberg R, Caron J, Roth T, et al: An assessment of the efficacy and safety of eszopiclone in the treatment of transient insomnia in healthy adults. Sleep Med 2005; 6(1):15-22.
4. McCall WV, Erman M, Krystal AD, et al: A polysomnography study of eszopiclone in elderly patients with insomnia. Curr Med Res Opin 2006; 22(9):1633-1642.

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

A Zopiclona é um agente hipnótico do grupo das ciclopirrolonas que apresenta as seguintes propriedades farmacológicas:

  • Hipnótica, sedativa, ansiolítica, anticonvulsivante e miorrelaxante. Estes efeitos estão relacionados à ação agonista específica nos receptores centrais pertencentes ao complexo macromolecular do GABAA, modulando a abertura dos canais de cloreto.

Zopiclona reduz o tempo de início do sono e a frequência dos despertares noturnos, aumenta a duração do sono e melhora a qualidade do sono e do despertar.

Nas doses estudadas e recomendadas os efeitos da Zopiclona estão associados ao perfil eletroencefalográfico específico que difere dos benzodiazepínicos. Em pacientes que sofrem de insônia, a Zopiclona diminui o estágio I e aumenta o estágio II, enquanto mantém ou prolonga os estágios de sono profundo (III e IV) e o sono paradoxal.

Um estudo com objetivo de avaliação do fenômeno de retirada através de polissonograma não revelou presença significante de insônia rebote após um período de até 28 dias de tratamento. Outros estudos também demonstraram ausência de tolerância à atividade hipnótica da Zopiclona em períodos de tratamento de até 17 semanas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Zopiclona é rapidamente absorvida, sendo que a concentração plasmática máxima de 60 ng/mL é alcançada dentro de 1,5 a 2 horas, após administração de 7,5 mg, respectivamente. A absorção é semelhante em homens e mulheres e não é modificada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

A Zopiclona é rapidamente distribuída do compartimento vascular. A ligação às proteínas plasmáticas é fraca (aproximadamente 45%) e não saturável. O risco de interações medicamentosas é muito pequeno, devido à ligação proteica.

O volume de distribuição é de 91,8 a 104,6 L.

Durante a lactação, o perfil farmacocinético da Zopiclona é semelhante no leite e plasma. A porcentagem estimada da dose ingerida pelo lactente não deveria exceder 1,0% da dose administrada à mãe num período de 24 horas.

Metabolismo

Não ocorre acúmulo de Zopiclona ou de seus metabólitos após administrações repetidas. As variações interindividuais parecem ser pequenas.

Em seres humanos, a Zopiclona é extensivamente metabolizada a dois principais metabólitos, N-óxido Zopiclona (farmacologicamente ativo em animais) e N-desmetil Zopiclona (farmacologicamente inativo em animais). Um estudo “in vitro” indicou que o citocromo P450 (CYP) 3A4 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo da Zopiclona em ambos os metabólitos, e que o CYP2C8 está também envolvido com a formação de N-desmetil Zopiclona.

As meias-vidas aparentes avaliadas dos dados urinários são de aproximadamente 4,5 e 7,4 horas, respectivamente. Não se observou indução enzimática em animais, mesmo com a administração de altas doses.

Eliminação

Nas doses recomendadas, a meia-vida de eliminação da Zopiclona inalterada é de aproximadamente 5 horas.

A comparação entre o baixo valor do “clearance” renal de Zopiclona inalterada (média de 8,4 mL/min) e o “clearance” plasmático (232 mL/min) indica que o “clearance” da Zopiclona é principalmente metabólico.

A Zopiclona é eliminada pela via urinária (aproximadamente 80%) principalmente na forma dos metabólitos livres (derivados N-óxido e N-dimetil) e nas fezes (aproximadamente 16%).

Populações especiais

Em pacientes idosos

Vários estudos demonstraram ausência de acúmulo plasmático da substância ativa com a administração de doses repetidas, apesar de ocorrer leve diminuição no metabolismo hepático e prolongamento da meia-vida de eliminação para aproximadamente 7 horas.

Em pacientes com insuficiência hepática

Em cirróticos o “clearance” plasmático de Zopiclona é reduzido em aproximadamente 40% em relação à diminuição do processo de desmetilação. Deve-se, portanto, modificar a posologia nestes pacientes.

Em pacientes com insuficiência renal

Não se detectou acúmulo de Zopiclona ou de seus metabólitos após administração prolongada. A Zopiclona é removida por hemodiálise. Entretanto, a hemodiálise não tem valor no tratamento de superdose devido ao grande volume de distribuição da Zopiclona.

Interação Alimentícia: posso usar o Zopiclona com alimentos?

A absorção de Zopiclona não é modificada por alimentos.

Fontes consultadas

  • Bula do Profissional do Medicamento Imovane.

Doenças relacionadas

O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica do(a) farmacêutica responsável: Karime Halmenschlager Sleiman (CRF-PR 39421). Última atualização: 1 de Agosto de 2024.

Karime Halmenschlager SleimanRevisado clinicamente por:Karime Halmenschlager Sleiman. Atualizado em: 1 de Agosto de 2024.

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