Acetato de Triptorrelina

Microcápsula + Injetável

Em homens, Acetato de Triptorrelina está destinado ao tratamento do carcinoma de próstata hormônio dependente avançado e metastático¹ e para avaliação da sensibilidade hormonal do carcinoma prostático. Em mulheres, Acetato de Triptorrelina está destinado ao tratamento de miomas uterinos sintomáticos² , através da redução pré-operatória do tamanho do mioma para reduzir os sintomas de sangramento e dor em mulheres com miomas uterinos; e tratamento de endometrioses sintomáticas³ confirmadas por laparoscopia, quando a supressão ovariana está indicada e, uma extensa terapia cirúrgica, não é a primeira indicação.

Em crianças, Acetato de Triptorrelina está destinado ao tratamento de puberdade precoce central⁴ confirmada, em meninas antes dos 9 anos, e meninos antes dos 10 anos.

¹CID: C 61 - Neoplasia maligna da próstata.
²CID: D 25 – Leiomioma do útero.
³CID: N 80 – Endometriose.
⁴CID: E 22.8 – Puberdade precoce central.

Injetável

Acetato de Triptorrelina é destinado ao uso em técnicas de reprodução assistida (FIV e/ou ICSI) para supressão das gonadotropinas endógenas (downregulation) e para prevenção de picos prematuros de LH.¹

¹CID 10: Infertilidade feminina – N979.

Microcápsula + Injetável

Acetato de Triptorrelina não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Conhecida hipersensibilidade a triptorrelina ou a qualquer dos componentes da fórmula de Acetato de Triptorrelina;
• Conhecida hipersensibilidade a hormônios liberadores de gonadotropina (GnRH) ou a qualquer análogo de GnRH;
• Nos homens:
  • Pacientes com carcinoma de próstata hormônio independente; 
• Nas mulheres:
  • Gravidez ou lactação.
• Nas crianças:
  • Tumor cerebral progressivo.

Este medicamento está classificado na categoria X conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Injetável

Acetato de Triptorrelina está contraindicado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade à triptorrelina ou aos outros componentes da fórmula;
• Hipersensibilidade ao hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou aos análogos de GnRH;
• Gravidez;
• Lactação.

Este medicamento está classificado na categoria D conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Microcápsula + Injetável

Acetato de Triptorrelina deve ser utilizado por via subcutânea ou intramuscular.

Uma vez que o sucesso do tratamento depende da preparação correta da suspensão, as instruções abaixo devem ser seguidas integralmente.

1. Retire a caixa de Acetato de Triptorrelina do refrigerador.
2. Remova a tampa da seringa descartável contendo as microcápsulas de liberação lenta; mantenha-a virada para cima, para evitar derramar o líquido.
3. Abra a embalagem do conector sem removê-lo.
4. Atarraxe a seringa contendo as microcápsulas de liberação lenta, ao conector que ainda se encontra na embalagem, em seguida remova a embalagem.
5. Atarraxe a seringa contendo o agente de suspensão do lado “livre” do conector e assegure-se de que esteja ajustado firmemente.

Formando a suspensão

6. Force o êmbolo da seringa contendo o líquido para dentro da seringa que contém as microcápsulas de liberação lenta. Depois force o composto a voltar novamente para a outra seringa. Não execute os primeiros dois ou três movimentos até o fim do trajeto dos êmbolos.
7. O composto com a suspensão deve ser movido cuidadosamente para trás e para frente entre as duas seringas por cerca de 10 vezes até que seja obtida uma suspensão leitosa homogênea. Durante a preparação da suspensão, pode ser formada uma espuma; toda a espuma deve ser dissolvida ou removida da seringa antes da injeção.

Injeção

8. Remova o conector junto com a seringa vazia.
9. Coloque a agulha de injeção na seringa com a suspensão pronta de acordo com a prescrição médica: agulha mais fina para via SC ou agulha mais grossa para via IM.
10. Injete imediatamente via subcutânea ou intramuscular profunda.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Acetato de Triptorrelina não deve ser administrado junto a outros medicamentos.

Dosagem

Como indicado abaixo, a dose apropriada deve ser injetada até 3 minutos após a reconstituição ou por via subcutânea (por exemplo: na pele do abdome, nas nádegas ou coxa), ou por via intramuscular. O local da injeção deve ser mudado.

Homens

Terapia do carcinoma de próstata

Uma injeção a cada 28 dias. É importante que o ciclo de 4 semanas seja observado.

Como diagnóstico

Pode ser determinado, geralmente, após 3 meses de tratamento se o câncer prostático é andrógeno dependente ou não. Caso seja, a administração deve ser continuada.

O tratamento com Acetato de Triptorrelina é normalmente uma terapia de longa duração.

Mulheres

Mioma uterino e endometriose

Uma injeção a cada 28 dias. Em mulheres na prémenopausa, o tratamento deve ser iniciado até o 5° dia do ciclo.

Em vista do possível efeito sobre a densidade óssea, a terapia não deve exceder um período de 6 meses.

Crianças

Puberdade precoce

Uma injeção I.M. ou S.C. de no mínimo 50 mcg/kg a cada 4 semanas.

O tratamento deve ser interrompido caso seja atingida a maturação óssea maior que 12 anos de idade em meninas e maior que 13 anos em meninos.

Gerais

Até onde se sabe, não é necessário reduzir a dose ou alongar o intervalo entre as mesmas em pacientes com função renal prejudicada.

Injetável

Acetato de Triptorrelina 0,1 mg deve ser aplicado por via subcutânea e administrado uma vez ao dia na parte inferior do abdômen. Após a primeira injeção, recomenda-se que a paciente permaneça sob supervisão médica por 30 minutos para garantir que não ocorra reação alérgica ou pseudo reação alérgica. As injeções podem ser administradas pela própria paciente contanto que a paciente esteja ciente dos sintomas que indicam hipersensibilidade, as consequências de tal reação e a necessidade de intervenção médica. O local de injeção deve variar para evitar a ocorrência de lipoatrofia.

Está indicado para a supressão dos níveis de gonadotropinas endógenas em medicina reprodutiva. Para obter-se a supressão da hipófise (downregulation) deve-se aplicar Acetato de Triptorrelina, por via subcutânea, na dose de 0,1 mg diárias, cinco a ‘sete dias antes da menstruação. É necessária a confirmação da supressão da hipófise (downregulation) através da mensuração dos níveis de estradiol circulantes.

A magnitude da supressão na forma de hipogonadismo é determinada com base nos níveis de estrógenos circulantes. Quando os níveis de estradiol estiverem abaixo de 50 pg/ml, a estimulação com gonadotropinas exógenas (por exemplo, Menopur®) pode ser iniciada.

Acetato de Triptorrelina por via subcutânea na dose de 0,1 mg diária deve continuar sendo aplicado, associado ao uso das gonadotropinas exógenas, até que se obtenham três ou mais folículos maiores ou iguais a 17 mm de diâmetro.

Monitoramento terapêutico

Testes regulares de níveis hormonais incluindo estradiol e também exames de ultrassom são aconselhados durante a reprodução assistida. No caso de estimulação excessiva do ovário, a administração de gonadotropinas deve ser reduzida ou interrompida.

O limite máximo diário de administração é de 0,1 mg/dia em dose única ou a critério médico.

Após a administração de Acetato de Triptorrelina a seringa não deve ser reutilizada.

Microcápsula + Injetável

Geral (para homens, mulheres e crianças)

Reações alérgicas e anafiláticas foram observadas em adultos e crianças. Estas incluem tanto reações no local da administração da injeção, quanto sintomas sistêmicos. Foi observada uma taxa maior dessas reações em crianças.

Nos homens

Assim como para outros agonistas de GnRH ou após a castração cirúrgica, as reações adversas mais frequentemente observadas são devido aos efeitos farmacológicos esperados da triptorrelina.

O aumento inicial transitório da testosterona no sangue tem, em alguns pacientes, sido associado a uma temporária agravação dos sintomas da doença, normalmente manifestadas como aumento dos sintomas urinários e/ou dor metastática, os quais podem ser controlados. Estes sintomas são temporários e normalmente desaparecem após uma ou duas semanas. Casos isolados de exacerbação dos sintomas da doença foram reportados: obstrução urinária, a qual pode reduzir a função renal, ou compressão da espinha dorsal devido a metástases, podendo levar à fraqueza e formigamento dos pés e mãos.

• Reação muito comum (> 1/10): impotência, perda de libido, ondas de calor, aumento da sudorese;
• Reação comum (> 1/100 e < 1/10): tontura, hipertensão, dor óssea, dor no local da injeção, fadiga;
• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): perda do apetite, insônia, formigamento, náusea, constipação, boca seca, alopecia, dor nas costas, aumento das mamas;
• Reações com frequência desconhecida: nasofaringite, reação anafilática, hipersensibilidade, diabetes mellitus, gota, aumento do apetite, depressão, alterações de humor, redução de atividade, confusão, euforia, ansiedade, diminuição do paladar, entorpecimento, sonolência, dificuldade em se manter em pé, cefaleia, diminuição da memória, sensação anormal nos olhos, redução da visão, visão turva, zumbido, vertigem, hipotensão, falta de ar, dificuldade de respirar quando deitado, sangramento nasal, dor abdominal, diarreia, distensão abdominal, flatulência, púrpura, acne, prurido, rash, bolhas, inchado, urticária, dor musculoesquelética, dor nas extremidades, dor nas articulações, espasmos musculares, fraqueza, dor muscular, rigidez articular, inchaço das articulações, inchaço musculoesquelético, osteoartrite, dor nas glândulas mamárias, atrofia testicular, problemas para ejaculação, fraqueza, vermelhidão, inflamação e reação no local da injeção, edema, dor, calafrios, dor no peito, sintomas semelhantes aos da gripe, irritabilidade, febre, aumento de enzimas hepáticas, aumento da creatinina sanguínea, aumento da pressão sanguínea, aumento da ureia sanguínea, aumento de fosfatases alcalinas sanguíneas, aumento da temperatura corpórea, ganho ou perda de peso.

Nas mulheres

No início do tratamento, os sintomas de endometriose, incluindo dor pélvica e cólicas, podem ser exacerbados. Estes sintomas são temporários e normalmente desaparecem em uma ou duas semanas.

• Reação muito comum (> 1/10): redução da libido, distúrbios do sono, dores de cabeça, ondas de calor, hiperidrose, sangramento ou secura vaginal;
• Reação comum (> 1/100 e < 1/10): hiperandrogenismo, alterações de humor, ansiedade, insônia, depressão, humor depressivo, tontura, palpitações, sintomas do trato respiratório superior, náusea, problemas de digestão, problemas gastrointestinais, dor abdominal, queda de cabelo, dor nas articulações, coito dolorido ou com dificuldades, problemas mamários, sangramento, fadiga, fraqueza, irritabilidade, ganho de peso;
• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): formigamento, vertigem, dor nas costas, dor óssea, espasmos musculares, edema, dor e reação no local da injeção, aumento da pressão sanguínea e aumento do colesterol;
• Reações com frequência desconhecida: hipersensibilidade, reação anafilática, confusão, visão turva, problemas de visão, dificuldade para respirar, desconforto abdominal, diarreia, inchaço, prurido, rash, urticária, cólicas, perda de sangue irregular, dor nas mamas, ausência de menstruação, febre, mal estar, vermelhidão e inflamação no local da injeção, alteração na estrutura óssea e alterações no peso.

Nas crianças

• Reação muito comum (> 1/10): sangramento genital em meninas;
• Reação comum (> 1/100 e < 1/10): rinite, infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça, sangramentos nasais, dor abdominal, queda de cabelo, corrimento vaginal (em meninas), dor e nódulos no local da injeção, ganho de peso;
• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): ondas de calor;
• Reações adversas de frequência desconhecida: hipersensibilidade, reação anafilática, instabilidade emocional, nervosismo, visão turva, problemas na visão, vômito, desconforto abdominal, náusea, vermelhidão, inchaço, rash, urticária, dor muscular, hemorragia genital, dor, eritema e inflamação no local da injeção, mal estar, aumento da pressão sanguínea.

Alterações no crescimento ósseo e perda de cabelo foram esporadicamente relatadas. Alguns casos de epifisiólise (separação da epífise proximal do fêmur) foram reportados durante o tratamento com triptorrelina.

Reações alérgicas podem acometer tanto homens quanto mulheres e crianças, faça o teste subcutâneo antes da aplicação.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Injetável

Os eventos adversos mais frequentes são:

Cefaleia (0,6%) e síndrome da hiperestimulação ovariana (0,6%).

Quando usado para o tratamento de infertilidade, podem ser observadas:

Síndrome da hiperestimulação ovariana, aumento dos ovários, dispneia, dores pélvicas e abdominais.

Ovários policísticos foram raramente relatados (0,2%) durante a fase inicial do tratamento com Acetato de Triptorrelina.

Não foram relatadas reações anafiláticas nos estudos clínicos e os poucos casos de hipersensibilização foram relatados no período pós-comercialização.

Resumo de reações adversas relatadas em estudos clínicos e pós-comercialização:

* Os seguintes sintomas podem ser observados nos casos graves de hiperestimulação ovariana: dor e distensão abdominal, ganho de peso, aumento ovariano, redução da micção, náuseas, vômitos, diarreia e falta de ar.
** Casos de ovários policísticos só foram relatos em estudos clínicos e não na pós-comercialização. Eles podem ocorrer durante a fase inicial do tratamento com agonistas de GrRH. São geralmente assintomáticos e não-funcionais.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Microcápsula + Injetável

Durante o tratamento não devem ser administrados medicamentos contendo estrógeno.

A administração de triptorrelina juntamente a outros medicamentos que afetam a secreção hipofisária de gonadotropinas deve ser realizada com cuidado e recomenda-se o monitoramento dos níveis hormonais do paciente.

Não foram realizados estudos formais de interações medicamentosas. A possibilidade de interações com medicamentos de uso comum, como medicamentos liberadores de histamina, não podem ser excluídas.

Interações com alimentos e álcool

Não há dados sobre a interação de Acetato de Triptorrelina com alimentos e álcool.

Alterações em exames laboratoriais e não laboratoriais

Não há dados a respeito das interações de Acetato de Triptorrelina com exames laboratoriais.

Injetável

A administração de triptorrelina juntamente a outros medicamentos que afetam a secreção hipofisária de gonadotropina deve ser realizada com precaução e recomenda-se o monitoramento dos níveis hormonais do paciente.

Não foram investigadas interações entre Acetato de Triptorrelina e outros medicamentos. Existe a possibilidade de interações medicamentosas com medicamentos comumente utilizados, incluindo medicamentos que liberam histamina.

Acetato de Triptorrelina não deve ser misturado a outros medicamentos, pois, não foram realizados estudos de compatibilidade.

Microcápsula + Injetável

O monitoramento da terapia deve ser realizado através da determinação dos níveis séricos dos esteroides sexuais.

No homem

Inicialmente, a triptorrelina – assim como qualquer outro agonista de GnRH – leva a um aumento rápido e transitório nos níveis séricos de testosterona. Como consequência, casos isolados de piora transiente dos sintomas do câncer de próstata podem ocasionalmente se desenvolver durante as primeiras semanas de tratamento. Na fase inicial da terapia, deve-se considerar a administração suplementar de um agente anti-andrógeno apropriado como um meio de diminuir o aumento inicial de testosterona e a exacerbação da sintomatologia clínica.

Uma pequena porcentagem dos pacientes pode apresentar uma piora temporária nos sintomas do câncer de próstata (aumento do tumor) e aumento temporário da dor relacionada ao câncer (dor metastática), os quais podem ter seus sintomas controlados.

Assim como com outros agonistas de GnRH, foram observados casos isolados de compressão da espinha dorsal ou obstrução da uretra. Se for observado o desenvolvimento de compressão da espinha dorsal ou de dano renal, o tratamento padrão para estas complicações devem ser instituídos e, em casos extremos, orquitectomia imediata (castração cirúrgica) deve ser considerada. Indica-se o monitoramento cuidadoso durante as primeiras semanas de tratamento, particularmente em pacientes que sofrem de metástase vertebral, com o risco de compressão da espinha dorsal, e em pacientes com obstrução do trato urinário.

Após a castração cirúrgica, a triptorrelina não induz a nenhum decréscimo nos níveis séricos de testosterona.

A privação a longo prazo de andrógenos tanto por orquitectomia bilateral ou administração de análogos de GnRH está associada a acelerada perda óssea, a qual pode levar à osteoporose e aumento do risco de fraturas ósseas.

Estudos epidemiológicos sugerem um pequeno, porém estatisticamente significativo aumento no risco relativo de diabetes mellitus tipo 2 e certos eventos cardiovasculares (morte súbita, infarto do miocárdio e acidente vascular) associados com o uso de agonistas de GnRH em homens com câncer de próstata. Portanto, recomenda-se o monitoramento dos pacientes que apresentam hipertensão, hiperlipidemia ou doença cardiovascular durante o tratamento com triptorrelina.

A administração de doses terapêuticas de triptorrelina resulta na supressão do sistema pituitário gonadal. A função normal é normalmente restabelecida após a descontinuação do tratamento. Testes para diagnóstico da função pituitária gonadal realizados durante e após o tratamento com agonistas de GnRH podem ser enganosos.

Na mulher

O uso de agonistas de GnRH pode causar a redução da densidade óssea em aproximadamente 1% por mês durante o período de tratamento de 6 meses. Cada 10% de redução da densidade óssea está relacionada a um aumento de duas a três vezes no risco de ocorrerem fraturas ósseas. Por este motivo, o tratamento sem uma terapia de reposição não deve exceder o período de 6 meses. Dados atualmente disponíveis mostram que na maioria das mulheres a recuperação da perda óssea ocorre em 6 a 9 meses após o término do tratamento.

Não há dados específicos para pacientes com osteoporose já estabelecida ou com fatores de risco para osteoporose (por exemplo, alcoolismo crônico, fumo, terapia de longo prazo com medicamentos que reduzem a densidade óssea, como anticonvulsivantes ou corticoides, histórico familiar de osteoporose a má nutrição, como anorexia nervosa). Uma vez que a redução da densidade óssea pode ser mais prejudicial nestas pacientes, o tratamento com triptorrelina pode ser considerado de acordo com a paciente e deve apenas ser iniciado se os benefícios do tratamento sobrepuserem os riscos após avaliação bastante cuidadosa. Deve-se considerar avaliações adicionais para se verificar a perda da densidade óssea.

No tratamento de miomas e endometriose, a menstruação será interrompida durante o tratamento. O sangramento no meio do ciclo durante o tratamento é anormal (exceto no primeiro mês) e, portanto, deve ser feita a mensuração do nível de estrogênio. O nível de estrogênio deve ser inferior a 50 pg/ml.

Deve-se verificar a existência de possíveis lesões orgânicas associadas. Assim que o tratamento terminar, a função ovariana será recuperada, portanto a menstruação irá retornar dentro de 7 a 12 semanas após a última injeção.

Métodos não hormonais de contracepção devem ser empregados durante o primeiro mês após a primeira injeção, uma vez que a ovulação pode ser desencadeada pela liberação inicial de gonadotropinas, e até quatro semanas após a última injeção, até o retorno da menstruação ou até ser estabelecido outro método contraceptivo.

Durante o tratamento do mioma uterino, deve-se determinar regularmente o tamanho do mioma.

Foram reportados alguns casos de sangramento em pacientes com miomas submucosos após a terapia com análogos de GnRH. Tipicamente, o sangramento ocorreu em 6 a 10 semanas após o início do tratamento.

Uma vez que os ciclos menstruais devem parar durante o tratamento com Acetato de Triptorrelina, a paciente deve ser instruída à notificar o seu médico caso menstruações regulares persistam.

Na criança

Deve-se iniciar o tratamento apenas em pacientes com menos de 9 anos (para meninas) e menos de 10 anos (para meninos).

O tratamento de crianças com tumor cerebral progressivo deve ser realizado apenas após uma avaliação individual cuidadosa dos riscos e benefícios.

Em meninas, a estimulação ovariana no início do tratamento, seguida pelo tratamento para redução dos níveis de estrógeno, pode levar, no primeiro mês, ao sangramento vaginal de intensidade leve a moderada.

Após o término da terapia, ocorrerá o desenvolvimento das características de puberdade. Informações sobre fertilidade futura, ainda são limitadas. Na maioria das meninas a menstruação terá início em média um ano após o final da terapia, e na maioria dos casos é regular.

A densidade óssea pode ser reduzida durante o tratamento para puberdade precoce. No entanto, após o término do tratamento, subsequente aumento na massa óssea é conservado, e o pico da massa óssea na adolescência não parece ser afetado pelo tratamento.

Após o término do tratamento com GnRH, pode-se verificar a epífise femoral.

Uma possível teoria é que as baixas concentrações de estrogênio durante o tratamento com agonistas de GnRH enfraquecem a placa epifisária. O aumento na velocidade de crescimento após a interrupção do tratamento resulta na redução da força necessária para o deslocamento da epífise.

Deve-se excluir pseudopuberdade precoce (tumor adrenal ou gonadal ou hiperplasia) e puberdade precoce independente de gonadotropina (testotoxicose, hiperplasia das células de Leydig).

Geral

O uso de agonistas de GnRH pode causar a redução na densidade óssea. Em homens, dados preliminares sugerem que o uso de bifosfonatos podem neutralizar a perda óssea induzida por agonistas de GnRH. É necessário um maior cuidado em pacientes que apresentam fatores de risco para osteoporose (por exemplo, alcoolismo crônico, fumo, terapia de longo prazo com medicamentos que reduzem a densidade óssea, como anticonvulsivantes ou corticoides, histórico familiar de osteoporose a mal-nutrição).

Raramente o tratamento com agonistas de GnRH podem revelar a presença de um adenoma celular hipofisário anteriormente desconhecido. Estes pacientes podem apresentar apoplexia hipofisária caracterizada por dor de cabeça súbita, vômito, prejuízo na visão e oftalmoplegia.

Alterações de humor, incluindo depressão foram reportados. Pacientes com depressão devem ser monitorados de perto durante a terapia.

Em pacientes com dano renal ou hepático, a triptorrelina tem uma meia vida média de 7 a 8 horas comparada a 3 a 5 horas em pacientes saudáveis.

Pacientes idosos

Não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos.

Gravidez e lactação

Antes de se iniciar o tratamento, mulheres potencialmente férteis devem ser cuidadosamente examinadas para se excluir a gravidez. Durante o tratamento, devem ser utilizados métodos contraceptivos não hormonais.

A triptorrelina não deve ser utilizada durante a gravidez, uma vez que o uso de agonistas de GnRH está associdado a risco de aborto ou anormalidades fetais. Dados limitados do uso de triptorrelina durante a gravidez não demonstram um aumento do risco de malformações congênitas. No entanto, estudos de acompanhamento de longo prazo para se avaliar o desenvolvimento são limitados. Dados em animais não indicam efeitos diretos ou indiretos com respeito a gravidez ou desenvolvimento pós-natal, porém há indícios de fetotoxicidade e atraso no parto. Baseado nos seus efeitos farmacológicos, problemas na gravidez e feto não podem ser excluídos, portanto Acetato de Triptorrelina não deve ser utilizado durante a gravidez.

Não é conhecido se a triptorrelina é excretada no leite materno. Devido aos seus potenciais efeitos adversos em lactentes, a lactação deve ser interrompida antes e durante a administração do produto.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos para se avaliar o efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, tais atividades podem ser prejudicadas caso o paciente apresente tontura, sonolência e distúrbios visuais, os quais são possíveis efeitos adversos do tratamento, ou resultantes da própria enfermidade.

Injetável

Gerais

Deve-se ter cautela quando Acetato de Triptorrelina é administrado concomitantemente a drogas que afetam a secreção de gonadotropina pela hipófise; o médico deverá monitorar a dosagem hormonal da paciente.

Mulheres potencialmente férteis devem ser examinadas cuidadosamente antes do tratamento para excluir-se a gravidez.

O uso de agonistas de GnRH pode causar uma redução de densidade óssea. Cuidados especiais devem ser adotados para pacientes que apresentam fatores de risco para osteoporose (por exemplo: abuso crônico de álcool, tabagismo, terapia de longo prazo com medicamentos que reduzem a densidade óssea, anticonvulsivantes ou corticóides, histórico familiar de osteoporose ou desnutrição).

Deve ser confirmado se a paciente não está grávida antes de iniciar o tratamento com Acetato de Triptorrelina.

Raramente, o tratamento com agonistas de GnRH podem revelar a presença prévia de um adenoma não diagnosticado das células da pituitária. Estes pacientes podem apresentar apoplexia da pituitária caracterizada por súbita dor de cabeça, vômitos, deficiência visual e oftalmoplegia.

Alterações de humor, incluindo depressão foram relatadas. Pacientes com depressão conhecida devem ser monitoradas durante o tratamento.

Redução da densidade óssea

O uso de agonistas de GnRH pode causar redução na densidade óssea em média 1% ao mês durante o período de tratamento de 6 meses de tratamento. Cada 10% de redução na densidade óssea está associada a um aumento de duas a três vezes no risco de ocorrerem fraturas ósseas. Por essa razão, o tratamento sem terapia de reposição não deve exceder o período de 6 meses de duração. Na maioria das mulheres, é conhecido que a reposição da perda óssea ocorre entre 6 – 9 meses após o término do tratamento.

Não há dados específicos para pacientes com osteoporose ou com fatores de risco para osteoporose. Uma vez que a redução da densidade óssea pode ser prejudicial a estas pacientes, o tratamento com triptorrelina deve ser avaliado de acordo com a paciente e ser iniciado apenas se os benefícios do tratamento sobrepuserem os riscos, após avaliação cuidadosa.

Durante as técnicas de reprodução assistida

O maior cuidado (monitoramento clínico e ultrassonográfico) deve ser tomado aos primeiros sinais de hiperestimulação, principalmente se a manifestação for induzida usando-se gonadotropinas exógenas.

Sinais clínicos de hiperestimulação moderada incluem hipovolemia, taquicardia, hipotensão, oliguria, desidratação, ascite, efusão pleural e comprometimentos da função renal e da coagulação, o que, dependendo da gravidade, pode necessitar hospitalização.

Recomenda-se o monitoramento por ultrassonografia que deve ser realizada durante o período da gravidez (dentro das primeiras 4 semanas).

O uso de Técnicas de Reprodução Assistida (TRA) está associado ao aumento no risco de ocorrer múltiplas gestações, abortos, gravidez ectópica e malformação congênita. Estes riscos também são possíveis quando Acetato de Triptorrelina é utilizado como complemento na terapia de hiperestimulação ovariana controlada, podendo também aumentar o risco de cistos ovarianos e de síndrome de hiperestimulação ovariana – SHEO.

O recrutamento folicular induzido pelo uso de agonistas de GnRH e gonadotropinas, pode estar aumentado em uma minoria de pacientes predispostas, especialmente em casos de síndrome do ovário policístico.

Assim como outros análogos de GnRH, existem relatos de síndrome do ovário policístico associados com o uso de triptorrelina em combinação com gonadotropinas.

Síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO)

A SHEO é um evento médico distinto do aumento ovariano não complicado. A SHEO é uma síndrome que pode se manifestar com crescente grau de severidade. Ela compreende o aumento do ovário, aumento dos esteróides sexuais sanguíneos e aumento na permeabilidade vascular que pode resultar no acúmulo de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e raramente no pericárdio. Os seguintes sintomas podem ser observados em casos severos de SHEO: dor abdominal, distensão abdominal, aumento ovariano severo, ganho de peso, dispneia, oliguria e sintomas gastrointestinais, incluindo náusea, vômito e diarreia.

Avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, alteração no balanço eletrolítico, ascite, hemoperitônio, derrame pleural, hidrotórax, dor pulmonar aguda e eventos tromboembólicos.

A resposta ovariana excessiva devido ao tratamento com gonadotropina raramente implicará em SHEO a não ser que o hCG seja administrado para iniciar a ovulação. Portanto em casos de hiperestimulação ovariana é prudente não utilizar o hCG e instruir a paciente a não ter relações sexuais ou usar método anticoncepcional de barreira por pelo menos 4 dias. A síndrome de hiperestimulação ovariana poderá progredir rapidamente (dentro de 24 horas ou até vários dias) e tornar-se um evento médico sério, portanto as pacientes devem ser monitoradas por pelo menos 2 semanas após a administração de hCG.

A SHEO poderá ser mais grave ou de maior duração na ocorrência de gravidez. A SHEO se manifesta com maior frequência depois de encerrado o tratamento hormonal e atinge o seu ponto máximo aproximadamente entre 7 a 10 dias após o tratamento, retrocedendo normalmente, de forma espontânea após a menstruação.

Havendo uma manifestação grave de SHEO o tratamento com a gonadotropina deverá ser interrompido, caso ainda persista, a paciente deverá ser hospitalizada e um tratamento específico deve ser iniciado para SHEO, por exemplo, repouso, infusão intravenosa de soluções de eletrólito ou colóides e heparina.

A síndrome ocorre com maior incidência em pacientes com doença de ovário policístico.

O risco de SHEO pode ser maior com o uso de agonistas de GnRH em combinação com as gonadotropinas do que com o uso de apenas gonadotropinas.

Cistos ovarianos

Os cistos ovarianos podem ocorrer durante a fase inicial do tratamento com o agonista do GnRH. Normalmente os cistos são assintomáticos e não funcionais.

Gravidez e lactação

Gravidez

Este medicamento está classificado na categoria D conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”.

Antes de iniciar o tratamento, mulheres potencialmente férteis devem ser cuidadosamente examinadas para se excluir a possibilidade de gravidez. Com exceção dos casos em que a triptorrelina é usada para o tratamento de infertilidade, métodos contraceptivos não hormonais devem ser adotados durante o tratamento até que se inicie um novo sangramento menstrual.

A triptorrelina não deve ser utilizada durante a gravidez. O uso concomitante deste tipo de medicação (agonistas de GnRH) está associado a um risco teórico de abortamento ou anormalidades fetais. Dados limitados sobre uso de triptorrelina durante a gravidez não demonstram um risco aumentado de malformações congênitas. No entanto, estudos de acompanhamento de longo prazo para avaliar o desenvolvimento são limitados. Dados de animais não indicam efeitos diretos ou indiretos com respeito à gravidez ou desenvolvimento pós-natal, porém há indícios de fetotoxicidade e retardo no parto. Baseado em efeitos farmacológicos indesejáveis, problemas na gravidez e feto não podem ser excluídos. Portanto Acetato de Triptorrelina não deve ser utilizado durante a gravidez.

Quando a triptorrelina é usada no tratamento de infertilidade, não há evidências clínicas que sugiram uma relação causal entre o seu uso e a ocorrência de anormalidades no desenvolvimento dos óvulos ou na gravidez.

Caso a paciente fique grávida, o tratamento com Acetato de Triptorrelina deve ser interrompido imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não existem informações adequadas sobre o uso de Acetato de Triptorrelina durante a amamentação.

O uso de triptorrelina não é recomendado em mulheres que amamentam porque muitos fármacos são excretados pelo leite humano e os seus efeitos na lactação e nos lactentes não foram determinados.

Cuidados e advertências para populações especiais

No caso das pacientes com função renal e hepática prejudicada, a triptorrelina possui uma meia-vida final de 7 a 8 horas, comparada à 3 a 5 horas nas pacientes sadias. Para a indicação de FIV (fertilização in vitro), apesar da exposição prolongada, espera-se que a triptorrelina não esteja presente na circulação sanguínea no momento da transferência do embrião.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e de usar máquinas. No entanto, devido ao perfil farmacológico de Acetato de Triptorrelina é provável que não ocorra nenhuma influência ou que esta seja insignificante na habilidade de dirigir e usar máquinas.

Resultados de Eficácia

Microcápsula + Injetável

Neoplasia Maligna de Próstata

A eficácia da triptorrelina foi comparada com a do leuprolida em 67 pacientes com CA de próstata não adequados para cirurgia. Triptorrelina 3,75 mg foi administrada por via intramuscular a 33 pacientes e leuprolida 3,75 mg por via subcutânea a 34 pacientes, ambos a cada 4 semanas por 3 meses. O PSA e a testosterona plasmática foram medidos antes, 24 e 72 horas após cada injeção do GnRHA. Durante o tratamento o nível de PSA caiu de forma idêntica em ambos os grupos. No mês 2, a testosterona foi <1,0 nmol/L em 77% e 48% dos pacientes que receberam triptorrelina e leuprolida, respectivamente (P=0,02). Depois de 24 e 72 horas da injeção do GnRHA, 77% dos pacientes com triptorrelina e 56% dos com leuprolida tinham testosterona <1,0 nmol/L (P<0,05). Os resultados mostraram que a triptorrelina induziu maior redução da testosterona do que a leuprolida.¹

A eficácia e a tolerância das administrações intramuscular e subcutânea da triptorrelina foram avaliadas no tratamento de pacientes com CA de próstata avançado.Um total de 52 pacientes foi tratado (25 recebeu injeção SC e 27 injeção IM) a cada 4 semanas por 6 meses. A testosterona foi medida como principal parâmetro. Após 28 dias, ambas as formas de administração reduziram os níveis iniciais de testosterona de 2,3 ng/mL para níveis de estado de equilíbrio (steady state) abaixos de 1,2 ng/mL, mantendo esta completa supressão pelo período completo do estudo (168 dias). A tolerabilidade foi boa e bem aceita pelos pacientes com as duas formas de administração. Os efeitos adversos foram poucos e previsíveis, geralmente relacionados com a redução da concentração de testosterona. Não foi observado acúmulo de triptorrelina. Os dois modos de uso, IM e SC, foram eficazes e seguros no tratamento de pacientes com CA de próstata avançado.²

Um total de 80 pacientes com CA de próstata avançado ou metastático participaram de um estudo multicêntrico de um ano, randomizado, prospectivo, aberto para avaliar a eficácia da triptorrelina em comparação com castração cirúrgica (pulpectomia); 40 pacientes em cada grupo. A média de idade dos pacientes foi de 71,22±8,25 anos. No mês 1, 38 pacientes estavam castrados (testosterona plasmática <0,5 ng/mL) no grupo pulpectomia versus 35 no grupo triptorrelina. O seguimento médio foi de 38,8±26 meses com triptorrelina e 36,3±25 meses com pulpectomia. A sobrevida média foi de 37,5±9 meses com a triptorrelina e 33±3 meses com a pulpectomia. Com 3 anos de seguimento, não foi vista diferença significatnte entre os grupos. O estudo demonstrou que a castração é obtida rapidamente com a triptorrelina (<2 meses) e é mantida durante todo o período de tratamento.³

¹ Kuhn JM, Abourachid H, Brucher P, et al. A randomized comparison of yhe clinical and hormonal effects of two GnRH agonists in patients with prostate cancer. Eur Urol 1997;32(4):397-403.
² Klippel KF, Winkler CJ, Jocham D, et al. [Effectiveness and tolerance of 1 dosage forms (subcutaneous and intramuscular) of decapeptyl depot in patients with advanced prostate carcinoma]. Urologe A 1999;38(3):270-5.
³ Botto H, Rouprêt M, Mathieu F, Richard F. [Multicentre randomized trial comparing triptorelin medical castration versus surgical castration in the treatment of locally advanced or metastatic prostate cancer]. Prog Urol 2007;17(2):235-9.

Leiomioma de útero

O tratamento de mulheres com triptorrelina antes da histerectomia para leiomiomas aumentou a proporção daquelas mulheres que puderam fazer o procedimento transvaginal ao invés do abdominal.

Cento e vinte e três mulheres menopausadas com volume uterino equivalente a 12 e 16 semanas de gestação foram aleatoriamente designadas para receber tratamento cirúrgico imediato ou para serem tratadas com 3 injeções de triptorrelina de depósito de 3,75mg, separadas por 28 dias, antes da cirurgia.

A percentagem de cirurgias via vaginal que puderam ser realizadas no grupo de tratamento cirúrgico imediato foi de 16%. Naquelas mulheres designadas ao pré-tratamento, a avaliação inicial mostrou que 12% eram elegíveis para o procedimento transvaginal. Depois do tratamento com triptorrelina, 53% eram passíveis da realização do procedimento transvaginal (p< 0,0001). Esta redução de 37% no risco de uma cirurgia abdominal indica que 3 mulheres precisam ser tratadas com triptorrelina para evitar uma cirurgia abdominal¹.

¹ Vercellini P, Crosignani PG, Imparato E, et al: Treatment with a gonadotrophin releasing hormone agonist before hysterectomy for leiomyomas: results of a multicentre, randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105(11):1148-1154.

Endometriose

A triptorrelina foi significantemente mais efetiva que o placebo em aliviar a dor associada à endometriose. Mulheres com endometriose de leve à moderada foram randomizadas para receber triptorrelina 3,75 mg ou placebo intramuscular a cada 28 dias, de maneira duplo-cega, por 24 semanas. A redução na dor foi significantemente maior no grupo da triptorrelina que no grupo placebo (p< 0,001). A área média de lesões por endometriose foi reduzida em 45% no grupo da triptorrelina, mas não se alterou no grupo placebo. Oitenta por cento das pacientes no grupo da triptorrelina teve eventos adversos, especialmente rubor, comparado aos 33% do grupo placebo¹.

A triptorrelina de depósito em injeção intramuscular de 3,75 mg, utilizada a cada 4 ou 6 semanas, foi efetiva no tratamento da endometriose na medida do alívio dos sintomas subjetivos, através do score revisado da Sociedade Americana de Fertilidade (rAFS), assim como na redução de endometrioma ovariano. A melhora dos sintomas dolorosos ocorreu após o primeiro mês de tratamento na maioria das pacientes, e virtualmente em todas após 8 semanas. Em 21 de 25 pacientes recebendo a laparoscopia de “second-look”, o score sAFS foi reduzido de uma média pré-tratamento de 43,44 para uma média póstratamento de 22,30 (p<0,001). Em 8 de 9 pacientes com endometriona ovariano, o diâmetro médio foi reduzido de 3,44 para 2,6 (p<0,05)².

¹ Bergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, et al: Effects of triptorelin versus placebo on the symptoms of endometriosis. Fertil Steril 1998; 69(4):702-708
² Choktanasiri W, Boonkasemsanti W, Sittisomwong T, et al: Long-acting triptorelin for the treatment of endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 1996; 54:237-243.

Puberdade Precoce

A administração de triptorrelina de depósito nas doses de 50 a 100 mcg/kg ou 3,75 mg a cada 25 ou 28 dias tem sido benéfica no tratamento da puberdade precoce central em meninos e meninas^1,2,3,4 .

Em uma série de 15 meninas (idade média de 8,2 anos), com puberdade precoce central, tratadas por 2 anos com injeções intramusculares de triptorrelina (3,75 mg) a cada 4 semanas, o desenvolvimento das mamas regrediu ao normal em 1/3 e foi detido em outro terço. Entretanto, não houve efeito no desenvolvimento dos pêlos pubianos. As complicações psicológicas maiores e o constrangimento sobre as diferenças físicas dos pares melhoraram em 40% com o tratamento⁵ .

A redução do LH no plasma, do FSH e do estrógeno ou testosterona para níveis pré-puberais ocorreu depois de aproximadamente 1 mês de tratamento e permaneceram nestes níveis durante toda a terapia.

Nas meninas, a supressão gonadal foi correlacionada com uma diminuição no tamanho dos seios e a cessação da menstruação e do desenvolvimento dos pelos pubianos; nos meninos, os pelos pubianos diminuíram com a estabilização ou a regressão do volume testicular^6,7 . A triptorrelina foi administrada por até 5 anos⁶ .

¹Bergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, et al: Effects of triptorelin versus placebo on the symptoms of endometriosis. Fertil Steril 1998; 69:702-708
²Choktanasiri W, Boonkasemsanti W, Sittisomwong T, et al: Long-acting triptorelin for the treatment of endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 1996; 54:237-243
³Lin JF, Sun CX, & Zheng HM: Gonadotropin-releasing hormone agonists and laparoscopy in the treatment of adenomyosis with infertility. Chin Med J (Engl) 2000; 113(5):442-445.
⁴Santoni S, Calzolari S, Ingrassia I, et al: L'analogo D-Trp-6-LH-RH associato ad un contraccettivo orale per il trattamento dell'endometriosi. G It Ost Gin 1995; 4:252-254.
⁵Xhrouet-Heinrichs D, Lagrou K, Heinrichs C, et al: Longitudinal study of behavioral and affective patterns in girls with central precocious puberty during long-acting triptorelin therapy. Acta Paediatr 1997; 86:808-815.
⁶Swaenepoel C, Chaussain JL, & Roger M: Long-term results of long-acting luteinizing-hormonereleasing hormone agonist in central precocious puberty. Horm Res 1991; 36:126-130.
⁷Oostdijk W, Hummelink R, Odink RJH, et al: Treatment of children with central precocious puberty by a slow-release gonadotropin-releasing hormone agonist. Eur J Pediatr 1990; 149:308-313.

Injetável

Estudos comprovam que:

Os análogos do GnRH usados durante a hiperestimulação ovariana controlada (HOC) influenciam os resultados de FIV nas pacientes com resultado prévio desfavorável. Um estudo de 728 pacientes com ciclos consecutivos falhos de FIV comparou o grupo que fez uso de agonista do GnRH triptorrelina (n=384) com o grupo que utilizou antagonista do GnRH (n=344). Este estudo concluiu que as pacientes do grupo triptorrelina (agonista do GnRH) mostrou taxa de gravidez clínica significativamente maior (20,8%) versus o grupo antagonista do GnRH (14,5%).¹

A utilização dos análogos do GnRH na hiperestimulação ovariana controlada (HOC) pode influenciar a receptividade endometrial. Estudo envolvendo 712 ciclos FIV em pacientes sob hiperestimulação ovariana controlada com antagonista ou agonista do GnRH com transferência de pelo menos um embrião de alta qualidade. O estudo mostrou espessamento endometrial significativamente maior e taxa de gravidez mais elevada no grupo agonista do GnRH.²

Os análogos do GnRH influenciam os resultados de FIV de pacientes portadores da síndrome dos ovários policísticos (SOP) e submetidas a hiperestimulação ovariana controlada (HOC). Um estudo de 152 ciclos de pacientes com SOP mostrou taxa de gravidez significativamente maior, 36% no protocolo com agonista de GnRH triptorrelina (n=50) compara com 19,6% no protocolo com agonista do GnRH (n=102).³

Referência bibliográfica:

1 Orvieto R. e col., GnRH agonist versus GnRH antagonist in controlled ovarian hyperstimulation: their role in patients with na unfavorable prognosis apriori. Fertil Steril. 2009; 91:1378-80.
2 Orvieto R. e col., GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: the role of endometrial receptivity. Fertil Steril. 2008; 90:1294-6.
3 Orvieto R. e col., What is the preferred GnRH analogue for polycyst ovary syndrome patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization? Fertil Steril. 2009; 91: 1466-8.

Características Farmacológicas 

Microcápsula + Injetável

Propriedades farmacodinâmicas

A triptorrelina, ingrediente ativo de Acetato de Triptorrelina, é um análogo sintético do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH).

O GnRH é um decapeptídeo que é sintetizado pelo hipotálamo e regula a biossíntese e liberação das gonadotropinas LH e FSH pela hipófise. A triptorrelina estimula com maior intensidade a pituitária a secretar LH e FSH quando comparada com a gonadorrelina, uma vez que apresenta maior duração de ação. A injeção de Acetato de Triptorrelina inicialmente resulta em uma estimulação da liberação de LH e FSH pela hipófise. O aumento dos níveis de LH e FSH vão, inicialmente, levar a um aumento das concentrações séricas de testosterona, em homens, e de estrógenos, em mulheres. Depois de prolongada estimulação, a hipófise torna-se refratária, a liberação de gonadotropinas decresce, resultando na diminuição dos esteroides sexuais para níveis menopausais ou de castração. Esses efeitos são reversíveis.

Nas mulheres, findo o tratamento, a função ovariana é recuperada. A ovulação e a menstruação se restabelecem em aproximadamente 58 e 70 dias respectivamente, após o término da terapia.

Terapeuticamente, leva a uma redução do crescimento de tumores de próstata sensíveis à testosterona em homens, e na redução da endometriose e de miomas uterinos dependentes de estrógeno em mulheres. Com relação aos miomas uterinos, o máximo benefício do tratamento é observado em mulheres anêmicas (hemoglobina inferior ou igual a 8 g/dL).

Em crianças com puberdade precoce, a concentração de estradiol ou testosterona decresce até níveis pré-puberais. Leva a uma suspensão ou até mesmo regressão dos sinais puberais e ao aumento da predição da altura na fase adulta.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intramuscular de Acetato de Triptorrelina, as concentrações plasmáticas de triptorrelina são determinadas pela lenta degradação do polímero poli(ácido glicólico, ácido lático). O mecanismo inerente a essa forma de administração permite uma liberação lenta da triptorrelina do polímero.

Depois de aplicações I.M. e S.C. de Acetato de Triptorrelina, é registrado um rápido aumento na concentração de triptorrelina no plasma, com pico máximo nas primeiras horas. Então a concentração de triptorrelina decai notadamente dentro de 24 horas. No quarto dia o valor atinge o segundo pico máximo, caindo abaixo do limite de detecção em uma biexponencial após 44 dias. Depois da injeção S.C. o aumento de triptorrelina é mais gradual e em concentrações um tanto quanto menores do que aquelas após injeção I.M.. Depois de injeções subsequentes S.C., o declínio da concentração de triptorrelina torna-se mais longo, com valores caindo abaixo do limite de detecção, após 65 dias.

Durante o tratamento com Acetato de Triptorrelina por um período acima de 6 meses e uma administração a cada 28 dias, não houve evidências de acúmulo de triptorrelina em ambos os modos de administração.

Os valores de triptorrelina plasmática, relacionados à aplicação anterior, diminuíram para aproximadamente 100 pg/ml antes da próxima aplicação I.M. ou S.C., (valores médios) e isto leva-nos a assumir que a proporção de triptorrelina, não disponível sistemicamente, é metabolizada no local da injeção, por exemplo, por macrófagos.

Na hipófise, a triptorrelina disponível sistemicamente é inativada por clivagem N-terminal via piroglutamil-peptidase e uma endopeptidase neutra. No fígado e rins, a triptorrelina é degradada a peptídeos biologicamente inativos e aminoácidos.

40 minutos depois do término de uma infusão de 100µg de triptorrelina (por 1 hora) 3-14% da dose administrada já foi eliminada pelos rins.

Para pacientes com função renal comprometida, a adaptação e individualização da terapia com triptorrelina não é necessária, considerando o significado subordinado da eliminação renal e da ampla faixa terapêutica da triptorrelina.

Biodisponibilidade

Homens

A biodisponibilidade sistêmica do componente ativo, triptorrelina, a partir de um Depot intramuscular é 38,3% nos primeiros 13 dias. A liberação adicional é linear de 0,92% da dose diária em média. A biodisponibilidade após aplicação SC é 69% em relação à disponibilidade IM.

Mulheres

Após 27 dias de teste, 35,7% da dose aplicada puderam ser detectados em média, com 25,5% sendo liberada nos primeiros 13 dias e a liberação adicional sendo linear a 0,73% da dose diária em média.

Geral

Cálculos dos parâmetros cinéticos modo-dependente (t_1/2, K_el, etc.) não são aplicáveis em apresentações com uma liberação prolongada do componente ativo tão acentuada.

Injetável

Propriedades farmacodinâmicas

A triptorrelina, componente ativo do Acetato de Triptorrelina, é um decapeptídeo sintético análogo do hormônio natural de liberação de gonadotropina (GnRH).

O GnRH é sintetizado no hipotálamo e regula a biossíntese e a liberação das gonadotropinas LH (hormônio luteinizante) e do FSH (hormônio folículo estimulante) pela hipófise. A triptorrelina estimula muito mais a secreção de LH e FSH pela hipófise, em comparação à gonadorrelina, e possui uma ação mais prolongada.

O aumento dos níveis de LH e de FSH nas mulheres leva, inicialmente, ao aumento na concentração de estrógeno sérico. A administração contínua de agonista de GnRH resulta na inibição da hipófise em secretar LH e FSH. Esta inibição leva a redução da esteroidogênese levando a queda na concentração de estradiol sérico a níveis de pós-menopausa ou castração.

Não foi estabelecido o exato tempo de duração da ação de Acetato de Triptorrelina, porém a supressão hipofisária é mantida por pelo menos 6 dias após a interrupção da administração.

O uso de Acetato de Triptorrelina para a indução da downregulation (supressão hipofisária) pode prevenir o aumento repentino de LH e desta forma prevenir a ovulação prematura e/ou a luteinização folicular. O uso de agonistas de GnRH para downregulation reduz as taxas de ciclos cancelados e aumenta as taxas de gravidez em ciclos de Técnicas de Reprodução Assistida (TRA).

Após a descontinuação de Acetato de Triptorrelina, é esperada a queda nos níveis de LH circulante, sendo que os níveis basais de LH retornam em aproximadamente duas semanas.

Propriedades farmacocinéticas

Os dados farmacocinéticos sugerem que após a administração subcutânea de Acetato de Triptorrelina a biodisponibilidade sistêmica da triptorrelina é próxima a 100%. A meia-vida de eliminação da triptorrelina é de 3 a 5 horas, indicando que a triptorrelina é eliminada dentro de 24 horas. O metabolismo de peptídeos de cadeia pequena e de aminoácidos ocorre primeiramente no fígado e nos rins. A triptorrelina é excretada principalmente pela urina.

Estudos clínicos indicam que é baixo o risco de acúmulo de triptorrelina em pacientes com disfunção severa hepática e renal.

Dados pré-clínicos de segurança

Em ratos tratados com triptorrelina por longos períodos de tempo, foi detectado um aumento de tumores hipofisários. Sabe-se que os análogos de LHRH induzem tumores hipofisários em roedores devido à regulação específica do sistema endócrino desses animais que é diferente da regulação em humanos.

A influência da triptorrelina sobre anormalidades hipofisárias em humanos é desconhecida e a observação oriunda dos ratos não é considerada relevante para os humanos.

A triporrelina não é teratogênica, mas existem indicações de retardo no desenvolvimento fetal e no parto em ratos.

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base nos estudos de toxicidade de doses repetidas e de genotoxicidade.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Gonapeptyl^® Depot (apresentação microcápsula + injetável) e Gonapeptyl^® Daily (apresentação injetável​​​​​​​).

​​​​​​​Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Gonapeptyl^® Depot (apresentação microcápsula + injetável​​​​​​​) e Gonapeptyl^® Daily​​​​​​​ (apresentação injetável​​​​​​​).

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