Bula do Alprostadil

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Alprostadil é indicado para o tratamento da disfunção erétil de etiologia neurogênica, vasculogênica, psicogênica ou mista.

Alprostadil pode ser usado como coadjuvante de outros testes no diagnóstico da disfunção erétil.

Solução injetável 500 mcg

Em recém-nascidos com defeitos cardíacos congênitos e defeitos cardíacos acompanhados de cianose, para manter a patência temporária do desvio entre a circulação sanguínea pulmonar e a sistêmica (ducto arterioso de Botalli). A terapia com este produto medicinal possibilita preencher o intervalo de tempo antes que uma cirurgia inevitável possa ser realizada para salvar a vida do paciente.

Defeitos cardíacos congênitos:

• Malformações com circulação sanguínea limitada dos pulmões, tais como atresia pulmonar, estenose pulmonar, tetralogia de Fallot.
• Malformações com circulação sanguínea sistêmica limitada, tais como coartação aórtica, interrupção do arco aórtico com estenose da válvula ou atresia do coração esquerdo.
• Transposição dos grandes vasos, com ou sem outros defeitos.

No sentido de uma medida emergencial, como terapia adicional de insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco, que se tornaram extremamente sintomáticos e instáveis, apesar da medicação usual (inibidores de ECA, bloqueador do receptor da angiotensina, beta-bloqueadores, diuréticos). Nesses pacientes, a administração de Alprostadil produz melhora cardiovascular significativa, redução de NT-proBNP (um marcador da probabilidade de sobrevida) e um aumento da probabilidade de sobrevida de transplante cardíaco em condições estáveis.

Informações além da bula: Alprostadil

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Alprostadil é contraindicado nos seguintes pacientes:

• Pacientes que tenham hipersensibilidade conhecida ao alprostadil ou a qualquer componente deste medicamento;
• Pacientes com condições predisponentes ao priapismo, tais como anemia falciforme ou traço falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia;
• Pacientes com deformidade anatômica do pênis, tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie;
• Pacientes com implante peniano;
• Pacientes para os quais a atividade sexual é desaconselhável ou contraindicada.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Solução injetável 500 mcg

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli em recém-nascidos:

• Em casos de síndrome da angústia respiratória;
• Em casos de pressão arterial fortemente reduzida;
• Em casos de ducto arterioso de Botalli que permanece espontaneamente aberto.

Em candidatos a transplante cardíaco com insuficiência cardíaca crônica grave:

• Pacientes com formas insuficientemente tratadas de arritmias cardíacas e distúrbio circulatório no músculo cardíaco;
• Pacientes com infarto do miocárdio ou AVC em até 6 meses antes do início da terapia;
• Pacientes com suspeita clínica ou radiológica de acúmulo de fluido nos pulmões (edema pulmonar) ou sinais de acúmulo incipiente de fluido (congestão de uma seção pulmonar) presentes e em casos de distúrbios graves de ventilação pulmonar como resultado de constrição crônica da passagem respiratória;
• Pacientes com sinais de lesão hepática aguda (parâmetros hepáticos elevados) ou lesão hepática grave conhecida;
• Caso se espere a ocorrência de complicações sanguíneas (úlceras gástricas ou duodenais recentes, politraumas);
• Durante a amamentação.

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) a quaisquer dos componentes.

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Alprostadil deve ser administrado por injeção intracavernosa direta. Recomenda-se geralmente uma agulha de meia polegada calibre entre 27 e 30. A dose de Alprostadil deve ser individualizada com cuidado, adequada por uma supervisão médica.

As primeiras injeções de Alprostadil devem ser realizadas no consultório médico por uma equipe médica treinada. A terapia de autoaplicação deve ser iniciada apenas após o paciente ser instruído apropriadamente e bem treinado na técnica de autoaplicação. O médico deve fazer uma avaliação cuidadosa da habilidade e competência do paciente nesse procedimento. A injeção intracavernosa deve ser realizada sob condições estéreis.

O local da injeção é geralmente ao longo da porção dorso-lateral do terço proximal do pênis. Veias visíveis devem ser evitadas. Deve-se alternar o lado do pênis que é injetado e variar o local da injeção. O local da injeção deve sempre ser limpo com algodão e álcool.

As soluções reconstituídas de Alprostadil são de único uso; descarte após o uso. Instrua o paciente a descartar apropriadamente a seringa, agulha e o vial ou a ampola.

Adequação da dose inicial no consultório médico

Durante a adequação da dose, o paciente deve permanecer no consultório médico a té que ocorra completa detumescência. Se não houverresposta à dose inicial, a próxima dose mais alta pode ser administrada dentro de 1 hora. Durante a titulação, não devem ser administradas mais do que duas doses em um período de 24 horas. Se houver resposta, deve-se aguardar pelo menos 1 dia antes de se administrar a próxima dose.

Disfunção erétil de etiologia vasculogênica, psicogênica ou mista

A adequação da dose deve ser iniciada com 2,5 mcg de Alprostadil. Se houver resposta parcial, a dose seguinte pode ser aumentada de 2,5 mcg para 5 mcg e, a seguir, aumentada em incrementos de 5 a 10 mcg, dependendo da resposta erétil, até que se alcance a dose que produza uma ereção adequada para o ato sexual e que não ultrapasse a duração de 60 minutos. Se não houver resposta à dose inicial de 2,5 mcg, a segunda dose administrada pode ser aumentada para 7,5 mcg, seguida por incrementos de 5 a 10 mcg.

Disfunção erétil de etiologia neurogênica pura (traumatismo medular)

A adequação da dose deve ser iniciada com 1,25 mcg de Alprostadil. A dose pode ser aumentada de 1,25 mcg para 2,5 mcg e, a seguir, aumentada de 2,5 mcg para uma dose de 5 mcg, seguindo-se incrementos de 5 mcg, até que a dose produza uma ereção adequada para o ato sexual e que não ultrapasse a duração de 60 minutos.

Terapia de Manutenção - Autoaplicação

A dose de Alprostadil selecionada para a terapia por autoaplicação deve proporcionar ao paciente uma ereção satisfatória para o ato sexual e mantida por um tempo que não ultrapasse 60 minutos. Se a duração da ereção for superior a 60 minutos, a dose de Alprostadil deve ser reduzida. A terapia por autoaplicação para uso em casa deve ser iniciada na dose determinada no consultório médico, entretanto, se for necessário ajuste na dose, isto deve ser realizado apenas após consulta com o médico. A dose deve ser ajustada de acordo com as diretrizes de titulação conforme descritas acima. A dose eficaz mais baixa deve ser utilizada. A frequência recomendada de injeções é de não mais que três vezes por semana com intervalos de pelo menos 24 horas entre cada dose. O paciente pode esperar que a ereção se desenvolva dentro de 5 a 20 minutos após a aplicação.

A eficácia de Alprostadil no uso em longo prazo, até 6 meses, foi documentada em um estudo não controlado de autoaplicação. A dose média de alprostadil ao final dos 6 meses foi de 20,7 mcg. Na maioria dos pacientes, a dose de manutenção se manteve entre 5 mcg e 20 mcg. Não se recomendam doses de manutenção superiores a 60 mcg.

Alprostadil como coadjuvante no diagnóstico da disfunção erétil

No teste mais simples para o diagnóstico da disfunção erétil (teste farmacológico), os pacientes são monitorados quanto à ocorrência de ereção após uma injeção intracavernosa de Alprostadil. Extensões desse teste incluem o uso de Alprostadil como adjuvante em investigações laboratoriais, tais como imagens duplex ou Doppler, testes de washout com xenônio¹³³, penograma com radioisótopos e arteriografia peniana, para permitir visibilização e avaliação da vasculatura peniana. Para qualquer um desses testes, deve ser utilizada uma dose única de Alprostadil que induza uma ereção com rigidez firme.

Recomendações para a monitoração do tratamento

Deve-se acompanhar regularmente o paciente em esquema de autoaplicação. Isso é especialmente importante nas autoaplicações iniciais, quando podem ser necessários ajustes na dose de Alprostadil.

Preparação para uso de Alprostadil

Alprostadil deve ser reconstituído apenas com o diluente que acompanha a embalagem (1 mL de água para injetáveis).

Após reconstituição com 1 mL do diluente, o volume final da solução é de 1,13 mL.

Após reconstituição com 1 mL do diluente, o volume final da solução é de 1,13 mL, o que permite que 1 mL seja entregue ao paciente. Um mililitro desta solução conterá 10 ou 20 microgramas de alprostadil dependendo da dosagem do frasco.

Não agitar a solução reconstituída.

A solução reconstituída de Alprostadil destina-se apenas para uso único, devendo o restante da solução ser descartada após o uso.

Em caso de dúvida, consultar o Guia para o uso correto que acompanha a embalagem comercial do produto.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil pode ser administrado apenas por médicos experientes ou equipe médica que trabalhe sob a supervisão de médicos experientes.

Método de administração

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli

Preferencialmente, Alprostadil é administrado por infusão intravenosa contínua em uma veia grande, utilizando bombas de infusão automática apropriadas. Alprostadil deve ser diluído antes da administração. As soluções apropriadas para diluição são solução fisiológica ou solução de glicose a 5%.

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

Somente após diluição com solventes apropriados para infusão venosa central contínua, utilizando bombas de infusão automática adequadas.

Alprostadil não deve ser armazenado na forma não diluída em recipientes plásticos. As soluções apropriadas para diluição são solução fisiológica ou solução de glicose a 5%.

Instruções para diluição

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli

Em geral, 1 mL de Alprostadil é diluído com solução de cloreto de sódio isotônico estéril ou solução aquosa de glicose a 5% em condições assépticas para produzir um volume final de 100 - 250 mL. A solução preparada contém 500 microgramas de PGE₁.

Para uma velocidade de infusão de 50 nanogramas/Kg/min., os seguintes valores são aplicáveis:

Solução para infusão, incluindo o volume da ampola (mL)	Concentração de Alprostadil da solução (mcg/mL)	Velocidade de infusão (mL/Kg/h)
250	2	1,5
100	5	0,6

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

Como regra, 1 mL de Alprostadil é diluído com solução de cloreto de sódio isotônico estéril ou solução aquosa de glicose a 5% em condições assépticas para produzir um volume final de 100 mL. Esta solução para infusão é infundida durante um período de 48 horas.

Para uma velocidade de infusão de 2,5 nanogramas/Kg/min., os seguintes valores são aplicáveis:

Solução para infusão, incluindo o volume da ampola (mL)	Concentração de Alprostadil da solução (mcg/mL)	Velocidade de infusão (mL/Kg/h)
100	5	0,03

Alprostadil não deve ser armazenado na forma não diluída em recipientes plásticos. O contato direto do concentrado com superfícies plásticas pode levar à lixiviação dos plastificantes. Isso pode levar à turvação da solução e à descoloração do recipiente. Nesse caso, o produto e o recipiente devem ser descartados. Esse fenômeno parece ser dependente da concentração. Para evitar isso, recomenda-se que o concentrado seja diretamente adicionado à solução já preparada evitando o contato direto com as paredes do recipiente.

Soluções preparadas há mais de 24 horas que não foram infundidas devem ser descartadas.

Dose

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli

Inicialmente 0,05 – 0,1 µg de PGE₁/Kg/min.

Após alcançar o efeito, o que em bebês com função pulmonar comprometida significa melhora do suprimento de oxigênio e em bebês com fluxo sanguíneo sistêmico comprometido significa melhora da pressão arterial sistêmica e do pH sanguíneo, a velocidade de infusão deve ser reduzida na menor dose ainda eficaz. Isso pode ser alcançado por redução da dose para 0,01 – 0,025 microgramas/Kg/min.

Recomenda-se a administração prematura para evitar o fechamento do ducto arterioso de Botalli, uma vez que a nova abertura – se ocorrer – pode ser alcançada somente com uma dose mais alta (> 0,1 micrograma/Kg/min).

A dose pode ser aumentada até no máximo 0,4 microgramas/Kg/min., casos nos quais o efeito terapêutico foi insuficiente após a administração de 0,05 – 0,1 micrograma/Kg/min. No entanto, velocidades de infusão mais altas levam a efeitos mais pronunciados apenas em casos raros, ainda que frequentemente envolvam efeitos colaterais sérios.

Em geral, pode-se esperar a ocorrência de abertura do ducto arterioso de Botalli em crianças cianóticas em 30 minutos até 3 horas após o tratamento inicial com PGE1, ao passo que se pode perceber o aumento da pressão parcial de oxigênio (pressão parcial de oxigênio dissolvido no sangue) de 20 – 30 mmHg, em média.

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

O tratamento com Alprostadil é iniciado pelo médico e pode ser realizado subsequentemente em casa, com a ajuda de uma enfermeira ambulatorial e após treinamento apropriado. A terapia com infusão crônica ambulatorial com Alprostadil deve ser monitorada semanalmente durante o primeiro mês e, depois disso, em intervalos mensais em um centro de insuficiência cardíaca. Este tipo de uso crônico de Alprostadil requer um alto grau de envolvimento do paciente, como a preparação asséptica das soluções para infusão, a autoadministração consciente da infusão, a manipulação cuidadosa do cateter. É especialmente importante que a dose determinada pelo médico seja obedecida. Se o efeito terapêutico for insuficiente ou se o uso de Alprostadil estiver relacionado a efeitos adversos, o médico responsável pelo tratamento deve ser consultado imediatamente. Não se deve realizar a descontinuação abrupta ou uma redução maior de Alprostadil, uma vez que mesmo interrupções curtas da infusão contínua podem causar agravamento rápido dos seus sintomas. O ajuste da velocidade de infusão de Alprostadil é permitido apenas em situações de risco à vida (por exemplo, inconsciência, colapso etc.) e somente sob solicitação de um médico.

Com base em um estudo clínico recente são recomendadas uma dose inicial menor e uma dose de manutenção de 2,5 nanogramas/Kg/min. Devido a esta dose baixa, não é permitido efetuar reduções adicionais da dose no caso de efeitos colaterais; se ocorrerem efeitos colaterais, as infusões devem ser descontinuadas.

Se os efeitos colaterais não cessarem em até 24 horas (especialmente no caso de pressão arterial baixa), pode-se pressupor que esses efeitos colaterais não estejam relacionados à dose; deve-se considerar a progressão da doença. Nesses casos, o tratamento deve continuar após o médico ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios.

Por princípio, é possível realizar ajustes da dose caso você não responda a essa dose inicial baixa. Em estudos clínicos, a dose máxima tolerada foi determinada em 5 – 40 nanogramas/Kg/min. Uma indicação importante é a hipertensão pulmonar reduzida de forma insuficiente. O aumento significativo do risco de efeitos colaterais deve ser ponderado pelo médico em relação ao possível benefício terapêutico.

Ao aumentar a dose, a dose eficaz e tolerável deve ser determinada para cada paciente individual, utilizando um cateter no coração direito por 24-72 horas. Antes de iniciar o tratamento e antes de cada aumento da dose, um check-up cardiovascular completo (frequência cardíaca, pressão arterial periférica, pressão pulmonar, pressão venosa central, pressão capilar pulmonar parcial) deve ser realizado com um cateter cardíaco direito, utilizando termodiluição e determinação dos valores laboratoriais, principalmente valores renais (creatinina). Um aumento no índice cardíaco de pelo menos 20% é considerado um parâmetro hemodinâmico de sucesso.

Pacientes com função renal comprometida

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes com função renal comprometida, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

Pacientes com função hepática comprometida

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes com função hepática comprometida, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

Pacientes com função pulmonar comprometida

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes com função pulmonar comprometida, uma vez que os dados de estudos clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

Idosos

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

Duração do tratamento

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli

Em geral, Alprostadil deve ser aplicado somente 2 a 3 dias antes da data programada da cirurgia. No entanto, após ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios pelo médico, o tratamento pode ser prolongado (até 3 semanas) em casos excepcionais.

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

A duração do tratamento depende das exigências clínicas.

Caso você tenha recebido mais Alprostadil do que deveria

Em recém-nascidos e bebês

Parada respiratória, batimentos cardíacos lentos, febre, pressão arterial baixa e erupções cutâneas podem ser sinais de superdosagem.

No caso de parada respiratória e batimentos cardíacos lentos, a infusão deve ser descontinuada e o tratamento medicamentoso adequado deve ser iniciado.

Deve-se ter cautela quando o tratamento continuar. No caso de febre ou pressão arterial baixa, a velocidade de infusão deve ser reduzida até que os sintomas cessem.

As erupções cutâneas normalmente são causadas por um cateter arterial inserido de forma inadequada e podem ser remediadas alterando-se a posição da ponta do cateter.

Em adultos

Os efeitos colaterais podem ocorrer com maior frequência em adultos; especificamente, pode ocorrer uma redução da pressão arterial e uma frequência cardíaca reflexa acelerada (pulso elevado) em resposta aos efeitos vasodilatadores do medicamento.

Você deve informar seu médico imediatamente caso esses sintomas ocorram.

No caso de esquecimento da administração de Alprostadil

Sua condição cardiovascular pode piorar. Nesses casos, entre em contato com um médico imediatamente.

Caso a administração de Alprostadil seja interrompida

Sua condição cardiovascular pode piorar. Nesses casos, entre em contato com um médico imediatamente.

Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso deste produto, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

A reação adversa mais frequente após a injeção intracavernosa de Alprostadil é dor peniana de intensidade de leve a moderada, relatada em aproximadamente 11% das autoaplicações por homens nos estudos clínicos. Foi relatada pelo menos uma vez em cerca de um terço de todos os pacientes, embora apenas 3% dos pacientes descontinuaram ou uso por este motivo. Fibrose peniana, inclusive angulação, nódulos fibróticos e doença de Peyronie foram relatadas em 3% dos pacientes de ensaios clínicos gerais. No entanto, em um estudo de autoaplicação no qual o tempo de uso foi de até 18 meses, a incidência de fibrose peniana foi de cerca de 8%.

Hematoma e equimose no local da injeção que foram relacionados à técnica de injeção ao invés dos efeitos de Alprostadil, ocorreram em 3% e 2% dos pacientes, respectivamente. Assim, a orientação adequada do paciente na técnica de autoaplicação é importante para minimizar o potencial de ocorrência de hematoma/equimose.

Ereção prolongada (definida como uma ereção que dura de quatro a seis horas) após a administração intracavernosa de Alprostadil foi relatada em 4% dos pacientes. A frequência de priapismo (definido como ereção que dura 6 horas ou mais) foi de 0,4%. Na maioria dos casos, ocorreu detumescência espontânea.

As seguintes reações adversas locais foram relatadas em de 1% ou menos dos pacientes em estudos clínicos após a injeção intracavernosa de Alprostadil:

• Balanite, hemorragia no local da injeção, inflamação no local da injeção, prurido no local da injeção, inchaço no local da injeção, edema no local da injeção, sangramento uretral, aumento da temperatura do pênis, dormência, infecção por levedura, irritação, sensibilidade diminuída, fimose, eritema, vazamento venoso, ereção dolorosa e ejaculação anormal.

As seguintes reações adversas sistêmicas foram julgadas pelo investigador como possivelmente relacionados ao uso de Alprostadil, foram relatados em menos de 1% dos pacientes em estudos clínicos:

• Dor testicular, transtorno escrotal (vermelhidão, dor, espermatocele), edema escrotal, hematúria, distúrbio testicular (calor, inchaço, massa, espessamento), micção prejudicada, frequência urinária, urgência urinária, dor pélvica, hipotensão, vasodilatação, alteração vascular periférica, extrassístoles supraventricular, reação vasovagal, hipoestesia, fraqueza não generalizada, sudorese, rash cutâneo, prurido, náuseas, boca seca, aumento da creatinina sérica, câimbras nas pernas e midríase.

Alterações hemodinâmicas manifestadas como uma diminuição da pressão sanguínea em doses superiores a 20 microgramas e aumento da frequência cardíaca em doses superiores a 30 microgramas, foram observadas durante os estudos clínicos e pareceram ser dependentes da dose. No entanto, estas alterações foram, em geral, clinicamente sem importância, apenas três pacientes interromperam o tratamento por causa de hipotensão sintomática.

Alprostadil não apresentou efeito clinicamente importante nos testes laboratoriais de soro ou de urina.

Reações adversas por Classe de Sistema de Órgãos (SOC) e categoria de frequência CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) listada por ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e SOC:

Classe de Sistema de Órgãos	Muito Comum ≥1/10	Comum ≥1/100 a <1/10	Incomum ≥1/1000 a <1/100
Infecções e infestações	-	-	Infeção por fungos
Distúrbios do sistema nervoso	-	-	Reação vasovagal, hipoestesia (sistêmica), dormência peniana, sensibilidade peniana diminuída
Distúrbios oculares	-	-	Midríase
Distúrbios cardíacos	-	-	Extrassístole supraventricular
Distúrbios vasculares	-	-	Hipotensão, vasodilatação, distúrbio vascular periférico, vazamento venoso peniano
Distúrbios gastrintestinais	-	-	Náusea, boca seca
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	Eritema	Rash, diaforese, prurido
Distúrbios do sistema musculoesquelético, tecido conjuntivo e ósseo	-	-	Câimbras nas pernas
Distúrbios renal e urinário	-	-	Sangramento uretral, hematúria, micção prejudicada, frequência urinária, urgência urinária
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama	Dor peniana	Fibrose peniana incluindo doença de Peyronie, angulação, e nódulos fibróticos, ereção prolongada	Priapismo, dor pélvica, ereção dolorosa, dor testicular, distúrbio escrotal, irritação peniana, balanite, edema escrotal, calor peniano, distúrbio testicular, ejaculação anormal
Distúrbio congênito, familiar e genético	-	-	Fimose
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	Hematoma no local da injeção, equimose no local da injeção	Hemorragia no local da injeção, inflamação no local da injeção, edema no local da injeção, inchaço no local da injeção, fraqueza muscular localizada, prurido no local da injeção
Exames laborator	-	-	Creatinina sanguinea aumentada

Em casos de eventos adversos, notifique peloSistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Solução injetável 500 mcg

Da mesma forma que todos os medicamentos, Alprostadil pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.

Se qualquer efeito colateral se tornar sério ou se você perceber qualquer efeito colateral não listado nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico.

As terminologias a seguir foram utilizadas para classificar a ocorrência de efeitos indesejáveis.

• Muito comum: ≥ 1/10;
• Comum: ≥ 1/100 a < 1/10;
• Incomum: ≥ 1/1.000 a < 1/100;
• Raro: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000;
• Muito raro: <1/10.000;
• Desconhecido: Não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis.

Efeitos colaterais muito comuns e comuns, tais como parada respiratória, vermelhidão da pele, febre, frequência cardíaca lenta e pressão arterial lenta são efeitos dose-dependentes.

Em crianças com defeitos cardíacos congênitos graves foram observados os seguintes efeitos colaterais:

Distúrbios do sangue e sistema linfático
Comuns	Coagulação sanguínea excessivamente forte, na qual são consumidos fatores coagulantes, ocasionalmente resultando em tendência a sangramento (coagulação intravascular disseminada)
Incomuns	Anemia, perfusão excessiva dos vasos sanguíneos, diminuição de plaquetas, sangramento, aumento de proteína C reativa (indicando doença inflamatória)
Raros	Alterações no número de leucócitos, aumento de plaquetas
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Muito comuns	Aumento da fosfatase alcalina (enzima encontrada no sistema esquelético, fígado e dutos biliares) no caso de tratamento crônico
Comum	Hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue)
Incomum	Aumento da concentração de dióxido de carbono no sangue, níveis elevados de potássio sérico, níveis baixos de cálcio sérico, níveis baixos de açúcar no sangue, aumento de corpos cetônicos (“corpos cetônicos” é um termo para determinadas substâncias, tais como acetona e acetaldeído, que são produzidas como produto intermediário durante a decomposição das gorduras) quando administrado a recém-nascidos de um diabético
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comuns	Febre, superaquecimento do organismo
Comuns	Convulsões cerebrais (originadas no cérebro), contração do músculo convulsivo, dores de cabeça
Incomuns	Estiramento excessivo do pescoço, irritabilidade, nervosismo, letargia, tontura, parestesia (por exemplo, formigamento) nas mãos e nos pés
Raros	Confusão
Distúrbios cardíacos
Comuns	Pressão arterial baixa, frequência cardíaca mais lenta ou acelerada, paradas cardíacas.
Incomuns	Choque, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, acúmulo de fluidos nos pulmões devido à insuficiência cardíaca, dor torácica, palpitações cardíacas, tontura
Distúrbios vasculares
Muito comuns	Vermelhidão da pele
Comuns	Pressão arterial baixa
Desconhecido	No caso de lesão ao ducto arterioso de Botalli, à artéria pulmonar ou à aorta devido ao tratamento crônico (enfraquecimento da parede com acúmulo de fluido, ruptura e/ou alargamento dos vasos sanguíneos)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Muito comuns	Insuficiência respiratória (dose-dependente)
Incomuns	Acúmulo repentino de fluido nos pulmões, respiração lenta ou rápida, falta de ar, incluindo enfraquecimento da respiração
Distúrbios gastrointestinais
Comuns	Diarreia, espessamento da mucosa gástrica no tubo estomacal ou fechamento do tubo estomacal no caso de tratamento crônico (dose-dependente)
Incomuns	Doença inflamatória do esôfago, a qual é causada por um refluxo anormalmente longo do ácido estomacal, com sintomas mais comuns de azia e peritonite, enterocolite necrosante (doença inflamatória do intestino delgado e grosso, com destruição da mucosa intestinal)
Distúrbios hepatobiliares
Incomuns	Valores hepáticos aumentados (bilirrubina e transaminases)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Comuns	Vermelhidão, inchaço
Raros	Reações alérgicas (incluindo erupção cutânea, prurido, febre, sensação de calor, calafrios, sudorese)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Muito comuns	Formação óssea aumentada de ossos longos, distúrbios de mineralização óssea dos ossos de proteção (ossos cerebrais e faciais) no caso de tratamento crônico
Incomuns	Dor articular
Distúrbios renais e urinários
Incomuns	Insuficiência renal, produção de urina muito reduzida ou ausente, urina contendo sangue
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comuns	Febre
Comuns	Intoxicação do sangue (sepse)
Incomuns	Infecções, hipotermia, urticária, desenvolvimento de tolerância, ardor, inchaço, dor, edema localizado no local de administração, vermelhidão da veia de infusão, dor vascular, inflamação dos vasos sanguíneos. Esses efeitos são, em grande parte, reversíveis e podem melhorar com a redução da dose
Raros	Coágulos sanguíneos (trombose) na ponta do cateter e sangramento local
Muito raros	Reações alérgicas (hipersensibilidade) que podem estar associadas à redução na pressão arterial, tontura e náusea

Recém-nascidos com peso ao nascer de menos de 2 Kg apresentam predisposição a alguns efeitos colaterais (efeitos colaterais cardiovasculares, enfraquecimento da respiração); bebês cianóticos ao enfraquecimento da respiração.

Da mesma forma, existe risco para períodos de infusão de mais de 48 horas (efeitos colaterais cardiovasculares e do sistema nervoso central) e para acidez excessiva (valores de pH de 7,1 ou menos) (sistema nervoso central).

Tratamento crônico

Para o tratamento crônico, 50% a 60% dos pacientes desenvolvem formação óssea aumentada de ossos longos (hiperostose), distúrbios de mineralização dos ossos de proteção (ossos cerebrais e faciais) e aumento de determinados valores laboratoriais (fosfatase alcalina), os quais foram reversíveis após a descontinuação do produto.

Além disso, a lesão do ducto arterioso de Botalli, da artéria pulmonar ou da aorta (enfraquecimento da parede com acúmulo de fluido, ruptura e/ou alargamento), bem como diarreia resistente à terapia foram observadas com o tratamento crônico.

No tratamento crônico, pode ocorrer espessamento da mucosa gástrica no tubo estomacal ou o fechamento do tubo estomacal em casos isolados. O surgimento deste efeito colateral é observado em 7% de todos os pacientes.

Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica grave foram observados os seguintes efeitos colaterais:

Distúrbios do sangue e sistema linfático
Desconhecidos	Aumento de plaquetas, alterações no número de leucócitos, aumento de proteína C reativa (indicando doença inflamatória)
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comuns	Dores de cabeça, febre
Desconhecidos	Parestesia (formigamento) nos membros, tontura, confusão
Distúrbios cardíacos
Comuns	Frequência cardíaca acelerada
Desconhecidos	Insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca com batimentos cardíacos rápidos, palpitação cardíaca, dor torácica, tontura
Distúrbios vasculares
Comuns	Queda da pressão arterial
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Desconhecidos	Acúmulo agudo de fluido nos pulmões (edema)
Distúrbios gastrointestinais
Muito comuns	Vômito
Comuns	Diarreia, dor abdominal
Desconhecidos	Náusea, perda de apetite
Distúrbios hepatobiliares
Desconhecidos	Inflamação da vesícula biliar, aumento das válvulas hepáticas (transaminases)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Muito comuns	Rubor
Comuns	Vermelhidão inflamatória da pele
Desconhecidos	Reações alérgicas (hipersensibilidade), prurido
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Muito comuns	Dor articular e muscular
Desconhecidos	Dificuldade articular, aumento da formação óssea (hiperostose) nos ossos longos dos braços e pernas no caso de tratamento crônico
Distúrbios renais e urinários
Comuns	Valor renal comprometido (aumento na creatinina sérica)
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comuns	Agitação, febre, mal-estar
Comuns	Calafrios, infecções do cateter venoso central
Desconhecidos	Intoxicação sanguínea (sepse), sensação de calor, sudorese, fadiga.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Não se observou superdose nos estudos clínicos com Alprostadil. Se ocorrer uma superdose de alprostadil por via intracavernosa, o paciente deve ser mantido sob supervisão médica até que os efeitos sistêmicos tenham se resolvido e/ou tenha ocorrido a detumescência peniana. Deve-se tratar sintomaticamente qualquer efeito sistêmico.

Uso em pacientes Idosos

Aos pacientes idosos aplicam-se todas as recomendações acima descritas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Solução injetável 500 mcg

No caso de sintomas de superdosagem, a dose de Alprostadil deve ser reduzida ou a terapia precisa ser interrompida. O tratamento dos sintomas de superdosagem deverá ser sintomático; no entanto, devido ao rápido metabolismo da substância, geralmente não é necessário administrar tratamento.

Em caso de intoxicação ligue para 0800.722.6001, se você precisar de mais orientações.

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

O potencial de interações farmacocinéticas fármaco-fármaco entre Alprostadil e outros agentes não foi totalmente estudado. Nos estudos clínicos, o uso concomitante de fármacos anti-hipertensivos, diuréticos, antidiabéticos (inclusive insulina) ou anti-inflamatórios não hormonais não interferiu na segurança ou eficácia de Alprostadil. A segurança e a eficácia da combinação de Alprostadil com outros agentes vasoativos não foram sistematicamente estudadas.

Incompatibilidades

Alprostadil não deve ser misturado ou administrado com quaisquer outros produtos para o tratamento da disfunção erétil.

A presença de álcool benzílico no meio de reconstituição diminui o grau de aderência às superfícies do frasco.

Portanto, quando se utiliza água para injetáveis que contenha álcool benzílico, obtém-se uma apresentação mais consistente.

Solução injetável 500 mcg

Informe seu médico ou farmacêutico caso você esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição.

Alprostadil pode intensificar os efeitos dos seguintes produtos farmacêuticos:

• Medicamentos redutores da pressão arterial;
• Medicamentos que impedem a formação de coágulos sanguíneos arteriais (trombo) ou que dissolvem coágulos sanguíneos (trombo);
• Agentes vasodilatadores (a aplicação concomitante de Alprostadil deve ser realizada concomitantemente somente sob monitoramento intensivo do sistema cardiovascular).

Os efeitos vasodilatadores de Alprostadil podem ser reduzidos pela administração de agentes vasoconstritores (metaraminol, epinefrina, fenilefrina).

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

As causas básicas e clinicamente tratáveis da disfunção erétil devem ser diagnosticadas e tratadas antes do início da terapia com Alprostadil.

Priapismo

Podem ocorrer ereção prolongada (ereção persistente por 4 a 6 horas) e priapismo (ereção persistente por mais de 6 horas) após a administração intracavernosa de Alprostadil. Para minimizar esse risco, deve-se selecionar a menor dose efetiva e orientar o paciente a consultar imediatamente o seu médico e procurar assistência médica, no caso de ocorrer qualquer ereção que persista por mais de 4 horas. O tratamento do priapismo deve ser realizado de acordo com a prática médica estabelecida. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode resultar dano ao tecido peniano e perda permanente da potência.

Fibrose peniana

Pode ocorrer fibrose peniana, inclusive angulação, nódulos fibróticos e doença de Peyronie, após a administraçãointracavernosa de Alprostadil. A ocorrência de fibrose pode aumentar conforme o aumento na duração do uso de Alprostadil. Recomenda-se enfaticamente o acompanhamento regular dos pacientes, com cuidadoso exame do pênis, para detectar sinais de fibrose peniana ou doença de Peyronie.

O tratamento com Alprostadil deve ser descontinuado em pacientes que desenvolverem angulação peniana, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie.

Doenças sexualmente transmissíveis e transmitidas pelo sangue, incluindo HIV

Uma vez que a injeção intracavernosa pode causar um pequeno sangramento no local da injeção, os pacientes devem ser aconselhados quanto às medidas de proteção necessárias à prevenção da disseminação de doenças sexualmente transmissíveis, incluindo HIV e doenças transmissíveis pelo sangue.

Anticoagulantes

Pacientes em tratamento com anticoagulantes como varfarina ou heparina podem ter maior propensão a sangramento após injeção intracavernosa.

Álcool benzílico

O conservante, álcool benzílico, foi associado a eventos adversos graves, incluindo "síndrome de gasping" (alteração do ritmo respiratório), e morte em pacientes pediátricos. A quantidade mínima de álcool benzílico em que a toxicidade pode ocorrer, não é conhecida. O risco de toxicidade do álcool benzílico depende da quantidade administrada e a capacidadedo fígado e rins para excluir o produto do organismo. Bebês prematuros e de baixo peso quando nascem pode ser mais propensos a desenvolver toxicidade.

Quebra da agulha

Alprostadil usa uma agulha superfina para a administração. Assim como todas as agulhas superfinas, existe a possibilidade de quebra da agulha.

A quebra da agulha, com uma parte da agulha permanecendo no pênis, tem sido relatada e, em alguns casos, necessitou de hospitalização e remoção cirúrgica.

Cuidadosa instrução ao pacientes em técnicas apropriadas de manuseio e administração da injeção pode minimizar o potencial de quebra da agulha.

O paciente deve ser instruído que, se a agulha estiver torta, não deve ser utilizada; também não deve tentar endireitar a agulha torta. Eles devem remover a agulha da seringa, descartá-la, e colocar uma nova agulha estéril na seringa.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Fertilidade, gravidez e lactação

Não se aplica.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Desconhecido.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil deve ser administrado a recém-nascidos para manter a patência do ducto arterioso de Botalli somente em clínicas pediátricas que possuem instalações para diagnóstico cardiológico e tratamento pediátrico intensivo.

Os parâmetros a seguir devem ser monitorados regularmente em crianças com defeitos cardíacos congênitos:

• Medição da distribuição gasosa de oxigênio e dióxido de carbono no sangue (gases sanguíneos arteriais P₀₂, P_CO2);
• Medição do pH no sangue (pH do sangue arterial);
• Pressão arterial;
• Eletrocardiograma;
• Frequência cardíaca;
• Frequência respiratória;
• Monitoramento inicialmente contínuo da respiração (status respiratório).

Em crianças com anomalias do arco aórtico (uma parte da aorta), os seguintes parâmetros também devem ser monitorados:

• Pressão arterial (a ser medida na aorta descendente ou na extremidade inferior);
• Palpação do pulso femoral (artéria femoral);
• Medição da eliminação renal.

Em crianças com fluxo sanguíneo pulmonar reduzido, o aumento da ligação ao oxigênio (oxigenação) é inversamente proporcional aos níveis de oxigênio sanguíneo medidos (valores de pO₂ basais). Uma resposta melhor à terapia foi observada em pacientes com baixos valores basais de pO₂ (< 40 mmHg). Em pacientes com valores basais de pO₂ elevados (> 40 mmHg), foi possível observar somente uma resposta inferior à terapia.

De acordo com estudos clínicos, o sucesso do tratamento diminui com a idade do recém-nascido ou bebê. A parada respiratória (apneia) ocorre principalmente em recém-nascidos cianóticos com peso ao nascer inferior a 2 Kg durante as primeiras horas da infusão. Está descrito que 10% a 12% das crianças com defeitos cardíacos congênitos são afetadas. As opções de intubação e aspiração crônica devem estar disponíveis. Isso se aplica também a eventuais transportes. Caso a redução da dose não seja tolerada antes do transporte, deve-se considerar a realização de intubação antes do transporte.

Crianças com peso ao nascer inferior a 2 Kg são especialmente vulneráveis aos seguintes efeitos colaterais:

• Efeitos colaterais cardiovasculares, depressão respiratória (enfraquecimento da respiração); crianças cianóticas são especialmente vulneráveis a um enfraquecimento da respiração (depressão respiratória). Da mesma maneira, existe esse risco quando uma infusão é administrada por mais de 48 horas (efeitos colaterais cardiovasculares e do sistema nervoso central) e a um pH de 7,1 ou menos (efeitos colaterais do sistema nervoso central).

Em recém-nascidos que recebem este medicamento durante um período de mais de 5 dias, o possível surgimento de um espessamento dose-dependente da mucosa gástrica no tubo estomacal ou do fechamento do tubo estomacal devem ser monitorados com cuidado. O surgimento desse efeito colateral é descrito em 7% dos pacientes.

Estudos clínicos demonstraram que, para o tratamento crônico, 50% a 60% dos pacientes desenvolvem proliferação óssea dos ossos longos dos braços e pernas (hiperostose), distúrbios de mineralização dos ossos de proteção (ossos cerebrais e faciais) e aumento na fosfatase alcalina (enzima que pode fornecer evidências de doenças hepáticas e esqueléticas), que foram resolvidos após a descontinuação do produto. A maioria das alterações regrediu em 6 a 12 semanas; em alguns casos, pareceram persistir por 38 semanas. A frequência e a gravidade da formação óssea adicional foram associadas à duração do tratamento e à dose total; no entanto, não foi determinada nenhuma associação com a administração.

Além disso, a lesão ao ducto arterioso de Botalli, à artéria pulmonar ou à aorta (enfraquecimento da parede com formação de inchaço, ruptura e/ou alargamento), bem como diarreia resistente à terapia foram observados histologicamente com o tratamento crônico. Essas incidências mostraram ser dose-dependentes.

Em recém-nascidos com síndrome da angústia respiratória, a aplicação de PGE₁ deve ser absolutamente evitada. Em todas as situações, a síndrome da angústia respiratória precisa ser avaliada em cada caso, para evitar confusão com defeito cardíaco congênito. Caso não seja possível efetuar uma avaliação diagnóstica rápida e completa, o diagnóstico clínico deve ser feito utilizando cianose (pO₂ < 40 Torr), bem como o diagnóstico radiológico utilizando o fluxo sanguíneo pulmonar reduzido.

Recém-nascidos com tendência a sangramento devem ser rigorosamente monitorados. PGE₁ deve ser utilizada com cautela especial, uma vez que a agregação plaquetária diminui significativamente.

Durante o tratamento, a pressão arterial deve ser rigorosamente monitorada em intervalos cateter da artéria umbilical ou artéria radial (A. radialis), ausculta ou ultrassonografia (transdutor de Doppler). Se ocorrer hipotensão arterial considerável, a velocidade de infusão deve ser diminuída imediatamente.

Considerando a incidência mais alta de infecções secundárias durante o tratamento com Alprostadil, recomenda-se tratamento profilático com antibióticos.

A maior parte dos efeitos colaterais é dose-dependente. Insuficiência respiratória, vermelhidão da pele, febre, hiperexcitação, diminuição da frequência cardíaca e/ou diminuição da pressão arterial são sinais de efeito excessivo de prostaglandina e da necessidade de redução da dose.

A administração de Alprostadil a candidatos a transplante cardíaco com insuficiência cardíaca crônica grave é restrita a centros médicos com experiência apropriada no tratamento de candidatos a transplante cardíaco e unidades de processamento para pacientes de monitoramento intensivo (monitoramento hemodinâmico invasivo) durante um período de 48 a 72 horas e fornecendo aos pacientes ambulatoriais instruções individuais para terapia crônica por infusão.

Se o paciente responder à administração de Alprostadil, a terapia crônica por infusão é justificada, contanto que também seja tolerada de forma simultânea e subjetiva. Para fins da infusão, é implantado um cateter permanente venoso central que é conectado a uma bomba portátil automática. A terapia crônica por infusão de pacientes ambulatoriais com Alprostadil deve ser monitorada semanalmente durante o primeiro mês e, subsequentemente, a cada mês, em um centro médico equipado para insuficiência cardíaca. Nos primeiros dias do tratamento inicial em casa, um enfermeiro ambulatorial deve ser consultado.

Este tipo de aplicação prolongada de Alprostadil requer um alto grau de aderência em nome do paciente, por exemplo, preparação asséptica das soluções para infusão, autoadministração consciente da infusão, manipulação cuidadosa do cateter. É absolutamente necessário que o médico lhe forneça instruções adequadas sobre o treinamento no uso seguro e os sinais de possíveis infecções do cateter permanente. O preparo da solução para infusão de forma asséptica é especificamente de grande importância.

A infusão estável e contínua com Alprostadil é absolutamente necessária. Mesmo breves interrupções da infusão contínua levarão a uma deterioração rápida de seus sintomas.

É frequentemente necessário que o tratamento prossiga sem interrupções e durante um período mais longo de tempo. Isso exige que você tenha um alto grau de responsabilidade pessoal, caso você aceite esta forma de terapia.

Uma vez que não há dados sobre o uso de Alprostadil em mulheres grávidas, Alprostadil não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que claramente necessário. Em todas as etapas da insuficiência cardíaca deve-se utilizar contracepção eficaz e confiável, por motivos médicos.

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal, uma vez que estudos clínicos fornecem dados insuficientes a respeito de uma recomendação clara sobre a dose. Embora efeitos positivos de PGE₁ em termos de melhora da função renal sejam descritos, pode ocorrer uma limitação na produção urinária devido à dilatação dos vasos sanguíneos.

Gravidez e amamentação

Informe seu médico antes de utilizar o medicamento se você estiver grávida ou amamentando. Peça a recomendação do seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Gravidez

Uma vez que não há dados suficientes que se aplicam a humanos, Alprostadil não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que absolutamente necessário. Em todas as etapas da insuficiência cardíaca deve-se utilizar contracepção confiável, por motivos médicos.

Amamentação

Uma vez que não há experiência com o uso de Alprostadil durante a lactação, a amamentação deve ser descontinuada antes da administração de Alprostadil.

Fertilidade

Não há dados disponíveis a respeito do efeito sobre a fertilidade durante o tratamento com Alprostadil.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os possíveis efeitos de Alprostadil na capacidade de dirigir e utilizar máquinas em pacientes com insuficiência cardíaca crônica grave. Uma condição de insuficiência cardíaca crônica já existente ou seu tratamento pode levar a um comprometimento da capacidade de dirigir e operar máquinas.

O médico deverá decidir, para cada caso individual, se tal comprometimento deve ser pressuposto.

Informações importantes sobre o uso dos componentes de Alprostadil

Este produto medicinal contém 790 mg de etanol (álcool) por mL, ou seja, até 1 mL de cerveja ou 0,4 mL de vinho por Kg/hora para a dose única máxima indicada para patência do ducto arterioso de Botalli, ou até 2,3 mL de cerveja ou 1 mL de vinho por Kg/ 24 horas para a dose única máxima indicada para insuficiência cardíaca crônica grave. Este medicamento é prejudicial para pacientes que sofrem de alcoolismo. O medicamento deve ser considerado em grávidas ou lactantes, crianças e grupos de alto risco, tais como pacientes com doença hepática ou epilepsia.

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

Para assegurar um efeito hemodinâmico ideal na circulação total com PGE₁, deve-se assegurar um equilíbrio positivo de fluidos com monitoramento hemodinâmico simultâneo.

Doze horas após a administração contínua da dose de manutenção individual ideal, deve-se realizar uma nova avaliação hemodinâmica. Nesse momento, a manutenção do aumento agudo do índice cardíaco em ao menos 20% em comparação ao valor basal (antes da administração de PGE₁) e, se necessário, a redução da resistência vascular pulmonar para ao menos 4 unidades Wood são consideradas melhoras hemodinâmicas suficientes.

Cálculo das unidades Wood:

Resultados de Eficácia

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Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Em estudos clínicos, os pacientes foram tratados com Alprostadil em doses que variam de 0,2-140 microgramas, no entanto, uma vez que 99% de pacientes receberam doses de 60 microgramas ou menos, as doses acima de 60 microgramas não são recomendadas. Em geral, a menor dose eficaz deve ser sempre empregada. Em estudos clínicos, mais de 80% dos pacientes apresentaram uma ereção suficiente para relação sexual, após a injeção intracavernosa de aprostadil.^1-5

Em um estudo dose resposta com 296 homens, todas as doses de Alprostadil foram superiores a placebo e houve uma significante relação dose-resposta (P < / = 0.001), resultando em maiores taxas de resposta com o aumento de doses de Alprostadil (de 2,5 para 20 mcg). Em um estudo de titulação da dose com 201 homens, a menor dose efetiva foi a dose < / = 2 mcg em 23, 20, 38 e 23 % dos homens com disfunção erétil neurogênica, vasculogênica, psicogênica ou causa mista, respectivamente. Em um estudo de autoaplicação com 683 homens, os participantes reportaram estarem aptos para atividade sexual após cerca de 94% das injeções. Os homens e suas parceiras relataram a atividade sexual como satisfatória após 87 e 85% das injeções, respectivamente. Dor peniana, geralmente moderada, ocorreu em 50% dos homens após algum tempo, mas apenas em 11% das injeções. Ereções prolongadas ocorreram em 5% dos homens, priapismo em 1%, complicações fibróticas em 2% e, hematoma ou equimose em 8%.^1,2

Tratamento progressivo com injeção intracavernosa com aumento das combinações complexas de medicamentos vasoativos em pacientes com doença cardiovascular que falharam ou tinham contraindicações para o tratamento com sildenafila, foi imediatamente efetivo com Alprostadil em 94,3% e, após 1 ano em 96% dos casos.³

Baixas doses de início (2,5 a 5 mcg) devem ser utilizadas e deve ser realizada a titulação lenta para determinar a resposta efetiva para cada paciente, independente da origem étnica ou idade ou duração da disfunção erétil do paciente.^4,5

Referências Bibliográficas

1. Brock G, Tu LM, & Linet OI: Return of spontaneous erection during long-term intracavernosal alprostadil (Caverject) treatment. Urology 2001; 57:536-541.
2. Linet OI & Ogrinc FG: Efficacy and safety of intracavernosal alprostadil in men with erectile dysfunction. N Engl J Med 1996; 334:873-837.
3. Israilov S, Niv E, Livne PM, et al: Intracavernous injections for erectile dysfunction in patients with cardiovascular diseases and failure or contraindications for sildenafil citrate. Int J Impot Res 2002; 14:38-43.
4. Garceau RJ, Zhang IX, & Jen L: Dose-response studies of intracavernous injection therapy with alprostadil in Asian and Australian men with erectile dysfunction. Curr Ther Res 1996; 57:50-61.
5. Heyden B, Donatucci CF, Kaula N, et al: Intracavernous pharmacotherapy for impotence: selection of appropriate agent and dose. J Urol 1993; 149:1288-90.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil (Fig. 1) é o nome genérico dado à substância farmacológica que consiste na prostaglandina E 1 (PGE₁) endógena. Alprostadil está licenciado na Europa para o tratamento da doença cardíaca congênita (DCC) em crianças, para preservar a patência do canal arterial Botalli, sendo a indicação de alvo, e para o tratamento da doença arterial oclusiva periférica.

Figura 1. Alprostadil (PGE₁)

Em 1973, Coceani e Olley demonstraram que tiras de músculo do ducto arterioso de cordeiros são relaxadas por certas prostaglandinas na ausência de oxigênio, sugerindo um papel para estes compostos na regulação do tônus dos vasos durante a vi da fetal. Em 1976, Olley e Coceani sugeriram uma possível aplicação clínica da PGE₁ para uso de emergência em pacientes com certos tipos de malformações cardíacas congênitas, que poderiam receber benefícios paliativos enquanto aguardam tratamento cirúrgico.

Especificamente, dois tipos de anormalidades pareceram mais suscetíveis à infusão de PGE₁:

• Pacientes com malformação cardíaca congênita cianótica, baixa tensão de oxigênio arterial e fluxo pulmonar dependente do canal arterial; e pacientes com interrupção do arco aórtico e / ou hipoplasia esquerda do coração que, portanto, são dependentes de um fluxo da direita para a esquerda, através do canal arterial, para parte ou todo o fluxo sistêmico.

Uma série de aplicações bem concebidas e realizadas para o alprostadil foi publicada para demonstrar a eficácia terapêutica intravenosa da PGE₁ em crianças com doença cardíaca congênita (DCC) cianótica e acianótica. A lista demonstra que a experiência observacional foi obtida em todo o mundo. Alprostadil é especialmente útil em recém-nascidos cianóticos com pouco fluxo sanguíneo pulmonar resultante de estenose pulmonar grave ou atresia com um defeito septal ventricular extenso (Tetralogia de Fallot) e atresia pulmonar ou estenose com septo ventricular intacto, mas com desvio da direita para a esquerda em nível atrial. A atresia tricúspide também está geralmente associada à diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Mecanismo de Ação

O Alprostadil é a forma natural de prostaglandina E₁ (PGE₁). O Alprostadil tem uma grande variedade de ações farmacológicas; a vasodilatação e a inibição da agregação de plaquetária são os mais notáveis entre esses efeitos.

Na maioria das espécies animais testadas, Alprostadil relaxa o retrator do pênis e o corpo cavernoso da uretra in vitro. O Alprostadil também relaxa as partes isoladas do corpo humano cavernoso e esponjoso, bem como segmentos arteriais cavernosos contraídos por noradrenalina ou PGF2α in vitro. Nos macacos rabo-de-porco (macaca nemestrina), o Alprostadil aumentou o fluxo sanguíneo arterial cavernoso in vivo. O grau e duração do relaxamento do músculo liso cavernoso neste modelo animal foi dose dependente.

O Alprostadil induz a ereção com o relaxamento do músculo liso trabecular e pela dilatação das artérias cavernosas. Isto leva à expansão dos espaços lacunares e aprisionamento de sangue por compressão das vénulas contra a túnica albugínea, um processo referido como o mecanismo veno-oclusivo corporal.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil é uma substância endógena que pertence ao grupo das prostaglandinas (PGE₁) que dilata os vasos sanguíneos arteriais Lpequenos e melhora as propriedades de fluxo do sangue.

Propriedades Farmacocinéticas

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Absorção

Para o tratamento de disfunção erétil, o Alprostadil é administrado por injeção no corpo cavernoso. A biodisponibilidade absoluta de Alprostadil não foi determinada.

Distribuição

Após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de Alprostadil, as concentrações plasmáticas médias periféricas de Alprostadil aos 30 e 60 minutos após a injeção (89 e 102 picogramas/mililitro, respectivamente) não foram significativamente maiores do que os níveis basais de Alprostadil endógeno (96 picogramas/mililitro). O Alprostadil está ligado ao plasma, principalmente à albumina (81% ligação) e em menor grau IV-4 fração α-globulina (55% ligação). Nenhuma ligação significativa a eritrócitos ou glóbulos brancos foi observada.

Metabolismo

O Alprostadil é rapidamente convertido em compostos que são metabolizados antes da sua excreção. Após a administração intravenosa, aproximadamente 80% do Alprostadil em circulação é metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, principalmente por beta e ômega oxidação. Então, qualquer Alprostadil que entrar na circulação sistêmica após injeção intracavernosa é muito rapidamente metabolizado. Os metabólitos principais do Alprostadil 15-ceto-PGE₁ , 15-ceto-13,14 dihidro-PGE₁ e 13,14-dihidro-PGE₁. Em contraste ao 15-ceto-PGE₁ e 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁, que não tem atividade biológica quase completa, o 13,14-dihidro-PGE₁ mostrou baixar a pressão arterial e inibir a agregação plaquetária. Após a administração intravenosa ou intra-arterial do Alprostadil, os níveis deste metabolito estavam na mesma ordem de grandeza que aqueles de PGE₁, enquanto os níveis de 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁, o principal metabólito em circulação, foram mais de 10 vezes superiores. O 15-ceto-PGE₁ no plasma permaneceu indetectável ao longo do período de observação. Após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de Alprostadil, os níveis periféricos do principal metabólito em circulação, 13,14-dihidro-15-oxo-PGE₁, aumentaram para atingir o pico 30 minutos após a injeção e retornaram aos níveis pré-dose aos 60 minutos após a injeção enquanto os níveis periféricos de Alprostadil não foram significativamente maiores que os níveis basais. As concentrações de 13,14-dihidro-PGE₁ no plasma não foram determinadas.

Eliminação

Os metabólitos de Alprostadil são excretados principalmente pelos rins, com quase 90% da dose administrada intravenosa excretada na urina nas 24 horas após a dose. O restante da dose é excretada nas fezes. Não há evidência de retenção de Alprostadil no tecido ou de seus metabólitos após a administração intravenosa. Em homens saudáveis, 70% a 90% do Alprostadil é extensivamente extraído e metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, resultando em uma meia-vida metabólica de menos de um minuto.

Populações especiais

Efeitos da idade ou raça

O potencial efeito da idade ou raça na farmacocinética de Alprostadil após o uso intracavernoso não foi avaliado.

Efeitos da insuficiência renal ou hepática

O metabolismo pulmonar de primeira passagem é o principal fator que influencia o clearance sistêmico de Alprostadil. Embora a farmacocinética de Alprostadil não tenha sido formalmente examinada em pacientes com insuficiência renal ou hepática, não se espera que alterações na função renal ou hepática tenham grande influência sobre a farmacocinética de Alprostadil.

Solução injetável 500 mcg

A PGE₁ deve ser administrada como uma infusão intravenosa contínua, devido à sua rápida extração e metabolismo pelos pulmões. Cerca de 80% de uma dose única pode ser metabolizada em uma passagem através dos pulmões. Os metabolitos, 13,14 -dihidro-PGE₁ e 15-ceto-13,14-dihidro-PGE1, são excretados por via renal. Acredita-se que a 13,14-dihidro-PGE₁ (PGE0) seja farmacologicamente ativa. A meia-vida de eliminação da PGE1 é de aproximadamente 30 segundos. A proporção de extração pulmonar da PGE₁ (ou seja, a eficiência fracionada de remoção do fármaco do fluxo de plasma pulmonar em uma única passagem), demonstra também sua eliminação quase que completa pelos pulmões. A proporção de extração da PGE₁ parece ser independente da dose, mas dependente do débito cardíaco e do estado respiratório.

Absorção

A via preferencial de administração para a injeção de alprostadil é a infusão intravenosa contínua em uma veia grande, ou , alternativamente, a injeção de alprostadil pode ser administrada através de um cateter de artéria umbilical, colocado na abertura do canal, levando o fármaco a atingir o órgão-alvo, o canal arterial (Botalli), diretamente.

Distribuição

A PGE₁ é rapidamente distribuída por todo o corpo (exceto para o sistema nervoso central) e rapidamente metabolizada após uma dose única ou durante a infusão intravenosa constante. Os níveis plasmáticos de alprostadil foram medidos utilizando um método de radioimunoensaio. O Alprostadil está ligado no plasma principalmente à albumina (81% ligado) e, em menor grau, à fração I-globulina IV-4 (55% ligado). Nenhuma ligação significativa aos eritrócitos ou leucócitos foi observada. A maioria (60 - 90%) da PGE₁ infundida é metabolizada durante uma única passagem através do pulmão, atuando como um filtro contra os efeitos periféricos do fármaco (Cox et al., 1988; Golub et al., 1975). Como consequência, os níveis plasmáticos periféricos da PGE₁ aumentam apenas ligeiramente. Os níveis do metabolito principal, 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁ (meia-vida: Aproximadamente 8 minutos), contudo, são aumentados significativamente (Simmet e Peskar, 1988).

Eliminação

O metabolismo rápido e uma meia-vida extremamente curta (menos de um minuto) da PGE₁ foram demonstrados em seres humanos (Hesse et al., 1991; Brochura Prostavasin, 1986). O principal metabolito 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁ é produzido por oxidação enzimática do grupo 15-OH e redução da dupla ligação 13,14. No entanto, a transformação enzimática é continuada no baço, no fígado e nos rins pela enzima 15-ceto-redutase, para formar o metabólito biologicamente ativo 13,14 -dihidro-PGE₁ (PGE0) (Schweer et al., 1994). Os metabolitos da PGE₁ são excretados principalmente pelos rins (88%), os restan tes 12% são excretados nas fezes (Rosenkranz et al. 1983) e a excreção é essencialmente concluída em 24 horas. Não foi verificado alprostadil inalterado na urina e não há nenhuma evidência de retenção tecidual do alprostadil ou de seus metabolitos após a administração intravenosa.

Dados de Segurança Pré-clínica

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Farmacologia/Toxicologia

Um estudo de irritação de 1 ano foi realizado em macacos Cynomolgus injetados intracavernosamente duas vezes por semana com veículo ou com 3 ou 8,25 microgramas de Alprostadil por injeção. Macacos adicionais foram injetados, como descrito anteriormente, além de receberem doses múltiplas durante as semanas 44, 48 e 52. Os macacos de cada grupo foram mantidos por um período de recuperação de 4 semanas. Não houve evidência de irritação peniana relacionada com ao medicamento ou lesões teciduais não penianas, o que pode estar diretamente relacionado ao Alprostadil. A irritação observada para macacos de controle e macacos tratados foi considerada um resultado do próprio procedimento de injeção e quaisquer lesões observadas mostraram ser reversíveis. No final do período de recuperação de 4 semanas, as alterações histológicas no pênis tinham regredido.

Carcinogenicidade / Mutagenicidade

Os estudos de carcinogenicidade de longo prazo não foram conduzidos.

As seguintes baterias de testes de mutagenicidade não revelaram potencial para mutagênese:

• Mutação bacteriana (Ames), eluição alcalina, micronúcleo em ratos, troca de cromátides pareadas, mutação genética precoce em células mamárias CHO/HGPRT e síntese não programada de DNA (UDS).

Redução na fertilidade / efeito na reprodução

Estudos de reproduçãoem ratos indicam que o alprostadil em doses de até 0,2 miligrama/quilograma/dia (via subcutânea) (200 vezes a dose humana máxima recomendada de 60 microgramas) não teve um efeito adverso no potencial reprodutivo do rato macho.

• Bula do Profissional do Medicamento Alproxy.
• Bula do Profissional do Medicamento Caverject^®.

Diagnóstico, Disfunção Erétil, Doença Cardiovascular, Doenças Cardíacas, Insuficiência Cardíaca