Cloridrato de Vernacalanto

Rápida conversão da fibrilhação auricular de instalação recente em ritmo sinusal, no adulto.

Em doentes não submetidos a cirurgia

Fibrilhação auricular com ≤ 7 dias de duração.

Em doentes pós-cirurgia cardíaca

Fibrilhação auricular com ≤ 3 dias de duração.

• Hipersensibilidade ao cloridrato de vernacalanto ou a qualquer um dos excipientes.
• Pacientes hemodinamicamente instáveis (incluindo pacientes com estenose aórtica grave, pacientes com pressão arterial sistólica <100 mmHg, e pacientes com insuficiência cardíaca grave [correspondendo a NYHA IV ou NYHA III instável]).
• Pacientes com QT prolongado no período basal (não-corrigido > 440 ms), ou bradicardia grave, disfunção do nó sinusal ou bloqueio cardíaco de segundo grau tipo II e de terceiro grau na ausência de um marcapasso.
• Uso de antiarrítmicos intravenosos de controle do ritmo (classe I e classe III) dentro de 4 horas antes da administração de Cloridrato de Vernacalanto.
• Síndrome coronariana aguda (incluindo infarto do miocárdio) nos 30 dias precedentes.

Cloridrato de Vernacalanto deve ser administrado em ambiente clínico monitorado apropriado para cardioversão. Cloridrato de Vernacalanto é administrado com base no peso corporal do paciente. A dose padrão recomendada é de 3 mg/kg, a ser infundida durante 10 minutos. Se a conversão para ritmo sinusal não ocorrer em 15 minutos após o final da infusão inicial, poderá ser administrada uma segunda infusão de 2 mg/kg durante 10 minutos. Não devem ser administradas doses cumulativas acima de 5 mg/kg.

Se a conversão para ritmo sinusal ocorrer durante a infusão inicial ou durante a segunda infusão, essa infusão deverá ser continuada até o final. Se for observado flutter atrial hemodinamicamente estável após a primeira dose, a segunda dose de Cloridrato de Vernacalanto poderá ser administrada, pois os pacientes podem apresentar conversão para o ritmo sinusal.

Os frascos de Cloridrato de Vernacalanto devem ser utilizados somente uma vez. Cloridrato de Vernacalanto deve ser diluído antes da administração (para instruções sobre diluição, veja Preparação de Cloridrato de Vernacalanto para infusão). Cloridrato de Vernacalanto deve ser administrado exclusivamente por infusão intravenosa.

Cloridrato de Vernacalanto deve ser preparado e administrado na seguinte sequência:

Etapa 1

A infusão inicial de Cloridrato de Vernacalanto deverá conter uma dose de 3 mg/kg e ser administrada durante 10 minutos. Prepare a solução com concentração de 4 mg/mL conforme descrito em Preparação de Cloridrato de Vernacalanto para infusão.

Tabela 2: Dose padrão, Volume e Velocidade de Infusão ao Administrar uma Dose inicial de 3 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto Diluído Durante 10 Minutos

* Cloridrato de Vernacalanto deve ser diluído antes da administração. Para recomendações sobre a preparação da infusão, incluindo diluentes, veja Preparação de Cloridrato de Vernacalanto para infusão.

Etapa 2

Se a conversão para ritmo sinusal não tiver ocorrido, observar os sinais vitais e o ritmo cardíaco do paciente por um período adicional de 15 minutos.

Etapa 3

Se a conversão para ritmo sinusal não tiver ocorrido no período de observação de 15 minutos, administrar uma infusão de continuação de 2 mg/kg.

Etapa 4

A dose de continuação de 2 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto deverá ser administrada durante um período de 10 minutos.

Tabela 3: Dose padrão, Volume e Velocidade de Infusão ao se Administrar uma Dose de continuação de 2 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto Diluído Durante 10 Minutos

* Cloridrato de Vernacalanto deve ser diluído antes da administração. Para recomendações sobre a preparação da infusão, incluindo diluentes, veja a seguir em Preparação de Cloridrato de Vernacalanto para infusão.

Pacientes com peso ≥ 113 kg

Dose máxima inicial de 339 mg e dose máxima de continuação de 226 mg. Doses cumulativas acima de 565 mg não foram avaliadas.

Pacientes pós-cirurgia cardíaca

Não é necessário ajuste de dose.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose.

Idosos (≥ 65 anos)

Não é necessário ajuste de dose.

Crianças e adolescentes (< 18 anos de idade)

Não há experiência sobre o uso de Cloridrato de Vernacalanto em crianças e adolescentes (< 18 anos); portanto, seu uso não é recomendado para essa população.

Preparação de Cloridrato de Vernacalanto para infusão

Recomenda-se que uma única mistura seja preparada no início do tratamento, contendo quantidade suficiente de Cloridrato de Vernacalanto tanto para a dose inicial como para a dose de continuação.

A mistura a ser administrada deverá ser preparada na seguinte sequência de etapas

Etapa 1:

Os frascos de Cloridrato de Vernacalanto deverão ser utilizados apenas uma vez. Os frascos devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e alteração de cor antes da administração. Não utilize nenhum frasco que apresente material particulado ou alteração de cor.

Nota: a solução para infusão do vernacalanto concentrado apresenta coloração que varia de incolor a amarelo-claro. As variações de cor nesta faixa não afetam a potência.

Etapa 2:

Cloridrato de Vernacalanto deve ser diluído para atingir concentração final de 4 mg/mL. Utilizandose técnicas assépticas, retire um volume apropriado de Cloridrato de Vernacalanto e adicione a um volume apropriado de diluente (por exemplo, para 10 mL de vernacalanto concentrado adicione 40 mL de diluente). Os diluentes recomendados são cloreto de sódio a 0,9% para injeção, lactato de Ringer para injeção ou dextrose a 5% para injeção.

Etapa 3:

O concentrado diluído estéril deve ser uma solução transparente, incolor a amareloclaro. Inspecione visualmente mais uma vez a solução quanto à presença de material particulado e alteração de cor antes da administração.

O concentrado diluído estéril é química e fisicamente estável por 12 horas a temperatura menor ou igual a 25ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos de armazenamento in use e as condições antes do uso são de responsabilidade do usuário e, em geral, não devem ser superiores a 24 horas a temperaturas entre 2° C e 8° C, a menos que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Etapa 4:

Descarte qualquer produto não utilizado ou sobras do material utilizado na preparação da mistura em conformidade com as regulamentações. Cloridrato de Vernacalanto não contém conservante. Não reserve nenhum produto não utilizado para administração posterior.

Na maioria dos casos, as reações adversas são temporárias, leves ou moderadas e ocorrem durante ou logo após a infusão.

A segurança de Cloridrato de Vernacalanto foi avaliada em estudos clínicos que envolveram 883 indivíduos (pacientes e voluntários sadios) que receberam tratamento com Cloridrato de Vernacalanto. Com base nos dados de 773 pacientes de seis estudos fase 2 e fase 3, os eventos adversos mais comumente relatados (> 5%) observados nas primeiras 24 horas após a administração de Cloridrato de Vernacalanto foram disgeusia (alteração de paladar) (20,1%), espirros (14,6%) e parestesia (9,7%). Esses eventos ocorreram por volta do momento da infusão, foram temporários e raramente limitantes do tratamento.

Tabela 4: Eventos Adversos Ocorridos no Período de 24 Horas Após a Administração de Cloridrato de Vernacalanto Considerados Relacionados ao Tratamento e - Relatados com Frequência > 1,3/1000, (i.e., em > 1/773 Pacientes) nos Estudos Clínicos (Muito Comuns ≥ 1/10, Comuns ≥ 1/100 a < 1/10, Incomuns ≥ 1/1.000 a < 1/100)

*Frequência estimada incluindo evento observado em um estudo clínico em andamento.

Eventos Adversos Clinicamente Significativos

Os eventos adversos clinicamente significativos observados nos estudos clínicos incluíram hipotensão e arritmia ventricular.

Bradicardia foi observada predominantemente no momento da conversão para ritmo sinusal.

Uma vez que a taxa de conversão foi significativamente mais alta entre os pacientes que receberam Cloridrato de Vernacalanto, a incidência de bradicardia foi maior nas primeiras 2 horas nesses pacientes do que nos pacientes que receberam placebo (5,4% vs. 3,8%, respectivamente). Entre os pacientes que não apresentaram conversão para ritmo sinusal, a incidência de bradicardia nas primeiras 2 horas pós-dose foi semelhante entre os grupos que receberam placebo e vernacalanto (4,0% e 3,8%, respectivamente). Em geral, a bradicardia respondeu bem à descontinuação de Cloridrato de Vernacalanto e/ou à administração de atropina.

Flutter atrial

Os pacientes com fibrilação atrial que receberam Cloridrato de Vernacalanto apresentaram incidência mais alta de conversão para flutter atrial nas primeiras 2 horas após a dose (10% vs. 2,5% com placebo). Esse risco é maior em pacientes que utilizam antiarrítmicos Classe I. Com a continuidade da infusão do medicamento, conforme recomendado, a maioria desses pacientes continua a apresentar conversão para ritmo sinusal. Para outros, a cardioversão elétrica pode ser requerida. Nenhum paciente com flutter atrial após o tratamento com Cloridrato de Vernacalanto desenvolveu condução atrioventricular 1:1.

"Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal."

Não foram conduzidos estudos formais de interação com vernacalanto injetável. Dentro do programa de desenvolvimento clínico, a terapia antiarrítmica de manutenção oral foi suspensa por pelo menos 2 horas após a administração de Cloridrato de Vernacalanto. O reinício ou início da terapia antiarrítmica de manutenção oral após esse período de tempo pode ser considerado.

Embora o vernacalanto seja um substrato da CIP2D6, as análises de farmacocinética populacional não demonstraram diferença substancial na exposição aguda ao vernacalanto (C_máx e AUC_0-90min) quando inibidores fracos ou potentes da CIP2D6 foram administrados no período de 1 dia antes da infusão de vernacalanto em comparação com o tratamento concomitante com inibidores da CIP2D6. Além disso, a exposição aguda ao vernacalanto em metabolizadores lentos da CIP2D6 é apenas minimamente diferente quando comparada à de metabolizadores rápidos. Não é necessário ajuste da dose de vernacalanto com base na atividade da enzima 2D6 do citocromo P450 ou quando vernacalanto for administrado concomitantemente com inibidores da 2D6.

Foi observada inibição competitiva moderada da CIP2D6 pelo vernacalanto in vitro. No entanto, não se espera que a administração aguda do vernacalanto afete acentuadamente a farmacocinética de substratos da 2D6 administrados cronicamente, em razão da meia-vida curta do vernacalanto e da resultante natureza temporária da inibição da 2D6. O vernacalanto não é um inibidor reversível de outras enzimas CYP450 testadas (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ou 2E1). O vernacalanto não inibe de forma significativa o transporte da digoxina in vitro, sugerindo que ele não é um inibidor da P-glicoproteína.

O vernacalanto não é altamente ligado (< 50%) às proteínas séricas e evidência in vitro sugere baixo potencial para interações medicamentosas relacionadas à ligação proteica.

Cloridrato de Vernacalanto deve ser administrado apenas por profissional de saúde habilitado, em um ambiente clínico monitorado apropriado para cardioversão. Os pacientes devem ser observados, com avaliação dos sinais vitais e monitoramento contínuo do ritmo cardíaco, durante 2 horas após o início da administração de Cloridrato de Vernacalanto, até que os parâmetros clínicos e de ECG tenham se estabilizado. É necessário o monitoramento contínuo da pressão arterial durante e por no mínimo 15 minutos após o término da administração.

Para pacientes que não responderem ao tratamento, pode ser considerada a cardioversão elétrica.

Não há nenhuma experiência clínica com a cardioversão de corrente contínua nas duas horas após a dose.

Antes de tentar a cardioversão farmacológica, certifique-se que os pacientes estão adequadamente hidratados e hemodinamicamente otimizados e, se necessário, deve-se proceder a anticoagulação, de acordo com as diretrizes de tratamento. Em pacientes com hipocalemia não corrigida (potássio sérico menor que 3,5 mmol/L), os níveis de potássio devem ser corrigidos antes do uso de Cloridrato de Vernacalanto.

Se durante a infusão de Cloridrato de Vernacalanto os pacientes desenvolverem bradicardia e/ou hipotensão clinicamente significativas ou alterações ao ECG (tais como pausa sinusal clinicamente significativa, bloqueio cardíaco completo, novo bloqueio de ramo, prolongamento significativo do intervalo QRS ou QT, alterações compatíveis com isquemia ou infarto e arritmia ventricular), a administração de Cloridrato de Vernacalanto deverá ser descontinuada e esses pacientes deverão receber tratamento médico apropriado. Se esses eventos ocorrerem durante a primeira infusão de Cloridrato de Vernacalanto, os pacientes não deverão receber a segunda dose.

Hipotensão

Pode-se esperar que ocorra hipotensão em pequeno número de pacientes. A hipotensão caracteristicamente ocorre precocemente, durante ou logo após o término da infusão, e pode geralmente ser corrigida por medidas de suporte padrão. Em casos raros tem sido observada hipotensão severa. Foi identificado que os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) representam uma população de risco aumentado para hipotensão.

Em pacientes sem ICC, a incidência global de eventos hipotensivos, com base nos dados combinados de relato de eventos adversos e sinais vitais, não foi significativamente diferente durante as primeiras 2 horas após a administração em pacientes que receberam vernacalanto em comparação com aqueles que receberam placebo (5,7% vs. 5,2%, respectivamente).

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Pacientes com ICC apresentaram incidência global de eventos hipotensivos mais alta com base nos dados combinados de relatos de eventos adversos e sinais vitais durante as primeiras 2 horas após a administração de vernacalanto em comparação com pacientes que receberam placebo (16,1% vs. 4,7%, respectivamente). Esses eventos incluíram hipotensão clinicamente significativa (relatada como um evento adverso sério ou que levou à descontinuação do medicamento) em 2,9% dos pacientes com ICC expostos à Cloridrato de Vernacalanto, em comparação com 0% dos pacientes que receberam placebo.

Os pacientes com ICC apresentaram incidência mais alta de arritmia ventricular nas primeiras 2 horas após a dose (7,3% para Cloridrato de Vernacalanto em comparação com 1,6% para o placebo). Essas arritmias foram tipicamente taquicardias ventriculares assintomáticas, monomórficas, não mantidas (média de 3-4 batimentos). Em contrapartida, a frequência dos relatos de arritmias ventriculares foi semelhante entre os pacientes sem histórico de ICC que receberam Cloridrato de Vernacalanto ou placebo (3,2% para Cloridrato de Vernacalanto vs. 3,6% para o placebo).

Em razão da incidência mais alta de eventos adversos de hipotensão e arritmia ventricular em pacientes com ICC, o vernacalanto deve ser utilizado com cautela em pacientes com ICC hemodinamicamente estável.

Flutter atrial

Cloridrato de Vernacalanto não foi eficaz na conversão para o ritmo sinusal do flutter atrial típico primário. No entanto, se for observado flutter secundário ao tratamento, a continuidade da infusão deve ser considerada.

Outras Doenças e Afecções Não Estudadas

No programa de desenvolvimento clínico, Cloridrato de Vernacalanto foi administrado a pacientes com intervalo QT não corrigido menor que 440 ms sem aumento do risco de torsade de pointes.

Além disso, Cloridrato de Vernacalanto não foi avaliado em pacientes com estenose valvar clinicamente significativa, miocardiopatia obstrutiva hipertrófica, miocardiopatia restritiva ou pericardite constritiva.

Como a experiência em estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática avançada é limitada, o vernacalanto não é recomendado para esses pacientes.

Gravidez

Categoria de Risco: B.

Não existem dados sobre o uso de cloridrato de vernacalanto em mulheres grávidas.

Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos de vernacalanto intravenoso no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embriofetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Em estudos com animais, o vernacalanto foi administrado diariamente, via oral, duas vezes ao dia, durante o período de desenvolvimento embriofetal. Os níveis de exposição (AUC) atingidos pelos animais prenhes submetidos a doses orais repetidas foram mais elevados do que os atingidos em estudos de toxicidade embriofetal conduzidos com vernacalanto intravenoso e resultaram em malformações em ratos e aumento da letalidade embriofetal em coelhos expostos (AUC), com doses 4 a 5,5 vezes mais elevadas do que as obtidas em humanos após acompanhamento da administração inicial de uma única dose intravenosa de vernacalanto.

Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de vernacalanto durante a gravidez.

Deve-se ter cautela quando utilizado durante a gravidez.

Como medida preventiva, é preferível evitar o uso de vernacalanto durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se o vernacalanto ou os seus metabólitos são excretados no leite humano.

Não há informações sobre a excreção do vernacalanto ou seus metabólitos no leite animal.

Não se pode excluir risco para lactentes.

Deve-se ter cautela quando utilizado em mulheres que estejam amamentando.

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica

Desenho do Estudo Clínico

O efeito clínico de Cloridrato de Vernacalanto no tratamento de pacientes com fibrilação atrial foi avaliado em três estudos de grande porte, randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo (ACT I, ACT II e ACT III). Alguns pacientes com flutter atrial típico foram incluídos nos estudos ACT II e ACT III e Cloridrato de Vernacalanto não demonstrou ser eficaz na conversão do flutter atrial. Nos estudos clínicos, a necessidade de anticoagulação antes da administração do vernacalanto foi determinada de acordo com a prática clínica do médico responsável pelo tratamento: quando a duração da fibrilação atrial era menor que 48 horas, foi permitida cardioversão imediata; quando era maior que 48 horas, foi requerida anticoagulação de acordo com as diretrizes de tratamento.

Nos estudos ACT I e ACT III foi avaliado o efeito de Cloridrato de Vernacalanto no tratamento de pacientes com fibrilação atrial mantida > 3 horas, porém com não mais que 45 dias de duração. O estudo ACT II examinou o efeito de Cloridrato de Vernacalanto em pacientes que desenvolveram fibrilação atrial < 3 dias de duração após cirurgia de revascularização do miocárdio (cirurgia de bypass ) e/ou cirurgia valvar recentes (a fibrilação atrial ocorreu mais de 1 dia, porém menos de 7 dias depois da cirurgia). Em todos os estudos, os pacientes receberam uma infusão de 3,0 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto (ou placebo) durante 10 minutos, seguida de um período de observação de 15 minutos.

Se o paciente estivesse apresentando fibrilação atrial ao final do período de observação de 15 minutos, era administrada uma segunda infusão de 2,0 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto (ou de placebo) durante 10 minutos. O tratamento foi considerado bem-sucedido (o paciente respondeu ao tratamento) quando ocorreu conversão da fibrilação atrial para ritmo sinusal no período de 90 minutos. Os pacientes que não responderam, passaram a receber tratamento padrão.

Eficácia em pacientes com fibrilação atrial mantida (ACT I e ACT III)

O desfecho primário de eficácia foi a proporção de indivíduos com fibrilação atrial de curta duração (3 horas a 7 dias) que apresentaram conversão induzida pelo tratamento da fibrilação atrial para ritmo sinusal por uma duração mínima de um minuto no período de 90 minutos após a primeira exposição ao medicamento do estudo. A eficácia foi estudada em um total de 390 pacientes adultos hemodinamicamente estáveis com fibrilação atrial de curta duração, incluindo pacientes com cardiopatia hipertensiva (40,5%), isquêmica (12,8%), ou valvar (9,2%) e ICC (10,8%).

Nesses estudos, o tratamento com Cloridrato de Vernacalanto converteu de forma eficaz a fibrilação atrial para ritmo sinusal em comparação com o placebo (Tabela 1). A conversão da fibrilação atrial para ritmo sinusal ocorreu rapidamente (entre os pacientes que responderam ao tratamento, o tempo mediano de conversão foi de 10 minutos a partir do início da primeira infusão) e o ritmo sinusal foi mantido durante 24 horas (97%) e 7 dias (93%) na maioria dos pacientes.

Tabela 1: Conversão da Fibrilação Atrial Para Ritmo Sinusal nos Estudos ACT I e ACT III

^† Teste de Cochran-Mantel-Haenszel.

Cloridrato de Vernacalanto proporcionou alívio dos sintomas de fibrilação atrial consistente com a conversão para ritmo sinusal.

Não foram observadas diferenças significativas quanto à segurança ou eficácia com base na idade, sexo, uso de medicamentos para controle da frequência, uso de antiarrítmicos, uso de varfarina, histórico de cardiopatia isquêmica, insuficiência renal ou expressão da enzima 2D6 do citocromo P450.

O tratamento com Cloridrato de Vernacalanto não afetou a taxa de resposta à cardioversão elétrica (incluindo o número mediano de choques ou de joules requeridos para cardioversão bem-sucedida) quando realizada no período de 2 a 24 horas após a administração do medicamento do estudo.

A conversão da fibrilação atrial em pacientes com fibrilação atrial de duração mais longa (> 7 dias e ≤ 45 dias), avaliada como desfecho secundário de eficácia em um total de 185 pacientes, não apresentou diferenças estatisticamente significativas entre Cloridrato de Vernacalanto e placebo.

Eficácia em pacientes que desenvolveram fibrilação atrial após cirurgia cardíaca (ACT II)

A eficácia de Cloridrato de Vernacalanto foi estudada no ACT II, um estudo fase 3, duplo-cego, controlado com placebo e de grupos paralelos que envolveu 150 pacientes com fibrilação atrial mantida (3 horas a 72 horas de duração) que ocorreu entre 24 horas e 7 dias após cirurgia de revascularização do miocárdio e/ou cirurgia valvar.

O tratamento com Cloridrato de Vernacalanto converteu de forma eficaz a fibrilação atrial para ritmo sinusal (47,0% Cloridrato de Vernacalanto, 14,0% placebo; valor de P = 0,0001). A conversão da fibrilação atrial l ocorreu rapidamente (tempo mediano para conversão de 12 minutos em relação ao início da infusão).

Características Farmacológicas

O vernacalanto é um antiarrítmico com seletividade atrial relativa.

Mecanismo de Ação

O vernacalanto é um antiarrítmico que age de preferência nos átrios para prolongar o período refratário e reduzir a velocidade de condução do impulso de forma dependente da frequência.

Acredita-se que essas ações antifibrilatórias sobre a refratariedade e a condução suprimam a reentrada e sejam potencializadas nos átrios durante a fibrilação atrial. Supõe-se que a seletividade atrial relativa do vernacalanto resulte do bloqueio das correntes expressas nos átrios, porém, não nos ventrículos, bem como da condição eletrofisiológica única do átrio fibrilante.

Farmacocinética

As médias dos picos de concentração plasmática de vernacalanto em pacientes, foram 3,9 μg/mL, após uma infusão única de 10 minutos de 3 mg/kg de cloridrato de vernacalanto, e 4,3 μg/mL após uma segunda infusão de 2 mg/kg, com um intervalo de 15 minutos entre as doses. Vernacalanto é ampla e rapidamente distribuído no organismo, com volume de distribuição de aproximadamente 2 L/kg. A C_max e a AUC foram proporcionais à dose entre 0,5 mg/kg e 5 mg/kg. Em pacientes, o clearence total típico do vernacalanto foi estimado em 0,41 L/h/ kg. A eliminação ocorre principalmente via O-desmetilação mediada pela enzima 2D6 do citocromo P450 (CIP2D6) nos metabolizadores rápidos; nos metabolizadores lentos, os principais mecanismos de eliminação do vernacalanto são a glicuronização e a excreção renal.

A meia-vida de eliminação do vernacalanto em pacientes foi de aproximadamente 3 horas nos metabolizadores rápidos da CIP2D6 e de aproximadamente 5,5 horas nos metabolizadores lentos, em média. A fração livre do vernacalanto no soro humano é de 53% – 63% no intervalo de concentração de 1 – 5 μg/mL.

A exposição aguda não é significativamente influenciada pelo gênero, histórico de insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e hepática ou pela administração concomitante de betabloqueadores e de outros medicamentos, incluindo varfarina, metoprolol, furosemida e digoxina. Em pacientes com insuficiência hepática, as exposições foram elevadas em 9 a 25%. Nessas situações não é necessário ajuste da dose de vernacalanto, que também não é necessário em função da idade ou da creatinina sérica.

Uma análise farmacocinética populacional sugeriu que a atividade da enzima 2D6 do citocromo P450 (CIP2D6) influencia o clearence de vernacalanto. Entretanto, a exposição aguda (AUC0-90 min) desse fármaco é apenas 15,2% maior e seu pico de concentração plasmática (C_max) apenas 8,1% mais alto nos metabolizadores lentos em comparação com os metabolizadores rápidos após a dose clínica recomendada. Portanto, não é considerado necessário ajuste da dose com base na atividade da enzima 2D6c do citocromo P450.

Absorção

O vernacalanto destina-se à infusão intravenosa.

Distribuição

O vernacalanto é ampla e rapidamente distribuído no organismo, com volume de distribuição de aproximadamente 2 L/kg. Observou-se volume de distribuição semelhante entre os metabolizadores rápidos da CIP2D6 (representando a maioria dos indivíduos) e os metabolizadores lentos. A fração livre do vernacalanto no soro humano é de 53% – 63% no intervalo de concentração de 1 – 5 μg/mL.

Metabolismo

Nos metabolizadores rápidos da CIP2D6, o vernacalanto é metabolizado principalmente por Odesmetilação na posição 4 mediada pela CIP2D6, seguida de glicuronização do metabólito Odesmetilado resultante. Nos metabolizadores lentos, a glicuronização direta do vernacalanto é uma via metabólica mais importante. Os principais metabólitos circulantes no plasma humano foram o conjugado de ácido glicurônico do vernacalanto 4-O-desmetilado (em metabolizadores rápidos) ou o conjugado do ácido glicurônico do próprio vernacalanto (em metabolizadores lentos), nenhum dos quais é farmacologicamente ativo.

Eliminação e Excreção

Após a administração de uma dose intravenosa de 240 mg de [¹⁴C]-vernacalanto a indivíduos sadios, aproximadamente 93% e 7% da radioatividade administrada foram excretados na urina e nas fezes, respectivamente, nos metabolizadores rápidos da CIP2D6; nos metabolizadores lentos, 82% foram excretados na urina (essa recuperação um pouco menor, provavelmente, decorreu da coleta de amostra de urina incompleta em um dos metabolizadores lentos) e 6%, nas fezes. A excreção urinária do vernacalanto inalterado foi de aproximadamente 8% nos metabolizadores rápidos da CIYP2D6 e de 23% nos metabolizadores lentos, em média.

Os metabolizadores rápidos apresentaram quantidades maiores de vernacalanto 4-O-desmetilado em sua forma glicuronizada na urina, enquanto os metabolizadores lentos apresentaram quantidades maiores de vernacalanto e do vernacalanto glicuronizado. Assim, a eliminação do vernacalanto ocorre principalmente via O-desmetilação mediada pela CIP2D6 em metabolizadores rápidos dessa enzima, porém via glicuronização direta e excreção renal em metabolizadores lentos.

Cardiologia