Litfulo® é indicado para o tratamento de alopecia (perda de cabelo) areata grave em pacientes adultos e adolescentes com 12 anos ou mais.
O ritlecitinibe inibe as células do sistema imune do corpo que “atacam” a raiz do cabelo. Essa inibição leva a diminuição da inflamação no local.
Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite animal e, portanto, também é provável de ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.
Litfulo® deve ser administrado via oral uma vez ao dia, com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras e não devem ser esmagadas, partidas ou mastigadas.
A dose recomendada de Litfulo® é de 50 mg, uma vez ao dia.
Deve-se considerar a descontinuação do tratamento em pacientes que não apresentaram resposta. Alguns pacientes com resposta parcial inicial podem melhorar subsequentemente com a continuação do tratamento.
Tabela 1. Medidas laboratoriais e diretrizes de monitoramento
Medições laboratoriais | Diretriz de monitoramento | Ação |
Contagem de plaquetas | Antes do início do tratamento e 4 semanas após o início e, posteriormente, de acordo com o tratamento de rotina do paciente | O tratamento deve ser descontinuado se a contagem de plaquetas for <50.000/mm3 |
Linfócitos | O tratamento deve ser interrompido se a contagem absoluta de linfócitos for <500/mm3 e pode ser reiniciado assim que a contagem absoluta de linfócitos for restabelecida acima desse valor |
O tratamento com Litfulo® não deve ser iniciado com contagem absoluta de linfócitos <500/mm3 ou contagem de plaquetas <100.000/mm3.
Se você desenvolver infecção grave ou infecção oportunista, Litfulo® deve ser interrompido até que a infecção seja controlada.
As recomendações de interrupção ou descontinuação do tratamento com Litfulo® por anormalidades hematológicas estão resumidas na Tabela 1.
Se a interrupção do tratamento for indicada, não é esperado que a interrupção temporária do tratamento por menos de 6 semanas resulte em perda significativa do cabelo crescido no couro cabeludo.
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.
O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com doença renal em estágio terminal ou em pacientes com transplante renal.
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Litfulo® não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave.
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com ≥65 anos de idade.
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes de 12 a <18 anos de idade.
A segurança e a eficácia de Litfulo® em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Se uma dose for esquecida, você deve tomar a dose o quanto antes, a menos que seja menos de 8 horas antes da próxima dose, caso em que você não deve tomar a dose esquecida. Depois disso, a dose deve ser retomada no horário regular programado.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.
Foram relatadas infecções graves em pacientes tratados com ritlecitinibe.
O tratamento com Litfulo® deve ser evitado em pacientes com infecção ativa e grave.
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados em relação ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com Litfulo®. O tratamento deve ser interrompido se o paciente desenvolver uma infecção grave ou oportunista. Um paciente que desenvolve uma nova infecção durante o tratamento com Litfulo® deve ser submetido a testes de diagnósticos completos e imediatos que sejam apropriados para um paciente com sistema imunológico comprometido, uma terapia antimicrobiana apropriada deve ser iniciada e o paciente deve ser acompanhado de perto. Os prescritores devem avaliar se a interrupção do tratamento para alopecia areata é o melhor curso de ação para cada paciente. Se interrompido, o Litfulo® poderá ser retomado assim que a infecção for controlada.
O paciente deve passar por uma investigação de tuberculose antes de iniciar a terapia com Litfulo®. O Litfulo® não deve ser administrado a pacientes com tuberculose ativa. A terapia antituberculose deve ser iniciada antes do início da terapia com Litfulo® em pacientes com um novo diagnóstico de tuberculose latente ou tuberculose latente não tratada previamente. Em pacientes com teste de tuberculose latente negativo, deve ser considerada a terapia antituberculose antes de iniciar o tratamento com Litfulo® para pacientes com alto risco e considerada a triagem de pacientes com alto risco de tuberculose durante o tratamento com Litfulo®.
Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de saúde.
A reativação viral, incluindo casos de reativação do vírus da herpes (ex.: herpes-zóster – infecção na maior parte das vezes de pele, dolorosa e localizada que cursa com pequenas bolhas na pele), foi observada em estudos clínicos. Se um paciente desenvolver herpes-zóster, a interrupção temporária do tratamento pode ser considerada até que o episódio se resolva.
A triagem de hepatite viral deve ser realizada de acordo com as diretrizes clínicas antes de se iniciar a terapia com Litfulo®. Pacientes com evidência de infecção por HIV ou infecção por hepatite (inflamação no fígado) B ou C foram excluídos dos estudos clínicos.
Malignidades, incluindo câncer de pele não melanoma, foram observadas em estudos clínicos de ritlecitinibe. Estão disponíveis dados clínicos limitados para avaliar a potencial relação entre a exposição ao ritlecitinibe e o desenvolvimento de malignidades. Os riscos e benefícios do tratamento com Litfulo® devem ser considerados antes de se iniciar ou continuar a terapia em pacientes com uma malignidade conhecida.
Exame de pele periódico é recomendado para pacientes que tenham risco aumentado de câncer de pele.
Eventos de tromboembolismo venoso e arterial, incluindo MACE, foram relatados em pacientes recebendo ritlecitinibe.
Não se sabe se a inibição seletiva de JAK3 pode estar associada a reações adversas de inibição de JAK envolvendo predominantemente JAK1 e JAK2. Em um grande estudo randomizado e controlado com tofacitinibe (outro inibidor de JAK) em pacientes com artrite reumatoide (AR) com 50 anos ou mais com pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional, uma taxa mais alta de MACE, definida como morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal e uma taxa mais elevada de tromboembolismo venoso dependente da dose, incluindo TVP e EP, foram observados com tofacitinibe em comparação com inibidores do TNF.
Avaliações de segurança de longo prazo para ritlecitinibe estão em andamento. O ritlecitinibe deve ser utilizado com cautela em pacientes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo. Em pacientes com suspeita de evento tromboembólico, recomenda-se a descontinuação do ritlecitinibe e a reavaliação imediata. Os riscos e benefícios do tratamento com ritlecitinibe devem ser considerados antes do início da terapêutica nos pacientes.
Eventos de tromboembolismo venoso e arterial (formação de um coágulo nas veias e artérias) foram relatados em pacientes tratados com ritlecitinibe. Os riscos e benefícios devem ser considerados antes de se iniciar o Litfulo® em pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos.
Reações como urticária, rash cutâneo (vermelhidão na pele) e reação anafilática que podem refletir hipersensibilidade (reação alérgica) ao medicamento, inclusive reações sérias, foram observadas em pacientes que receberam ritlecitinibe em estudos clínicos. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade clinicamente significativa, interrompa o uso de Litfulo® e procure um médico para que ele possa iniciar a terapia apropriada.
O tratamento com ritlecitinibe foi associado à redução de linfócitos (células do nosso corpo que ajudam na defesa contra vírus e bactérias) e plaquetas (células que atuam na coagulação do nosso corpo). Antes de iniciar o tratamento com Litfulo®, devem ser realizadas contagem absoluta de linfócitos e plaquetas. Após iniciar o tratamento com Litfulo®, recomenda-se interromper ou descontinuar o tratamento com base nas anomalias na contagem de contagem absoluta de linfócitos e plaquetas. A contagem absoluta de linfócitos e contagem de plaquetas são recomendadas 4 semanas após o início da terapia com Litfulo® e, depois disso, de acordo com a manutenção de rotina do paciente.
Não se sabe se este medicamento aumenta o risco de trombocitopenia/baixa contagem de plaquetas no contexto da dengue ou quando associado a outros medicamentos que reduzem a contagem de plaquetas.
Pessoas com potencial para engravidar Se você tem idade para engravidar, você deve conversar com seu médico sobre o uso do melhor método anticoncepcional para você, uma vez que não é recomendado engravidar utilizando o Litfulo®. Você deve usar um contraceptivo eficaz durante o tratamento e por 1 mês após a dose final de Litfulo®. Avise sempre seu médico se por ventura você quiser engravidar, pois ele vai precisar reavaliar o seu tratamento e suspender o Litfulo®.
Quando Litfulo® foi testado em animais (ratos e coelhos) em altas doses, foi observado um desenvolvimento anormal do feto. Em humanos, existem dados limitados sobre o uso do ritlecitinibe em mulheres grávidas. O Litfulo® é contraindicado durante a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Não há dados sobre a presença de ritlecitinibe no leite materno, os efeitos sobre o bebê amamentado, nem o efeito sobre a produção de leite. Não pode ser excluído um risco para recém-nascidos/lactentes e o Litfulo® não deve ser utilizado durante a lactação.
Não houve efeitos sobre a fertilidade de ratos machos ou fêmeas em exposições clinicamente relevantes.
Litfulo® tem efeito sedativo nulo ou insignificante. No entanto, os pacientes que apresentarem tonturas após a ingestão de ritlecitinibe devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas até que a tontura desapareça.
Atenção: Contém lactose monoidratada.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.
Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e azul brilhante FCF – FD&C Blue 1 (E133) que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.
As reações adversas ao medicamento mais comumente relatadas que ocorreram em ≥2% dos pacientes tratados com ritlecitinibe em estudos controlados por placebo foram diarreia (9,2%), acne (6,2%), urticária (4,6%), rash cutâneo (3,8%), foliculite (3,1%) e tontura (2,3%).
Abaixo estão listadas as reações adversas ao medicamento observadas nos estudos clínicos de alopecia areata, apresentadas por classe de sistema de órgãos. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas ao medicamento são apresentadas em ordem decrescente de gravidade médica.
Litfulo® pode causar malignidade, incluindo CPNM (câncer de pele não melanoma).
Litfulo® pode aumentar o risco de infecções, entre elas herpes-zóster e infecções oportunistas. Nos estudos, a maioria das infecções foi de gravidade leve ou moderada.
Litfulo® pode causar urticária. Nos estudos, a maioria das infecções foi de gravidade leve ou moderada.
Litfulo® pode causar algumas alterações laboratoriais, como diminuição de células de defesa (como os linfócitos) e diminuição do número de plaquetas. Além disso, Litfulo® pode causar aumento de uma enzima muscular no sangue (CPK).
Um total de 181 adolescentes (12 a <18 anos de idade) foram inscritos nos estudos clínicos de ritlecitinibe para alopecia areata. O perfil de segurança observado em adolescentes nos estudos clínicos de alopecia areata foi semelhante ao da população adulta.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
Litfulo® 50 mg em embalagem contendo 30 cápsulas duras.
Via de administração: uso oral.
Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos de idade.
80,128 mg de tosilato de ritlecitinibe, equivalente a 50 mg de ritlecitinibe.
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona, dibeenato de glicerila, hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, azul brilhante FCF – FD&C Blue 1 (E133).
Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula contém 21,27 mg de lactose monoidratada.
O ritlecitinibe foi administrado em estudos clínicos até uma dose oral única de 800 mg. As reações adversas foram comparáveis às observadas em doses mais baixas e não foram identificadas toxicidades específicas. Os dados de farmacocinética de dose oral única de até 800 mg em voluntários adultos saudáveis indicam que é esperado que mais de 90% da dose administrada seja eliminada dentro de 48 horas.
Não existe um antídoto específico para a superdosagem de Litfulo®. O tratamento deve ser sintomático e de suporte. Em caso de superdosagem, é recomendado que o paciente seja monitorado em relação aos sinais e sintomas de reações adversas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Não há dados disponíveis sobre a resposta à vacinação em pacientes recebendo ritlecitinibe. O uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante ou imediatamente antes do início do tratamento. Antes de iniciar Litfulo®, você deve ser informado sobre todas as imunizações, inclusive vacinações para prevenir infecções contra herpes-zóster, de acordo com as atuais diretrizes de imunização.
Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando imunossupressor. Antes de tomar qualquer vacina, informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento imunossupressor.
Litfulo® deve ser usado com cautela com alguns remédios, como é o caso do midazolam, cafeína e sumatriptano, entre outros. O médico deve consultar a bula do profissional aprovada e considerar ajuste de dose desses outros medicamentos se usados concomitantes ao Litfulo®.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
A eficácia e a segurança do ritlecitinibe foram avaliadas em um estudo central, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Estudo AA-I) em pacientes com alopecia areata com 12 anos de idade ou mais com ≥50% de perda de cabelo no couro cabeludo, incluindo AT (alopecia total) e AU (alopecia universal). A dose-resposta do ritlecitinibe também foi avaliada neste estudo. O período de tratamento do estudo consistiu em um período de 24 semanas controlado por placebo e um período de extensão de 24 semanas. O estudo AA-I avaliou um total de 718 pacientes que foram randomizados para um dos seguintes regimes de tratamento por 48 semanas:
A dose recomendada de ritlecitinibe é de 50 mg uma vez ao dia e os resultados dessa dose são discutidos abaixo.
Pacientes do sexo masculino ou feminino com 12 anos de idade ou mais foram avaliados no Estudo AA-I. Todos os pacientes tinham alopecia areata com ≥50% de perda de cabelo no couro cabeludo [pontuação de SALT (ferramenta de gravidade da alopecia) ≥50] sem evidência de recrescimento terminal de cabelo nos 6 meses anteriores e com o episódio atual de perda de cabelo no couro cabeludo ≤10 anos e nenhuma outra causa conhecida de perda de cabelo (ex.: alopecia androgênica). Somente pacientes entre 18 e 74 anos de idade (inclusive) no momento do consentimento informado eram elegíveis para inscrição na UE (União Europeia).
Em todos os grupos de tratamento, 62,1% eram do sexo feminino, 68,0% eram brancos, 25,9% eram asiáticos e 3,8% eram negros ou afro-americanos. A maioria dos pacientes (85,4%) eram adultos (≥18 anos de idade), com idade média de 33,7 anos. Um total de 105 (14,6%) pacientes com 12 a <18 anos de idade e 20 (2,8%) pacientes com 65 anos de idade ou mais foram inscritos. A média da pontuação basal da SALT variou de 88,3 a 93,0 entre os grupos de tratamento; entre os pacientes sem AT/AU na avaliação inicial, a média da pontuação de SALT variou de 78,3 a 87,0. A maioria dos pacientes dos grupos de tratamento apresentou perda de pelos das sobrancelhas (83,0%) e cílios (74,7%) na avaliação inicial. O acometimento das sobrancelhas foi avaliado em uma escala de 0 a 3, onde 0 representa sobrancelhas sem nenhum pelo; 1 representa uma densidade de pelos muito reduzida, e/ou grandes falhas em sobrancelhas; 2 representa densidade diminuída e/ou pequenas falhas de sobrancelhas; e 3 representa sobrancelhas com pilificação normal. Para avaliação do acometimento dos cílios, pacientes foram classificados em uma escala de 0 a 3, onde 0 representa pacientes sem nenhum cílios bilateral tanto de pálpebra superior quanto inferior; 1 representa pacientes com acentuada redução de densidade e/ou grandes falhas; 2 representa pacientes com leve diminuição da densidade e/ou pequenas falhas em cílios; 3 representa densidade de cílios sem alteração. A maioria dos pacientes dos grupos de tratamento apresentou na avaliação inicial perda de pelos das sobrancelhas (83%) e cílios (74,7%) - grau 0,1 ou 2 tanto na escala de sobrancelhas quanto de cílios, respectivamente. A duração mediana desde o diagnóstico de alopecia areata foi de 6,9 anos e a duração mediana do episódio atual de alopecia areata foi de 2,5 anos. A randomização foi estratificada com base na avaliação do investigador sobre o status de AT/AU, 46% dos pacientes tiveram uma pontuação SALT na avaliação inicial de 100.
Tabela 1. Objetivos e desfechos primários e secundários do estudo geral
Objetivo(s) Primário(s) | Desfecho Primário |
Avaliar a eficácia de ritlecitinibe em comparação com placebo em indivíduos adultos e adolescentes com alopecia areata (AA) com 50% ou mais de perda de cabelo no couro cabeludo no recrescimento do cabelo perdido (medido por uma pontuação absoluta da Ferramenta de Gravidade da Alopecia (SALT) ≤20) na Semana 24 | Resposta baseada em uma pontuação absoluta da ferramenta de gravidade da alopecia (SALT) ≤20 na Semana 24 |
Objetivo(s) Secundário(s) | Desfecho(s) Secundário(s) |
Caracterizar a resposta à exposição do ritlecitinibe no recrescimento do cabelo perdido | Resposta baseada em uma pontuação SALT absoluta ≤20 na Semana 24 será usada para caracterizar a resposta à exposição |
Avaliar a eficácia de ritlecitinibe no recrescimento do cabelo perdido durante o período de tratamento ao longo do tempo | Resposta baseada em uma pontuação SALT absoluta ≤20 nas Semanas 4, 8, 12, 18, 28, 34, 40 e 48 a |
Resposta baseada em uma pontuação SALT absoluta ≤10 nas Semanas 4, 8, 12, 18, 24, 28, 34, 40 e 48 b | |
Resposta baseada em uma melhora de 75% na pontuação SALT desde a linha de base (SALT75) nas Semanas 4, 8, 12, 18, 24, 28, 34, 40 e 48 | |
Alteração da linha de base nas pontuações SALT nas Semanas 4, 8, 12, 18, 24, 28, 34, 40 e 48 | |
Resposta baseada em uma melhora de pelo menos 2 graus ou uma pontuação de 3 na pontuação de avaliação das sobrancelhas (EBA) nas Semanas 4, 8, 12, 18, 24, 28, 34, 40 e 48 | |
Resposta baseada em uma melhora de pelo menos 2 graus ou uma pontuação de 3 na pontuação de avaliação de cílios (ELA) nas Semanas 4, 8, 12, 18, 24, 28, 34, 40 e 48 | |
Avaliar o efeito do ritlecitinibe em resultados centrados no paciente e medidas relevantes do pagador para avaliar o benefício do tratamento da perspectiva do paciente e demonstrar valor | Resposta da impressão de mudança global do paciente (PGI-C) definida como uma pontuação PGIC de "melhorou moderadamente" ou "melhorou muito" nas Semanas 4, 8, 12, 18, 24, 34, 40 e 48 |
Alteração da linha de base nas escalas de resultados prioritários do paciente para alopecia areata (AAPPO) nas Semanas 4, 8, 12, 18, 24, 34, 40 e 48 |
a. Quando a resposta SALT ≤20 na Semana 24 é utilizada como desfecho primário, as respostas baseadas na pontuação SALT absoluta ≤20 nas Semanas 18, 12, 8 e 4 serão analisadas controlando o erro Tipo I utilizando um procedimento de teste apropriado.
b. Quando a resposta SALT ≤20 na Semana 24 é utilizada como desfecho primário, a resposta baseada na pontuação SALT absoluta ≤10 na Semana 24 será analisada controlando o erro Tipo I utilizando um procedimento de teste apropriado.
A avaliação da perda de cabelo no couro cabeludo foi baseada na pontuação de SALT. Na Semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes teve uma resposta de SALT ≤20 (20% ou menos de perda de cabelo no couro cabeludo) com ritlecitinibe 50 mg em comparação ao placebo (Tabela 2). A taxa de resposta de SALT ≤20 para ritlecitinibe 50 mg foi ainda maior na Semana 48 (Tabela 2 e Figura 1). A separação estatística do placebo na resposta de SALT ≤20 ocorreu na Semana 18 com ritlecitinibe 50 mg.
Uma proporção significativamente maior de pacientes teve uma resposta de SALT ≤10 (10% ou menos de perda de cabelo no couro cabeludo) com ritlecitinibe 50 mg em comparação ao placebo na Semana 24 (Tabela 2). A taxa de resposta de SALT ≤10 foi ainda maior na Semana 48 (Tabela 2 e Figura 2).
Observou-se uma melhora significativa na PGI-C (impressão de mudança global do paciente) com ritlecitinibe 50 mg em comparação ao placebo na Semana 24, com as taxas de resposta continuando a aumentar até a Semana 48 (Tabela 2 e Figura 3).
Os pacientes que receberam 50 mg de ritlecitinibe apresentaram melhora mais pronunciada nas pontuações de SALT ao longo do tempo, conforme medido pela alteração na pontuação de SALT em relação à avaliação inicial, em comparação ao placebo na Semana 24, com maior aumento até a Semana 48 (Figura 4).
Os efeitos do tratamento em subgrupos (idade, AT/AU ou ausência de AT/AU na avaliação inicial, sexo, raça, região, peso, duração da doença desde o diagnóstico, duração do episódio atual, tratamento farmacológico prévio) foram consistentes com os resultados da população geral do estudo.
Observou-se melhora no recrescimento de sobrancelhas e/ou cílios na Semana 24 com ritlecitinibe 50 mg entre pacientes com sobrancelhas e/ou cílios anormais na avaliação inicial, com maior aumento observado na Semana 48 (Tabela 2).
Tabela 2. Resultados de eficácia do ritlecitinibe no Estudo AA-I
Ritlecitinibe 50 mg 1 vez ao dia (N = 130) % de responsivos | Placebo (N = 131) % de responsivos | Diferença em relação ao placebo (IC de 95%) | Valor-p | ||
Semana 24 | Resposta de SALT ≤20a,b | 23,4 | 1,5 | 21,9 (14,7; 30,2) |
P<0,0001 |
Resposta de SALT ≤10b,c,g | 13,7 | 1,5 | 12,2 (6,3; 19,5) |
P<0,0002 | |
Resposta de PGI-Cd,g | 49,6 | 9,2 | 40,4 (30,0; 50,1) |
P<0,0001 | |
Resposta de EBAe,g | 29,0 | 4,7 | 24,3 (14,8; 34,5) |
P<0,0001 | |
Resposta de ELAf,g | 28,9 | 5,2 | 23,7 (13,6; 34,5) |
P<0,0001 | |
% de responsivos (IC de 95%) | |||||
Semana 48 | Resposta de SALT ≤20g | 43,2 (34,5; 51,9) |
|||
Resposta de SALT ≤10g | 31,2 (23,1; 39,3) |
||||
Resposta de PGI-Cg | 56,0 (47,3; 64,7) |
||||
Resposta de EBAg | 43,6 (33,9; 53,2) |
||||
Resposta de ELAg | 40,0 (29,9; 50,1) |
Abreviações: EBA = avaliação das sobrancelhas; ELA = avaliação dos cílios; IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; PGI-C = impressão de mudança global do paciente; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.
a. Os responsivos de SALT ≤20 foram pacientes com perda de cabelo no couro cabeludo ≤20%. As pontuações de SALT variam de 0 a 100, com 0 = sem perda de cabelo no couro cabeludo e 100 = perda total de cabelo no couro cabeludo. Desfecho primário, testado em um nível de significância global alfa de 0,00125.
b. Estatisticamente significativo com ajuste para multiplicidade.
c. Os responsivos de SALT ≤10 foram pacientes com perda de cabelo no couro cabeludo ≤10%. As pontuações de SALT variam de 0 a 100, com 0 = sem perda de cabelo no couro cabeludo e 100 = perda total de cabelo no couro cabeludo.
d. Os responsivos de PGI-C foram pacientes com pontuação de “melhora moderada” ou “grande melhora” com base em uma escala de 7 pontos de “grande melhora” a “grande piora”.
e. A resposta de EBA é definida como uma melhora de pelo menos 2 graus em relação à avaliação inicial ou uma pontuação normal de EBA em pacientes com sobrancelhas anormais na avaliação inicial.
f. A resposta de ELA é definida como uma melhora de pelo menos 2 graus em relação à avaliação inicial ou uma pontuação normal de ELA em pacientes com cílios anormais na avaliação inicial.
g. Desfecho secundário.
Figura 1. Resposta de SALT ≤20 na Semana 48
Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.
Figura 2. Resposta de SALT ≤10 na Semana 48
Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.
Figura 3. Resposta de PGI-C na Semana 48
Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; PGI-C = impressão de mudança global do paciente.
Figura 4. Alteração em relação à avaliação inicial na pontuação de SALT na Semana 48
Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.
A eficácia e a segurança do ritlecitinibe foram avaliadas no Estudo AA-I, que incluiu 105 pacientes com idades entre 12 e menos de 18 anos. Neste estudo, os resultados em pacientes entre 12 e menos de 18 anos são apresentados na Tabela 3 e foram consistentes com os resultados da população geral do estudo.
Tabela 3. Resultados de eficácia do Estudo AA-1 em pacientes de 12 a <18 anos na Semana 24
Ritlecitinibe 50 mg 1 vez ao dia (N = 16) % de responsivos | Placebo (N = 19) % de responsivos | Diferença em relação ao placebo (IC de 95%) | |
Resposta de SALT ≤20a | 25,0 | 0 | 25,0 (5,5; 49,9) |
Resposta de SALT ≤10b | 12,5 | 0 | 12,5 (-5,9; 36,4) |
Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.
a. Os responsivos de SALT ≤20 foram pacientes com perda de cabelo no couro cabeludo ≤20%. As pontuações de SALT variam de 0 a 100, com 0 = sem perda de cabelo no couro cabeludo e 100 = perda total de cabelo no couro cabeludo.
b. Os responsivos de SALT ≤10 foram pacientes com perda de cabelo no couro cabeludo ≤10%. As pontuações de SALT variam de 0 a 100, com 0 = sem perda de cabelo no couro cabeludo e 100 = perda total de cabelo no couro cabeludo.
Referências Bibliográficas
1. AA-I: B7981015. PF-06651600 for the Treatment of Alopecia Areata (ALLEGRO-2b/3). Clinical Trials: NCT03732807.
2. King B, Zhang X, Harcha WG, et al. Efficacy and safety of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2b-3 trial. Lancet. 2023 May 6;401(10387):1518-1529. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00222-2. Epub 2023 Apr 14. Erratum in: Lancet. 2023 Jun 10;401(10392):1928.
O ritlecitinibe é um inibidor de JAK (Janus quinase) 3 e da família de quinases tirosina-quinase expressada em carcinoma hepatocelular (TEC). As JAKs são enzimas intracelulares que transmitem sinais resultantes da citocina ou das interações de crescimento fator-receptor na membrana celular para influenciar os processos celulares da hematopoiese e a função e o desenvolvimento de células imunológicas. Na ativação, as JAKs fosforilam e ativam os STATs (transdutores de sinais e ativadores de transcrição), os quais modulam a atividade intracelular, incluindo a expressão gênica. A família de quinases TEC também é composta por enzimas intracelulares que transmitem sinais resultantes de vários receptores imunológicos que modulam a atividade intracelular, incluindo a expressão gênica.
O ritlecitinibe inibe de forma irreversível e seletiva a JAK3 e a família de quinases TEC, bloqueando o sítio de ligação da ATP (adenosina trifosfato). Em configurações celulares, o ritlecitinibe inibe especificamente a fosforilação de STAT induzida por citocinas mediada por receptores dependentes de JAK3 e poupa a sinalização de receptores independentes de JAK3 (ou seja, JAK1/JAK2, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2). Adicionalmente, o ritlecitinibe inibe a sinalização de receptores imunológicos dependentes de membros da família de quinases TEC. O ritlecitinibe inibe a atividade citolítica e a produção de gama-interferon (IFNγ) em células exterminadoras naturais (NK) e células T CD8+ por meio da inibição de membros da família de quinases TEC. O tratamento com ritlecitinibe reduziu os agrupamentos peribulbares inflamatórios de células T CD3+ e T CD8+ citotóxicas, bem como reduziu as células NKG2D+, NK e T CD8+ ao redor dos folículos pilosos. A relevância da inibição de enzimas das famílias JAK e TEC específicas para a eficácia terapêutica não é atualmente conhecida.
Em pacientes com alopecia areata, o tratamento com ritlecitinibe foi associado a reduções precoces e dependentes da dose nos níveis absolutos de linfócitos, linfócitos T (CD3) e subconjuntos de linfócitos T (CD4 e CD8). Após a diminuição inicial, os níveis se recuperaram parcialmente e permaneceram estáveis por até 48 semanas. Não houve alteração observada nos linfócitos B (CD19) em nenhum grupo de tratamento. Houve uma diminuição precoce dependente da dose nas células NK (CD16/56), que permaneceu estável no nível inferior até a Semana 48.
Em pacientes com alopecia areata, o tratamento com ritlecitinibe não foi associado a alterações clinicamente significativas em IgG, IgM ou IgA até a Semana 48, indicando uma falta de imunossupressão humoral sistêmica.
Não houve efeito clinicamente relevante no intervalo QTc em 12 vezes a exposição máxima média da dose de 50 mg uma vez ao dia em pacientes com alopecia areata.
O ritlecitinibe é bem absorvido na extensão de ~89% (fa) após a administração oral, com biodisponibilidade oral absoluta de ~64%. Os picos de concentração plasmática são alcançados dentro de 1 hora.
Os alimentos não têm um impacto clinicamente significativo na exposição sistêmica do ritlecitinibe e o produto pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos. A coadministração de uma cápsula de ritlecitinibe 100 mg com uma refeição rica em lipídios reduziu a Cmáx de ritlecitinibe em ~32%, sem impacto sobre a quantidade de ritlecitinibe absorvida à medida que a área sob a curva (ASCinf) aumentava em um valor marginal de 11%. Em estudos clínicos, ritlecitinibe foi administrado independentemente das refeições.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição de ritlecitinibe é de cerca de 74 L. Aproximadamente 14% do ritlecitinibe circulante está ligado a proteínas plasmáticas. A proporção de distribuição de ritlecitinibe no sangue/plasma é de 1,62.
O metabolismo do ritlecitinibe é mediado por múltiplas isoformas de Glutationa S-transferase [GST: GST citosólico A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 e proteínas associadas à membrana microssomal envolvidas no metabolismo de eicosanoides e glutationa (MAPEG)1/2/3] e enzimas CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 e CYP2C9), sem que uma única via de depuração contribua com mais de 25%. Por isso, não é provável que fármacos que inibem uma via metabólica seletiva afetem a exposição sistêmica do ritlecitinibe. É improvável que inibidores específicos de transportadores resultem em alterações clinicamente relevantes na biodisponibilidade de ritlecitinibe.
Em um estudo radiomarcado em humanos, o ritlecitinibe foi a espécie circulante mais prevalente (30,4% da radioatividade circulante) após administração intravenosa, com um metabólito importante do conjugado de cisteína M2 (16,5%), que é farmacologicamente inativo.
O ritlecitinibe é eliminado principalmente por mecanismos de depuração metabólica, com aproximadamente 4% da dose excretada como fármaco inalterado na urina. Os metabólitos do ritlecitinibe são excretados na urina (66% da radioatividade recuperada) e nas fezes (20%). Após doses orais múltiplas, o estado de equilíbrio foi atingido aproximadamente no Dia 4 em decorrência de farmacocinética (PK) não estacionária. Os parâmetros de PK no estado de equilíbrio da ASCtau e Cmáx pareceram aumentar de forma aproximadamente proporcional à dose, com a meia-vida terminal média variando entre 1,3 e 2,3 horas.
Peso corporal, sexo, genótipo, raça, e idade não tiveram efeito clinicamente significativo na exposição ao ritlecitinibe.
Com base na análise da PK populacional, não houve diferença clinicamente relevante na exposição de pacientes adolescentes ao ritlecitinibe, em comparação a pacientes adultos.
A farmacocinética de ritlecitinibe em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foi estabelecida.
A ASC24 observada em pacientes com insuficiência renal grave [estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG) <30 mL/min] foi 55,2% maior em comparação com a ASC24 em participantes correspondentes com função renal normal (participantes saudáveis na coorte de função hepática normal do estudo de insuficiência hepática) e foi 71% maior em relação à ASC24 estimada em 1.000 participantes saudáveis in silico com função renal normal (eTFG ≥90 mL/min). Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal leve (eTFG 60 a <90 mL/min) ou moderada (eTFG 30 a <60 mL/min), pois não se espera um aumento clinicamente significativo da exposição ao ritlecitinibe nesses pacientes. A eTFG e a classificação do estado da função renal dos participantes foram estabelecidas usando a fórmula de MDRD (modificação da dieta na doença renal).
Com base nas considerações acima, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave. O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com doença renal em estágio terminal ou receptores de transplante renal.
Os pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) tiveram um aumento de 18,5% na ASC24 de ritlecitinibe em comparação a participantes com função hepática normal. O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), pois não é esperado um aumento clinicamente significativo na exposição ao ritlecitinibe nesses pacientes. Com base nas considerações acima, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) e o uso não é recomendado para esses pacientes.
A administração crônica de ritlecitinibe a cães beagle levou à ocorrência de distrofia axonal (inchaço) em exposições sistêmicas de pelo menos 7,4 vezes a exposição esperada em pacientes tratados com 50 mg por dia (com base na AUC24 não-ligada). A distrofia axonal está presumivelmente relacionada à ligação a proteínas neuronais fora do alvo. proteínas. Não se sabe se ocorreu distrofia axonal em cães com exposições sistémicas mais baixas. Em uma exposição sistêmica que foi 33 vezes acima da exposição esperada em pacientes tratados com 50 mg por dia (com base na AUC24 não-ligada), a distrofia axonal foi associada à perda auditiva neurológica. Embora estes resultados tenham sido revertidos após a interrupção da administração de ritlecitinibe em cães, um risco para os pacientes em um regime posológico crônico não pode ser totalmente excluído.
O ritlecitinibe não é mutagênico no ensaio de mutagenicidade bacteriana (ensaio de Ames). O ritlecitinibe não é aneugênico ou clastogênico a exposições iguais a 130 vezes a DMRH (dose máxima recomendada para humanos) com base em ASC não ligada em relação aos resultados do ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea em ratos.
Nenhuma evidência de tumorigenicidade foi observada em camundongos Tg.rasH2 de 6 meses que receberam ritlecitinibe em exposições iguais a 11 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, observou-se uma incidência maior de timomas benignos em ratas fêmeas e adenomas foliculares benignos na tireoide em ratos machos após a administração de ritlecitinibe em exposições iguais a 29 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Não foram observados timomas ou adenomas foliculares na tireoide relacionados ao ritlecitinibe em exposições iguais a 6,3 vezes a DMRH com base na ASC não ligada.
O ritlecitinibe não teve nenhum efeito sobre a fertilidade de ratas fêmeas em exposições iguais a 55 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Foram observados efeitos na fertilidade de ratos machos (maior perda préimplantação, resultando em menor número de locais de implantação e ninhada correspondente de menor tamanho em fêmeas virgens acasaladas com machos que receberam ritlecitinibe) em exposição igual a 55 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Não foram observados efeitos sobre a fertilidade de machos em exposições iguais a 14 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Não foram observados efeitos sobre a espermatogênese (contagem de espermatozoides, taxa de produção de espermatozoides, motilidade e morfologia) em nenhuma dose.
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratas grávidas, a administração oral de ritlecitinibe nos Dias de Gestação 6 a 17 resultou em malformações e variações esqueléticas fetais e peso corporal fetal mais baixo em exposições maiores ou iguais a 49 vezes a ASC não ligada na DMRH. Não houve efeitos no desenvolvimento embriofetal em exposições iguais a 16 vezes a ASC não ligada na DMRH.
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhas grávidas, a administração oral de ritlecitinibe nos Dias de Gestação 7 a 19 resultou em peso corporal fetal médio mais baixo e maior incidência de malformações viscerais, malformações esqueléticas e variações esqueléticas em exposições iguais a 55 vezes a ASC não ligada na DMRH. Não houve efeitos no desenvolvimento embriofetal em exposições iguais a 12 vezes a ASC não ligada na DMRH.
Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração oral de ritlecitinibe do Dia de Gestação 6 ao Dia 20 de lactação resultou em toxicidade de desenvolvimento, que incluiu menor sobrevida pósnatal, menor peso corporal da ninhada e atrasos de desenvolvimento secundários em exposição igual a 41 vezes a ASC não ligada na DMRH. Fêmeas acasaladas na geração F1 exibiram números médios mais baixos de corpos lúteos em exposições iguais a 41 vezes a ASC não ligada na DMRH. Não houve efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal em exposições iguais a 14 vezes a ASC não ligada na DMRH.
Após a administração de ritlecitinibe em ratas lactantes, as concentrações de ritlecitinibe no leite ao longo do tempo foi mais alta do que no plasma, em que a razão média da ASC entre o leite e o plasma foi determinada como 2,2.
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O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 03 de Maio de 2024