Pizotifeno

Tratamento profilático das cefaleias vasculares recorrentes, tais como:

• Enxaqueca típica e atípica;
• Cefaleias vasomotoras;
• Cefaleias em salvas (síndrome de Horton).

Pizotifeno é menos eficaz nas cefaleias tensionais e nas formas psicogênica e pós-traumática. Pizotifeno não age na crise de enxaqueca já estabelecida.

Hipersensibilidade conhecida ao pizotifeno ou a qualquer outro componente da formulação.

Pizotifeno não deve ser administrado a crianças com menos de 2 anos de idade.

População geral

A dose deve ser aumentada progressivamente, iniciando-se com 0,5 mg por dia. A dose média de manutenção é de 1,5 mg ao dia, em doses divididas ou em dose única à noite. Em casos refratários, o médico pode elevar gradativamente a dose até 3 - 4,5 mg ao dia, administrados em três doses fracionadas.

Crianças acima de 2 anos de idade

A dose diária inicial deve ser de 0,5 mg e pode ser aumentada até 1,5 mg, em doses divididas, ou 1 mg em dose única à noite.

Pizotifeno não deve ser administrado a crianças com menos de 2 anos de idade.

Populações especiais

Danos renais e hepáticos

Recomenda-se cautela em pacientes com danos renais ou hepáticos e ajustes de doses podem ser necessários.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os efeitos colaterais mais comuns são:

Estímulo do apetite, aumento de peso e sedação (incluindo sonolência e fadiga).

As reações adversas estão classificadas de acordo com sua frequência, a mais frequente primeiro, utilizando a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10); 
• Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); 
• Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); 
• Muito raro (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 1 – Reações Adversas a Medicamentos:

Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos pós-comercialização

As reações adversas a medicamentos a seguir foram identificadas com o pizotifeno baseadas em relatos espontâneos pós-comercialização. Uma vez que estas reações foram reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar confiavelmente suas frequências.

Distúrbios hepatobiliares

• Desconhecida: aumento das enzimas hepáticas.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conectivo

• Desconhecida: Câimbras musculares.

Sintomas de abstinência

• As reações de abstinência foram reportadas após a interrupção abrupta do pizotifeno, portanto recomenda-se a retirada gradual.

Sintomas de abstinência podem incluir:

• Depressão, tremores, náuseas, ansiedade, mal estar, tontura, distúrbio do sono e perda de peso.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

Sonolência, náusea, boca seca, taquicardia, pirexia, hipotensão, tontura, excitação (em crianças), depressão respiratória, convulsão (principalmente em crianças), coma.

Tratamento

Recomenda-se a administração de carvão ativado. No caso de ingestão muito recente, pode-se considerar a lavagem gástrica. Se necessário tratamento sintomático deve ser administrado, incluindo monitorização dos sistemas cardiovascular e sintomas respiratórios. Em casos de convulsões ou excitações, pode-se utilizar um benzodiazepínico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

As seguintes drogas podem apresentar interações medicamentosas com o pizotifeno se administrados concomitantemente:

Interações medicamentosas a serem consideradas

O pizotifeno é extensivamente metabolizado primariamente no fígado pela N-glicuronidação. Não se pode excluir concentrações plasmáticas aumentadas de pizotifeno sob a administração concomitante de drogas que exclusivamente sofrem glicuronidação.

Cisaprida

A administração concomitante de pizotifeno com cisaprida pode levar a uma redução da eficácia de cisaprida.

Agentes do sistema nervoso central

Os efeitos centrais de sedativos, hipnóticos, anti-histamínicos (inclusive de certos preparados comumente utilizados contra o resfriado) e do álcool podem ser acentuados.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Danos hepáticos foram relatados, que vão desde aumento das transaminases até hepatite grave. O tratamento com pizotifeno deverá ser interrompido se houver qualquer evidência clínica de disfunção hepática durante o tratamento e até que a causa da anormalidade no fígado for determinada. Tendo em vista o discreto efeito anticolinérgico do pizotifeno, recomenda-se cautela nos pacientes com glaucoma de ângulo fechado (exceto em casos tratados cirurgicamente com sucesso) ou com retenção urinária (por exemplo: hipertrofia prostática).

Crises epilépticas, como reações adversas, são mais frequentemente observadas em pacientes com epilepsia. Portanto, Pizotifeno deve ser utilizado com cautela nestes pacientes.

Os sintomas de abstinência como a depressão, tremores, náuseas, ansiedade, mal estar, tontura, distúrbio do sono e perda de peso têm sido reportados após a interrupção abrupta do pizotifeno , portanto recomenda-se a retirada gradual.

Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância a galactose, deficiência de lactase severa ou má absorção de glicose-galactose não devem utilizar Pizotifeno.

Gravidez e lactação

Gravidez

Como os dados clínicos do pizotifeno na gravidez são muito limitados, Pizotifeno somente deve ser administrado na gravidez se houver absoluta necessidade.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Embora as concentrações de pizotifeno detectadas no leite materno apresentem pouca probabilidade de afetar o lactente, o uso de Pizotifeno durante a lactação não é recomendado.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

O pizotifeno pode causar sedação, sonolência, vertigem e outros efeitos no sistema nervoso central. Portanto, deve-se ter cautela ao dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Pacientes em tratamento com Pizotifeno que apresentarem episódios de sedação e/ou sonolência devem evitar dirigir ou realizar tarefas as quais a falta de atenção possa colocá-los, assim como outros, em situações de risco.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Resultados de Eficácia

Ensaios clínicos controlados em pacientes sofrendo de ataques severos e frequentes de enxaqueca comum ou clássica compararam a eficácia de Pizotifeno versus placebo e outros agentes profiláticos de enxaqueca (particularmente metisergida, a qual foi o tratamento de escolha quando a maioria dos ensaios foram feitos). Embora os resultados desses ensaios mostrassem que na maioria dos casos Pizotifeno se apresentou significativamente melhor que placebo, os resultados de comparações com a metisergida foram variáveis. No geral, Pizotifeno foi levemente menos efetivo do que a metisergida e teve menos eventos adversos severos.

Ensaios clínicos comparando Pizotifeno com placebo

Cerca de 10 ensaios clínicos foram publicados comparando a eficácia de Pizotifeno com placebo. Em estudos duplo-cego cruzados, utilizando placebo, Arthur & Hornabrook (1971) e Sjaastad & Stensrund (1969), demonstraram que Pizotifeno é significativamente mais efetivo que placebo na redução da incidência e severidade de ataques de dor de cabeça, do mesmo modo que Hughes e Foster demonstraram em 1971. Graham (1968) observou que Pizotifeno foi significativamente melhor que placebo no seu efeito na frequência de dores de cabeça, mas não a intensidade da dor.

De modo geral, Pizotifeno foi comparado com bloqueadores de canal de cálcio em seis estudos duplo-cego e, com exceção de 1 dos estudos, não foi notada diferença significante na eficácia de ambos os fármacos. Nattero et al 1991 compararam lirusida e Pizotifeno para o tratamento de enxaqueca comum (enxaqueca sem aura). Uma análise dos resultados mostrou uma redução de 50% dos ataques em 34,88% dos pacientes que utilizaram Pizotifeno e 23-25% naqueles que receberam lisurida (p ≤ 0,05).

Referências Bibliográficas:

1. G P Arthur & R W Hornabrook, N Z Med J (1971), 73, pp 464-468. The treatment of migraine with BC 105 (pizotifen): a double blind trial. [3]
2. O Sjaastad, P Stensrud, Acta Neurol Scand (1969), 45, pp 594-600. Appraisal of BC-105 in migraine prophylaxis. [1]
3. R C Hughes & J B Foster, Curr. Ther. Res. (1971) 13 pp 63-8. BC-105 in the prophylaxis of migraine. [9]
4. J R Graham ‘Headache rounds’, The Faulkner Hospital, 1968 (inc. retrospective comparision with methysergida). [10]
5. G Nattero et al, Cephalgia (1991), 11, (Supplement 11), pp 218-219. Lisuride and pizotifen in the treatment of migraine without aura. [23]

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: fármaco contra enxaqueca, código ATC: N02C X01.

Mecanismo de ação

O pizotifeno é caracterizado por seu efeito inibitório polivalente sobre as aminas biogênicas, como a serotonina, a histamina e a triptamina.

Farmacodinâmica

O pizotifeno é adequado para o tratamento profilático da enxaqueca, reduzindo a frequência das crises. O pizotifeno também possui propriedades estimulantes do apetite.

Farmacocinética

Absorção

A absorção do pizotifeno no homem é rápida (meia-vida de absorção entre 0,5 e 0,8 hora) e quase completa. A biodisponibilidade absoluta é igual a 78%. Concentrações máximas no sangue são alcançadas 5 horas após uma administração única de 2 mg de pizotifeno por via oral (fármaco e conjugado N-glicuronídeo medidos juntamente).

Metabolismo

O pizotifeno é extensivamente metabolizado. A glicuronidação é a principal via de biotransformação, sendo o principal metabólito o conjugado N-glicuronídeo, o qual representa pelo menos 50% da concentração total no plasma e 60-70% da radioatividade da urina excretada.

Distribuição

A ligação às proteínas no plasma humano é da ordem de 91%. O volume de distribuição no homem é de 833 L e 70 L para o pizotifeno e seu N-glicuronídeo, respectivamente. Em ratos, a radioatividade fármaco-relacionada se distribui principalmente em órgãos bem perfundidos como fígado, rins e pulmões.

Eliminação

Uma porcentagem significativa do fármaco inalterado, correspondente a cerca de 18% da dose administrada, é encontrada nas fezes, provavelmente proveniente do intestino após excreção biliar do conjugado N-glicuronídeo. Menos de 1% da dose administrada é excretada inalterada na urina, enquanto 55% são excretados na forma de metabólitos. O principal metabólito, N-glicuronídeo, é eliminado com meia-vida de aproximadamente 23 horas. O pizotifeno inalterado tem, como calculado pela excreção na urina, uma meia-vida de eliminação comparável.

Populações especiais

Danos renais

Nenhum estudo específico de farmacocinética foi conduzido em pacientes com danos renais. Embora o pizotifeno seja primariamente eliminado na forma de metabólitos na urina, a possibilidade do acúmulo dos metabólitos inativos posteriormente levando ao acúmulo do fármaco inalterado não pode ser descartada. Deve-se ter cautela com pacientes com insuficiência renal e ajustes de doses podem ser necessários.

Danos hepáticos

Embora nenhum estudo específico de farmacocinética tenha sido conduzido em pacientes com danos hepáticos, o pizotifeno é extensivamente metabolizado no fígado e primariamente eliminado na forma de glicuronídeos na urina. Deve-se ter cautela com pacientes com danos hepáticos e ajustes de doses podem ser necessários.

Dados de segurança não clínicos

Toxicidade de dose repetida

Estudos de toxicidade de dose repetida com 2 anos de duração foram realizados em ratos e cachorros. Os órgãos alvo, baseado nos achados de histopatologia, foram fígado, rins e possivelmente a tireoide em ratos e fígado, tireoide e baço em cachorros. O nível de efeito não observado (NOEL) em ambos, ratos e cachorros, foi de 3 mg/kg, que é 30 vezes maior que a dose máxima recomendada diariamente para o humano.

Toxicidade reprodutiva

O malato hidrogenado de pizotifeno foi avaliado em múltiplos estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento para seus efeitos na fertilidade e sua embriotoxicidade, fetotoxicidade, teratogenicidade e desenvolvimento de potencial tóxico. Efeitos específicos na reprodução ou desenvolvimento não foram observados em camundongos, ratos ou coelhos até as maiores doses testadas de 30 mg/kg. Este nível de dose é maior que 300 vezes a dose máxima recomendada ao humano adulto que é de 0,09 mg/kg.

Mutagenicidade

Testes de mutagenicidade in vitro e in vivo foram realizados e não revelaram nenhuma atividade mutagênica do malato hidrogenado de Pizotifeno.

Carcinogenicidade

Um estudo de toxicidade em ratos de 2 anos não revelou qualquer lesão grave ou massas atribuídas à administração do malato hidrogenado de pizotifeno em doses de até 27 mg/kg, que é 300 vezes maior do que a dose máxima diária recomendada para humanos em mg/kg.

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Neurologia