O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer tratados com Bevacizumabe (substância ativa), predominantemente em combinação com quimioterapia. O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacientes é apresentado nesse item.
As análises dos dados de segurança clínica sugerem que as ocorrências de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com Bevacizumabe (substância ativa) são, provavelmente, dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos com pacientes que recebem Bevacizumabe (substância ativa) foram hipertensão, fadiga ou astenia, diarreia e dor abdominal.
A Tabela 21 apresenta as reações adversas associadas ao uso de Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações. Essas reações ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparadas ao braço controle (reações graus 3 – 5 do NCI-CTC – National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria) ou com ao menos uma diferença de 10%, quando comparada ao braço controle (reações graus 1 – 5 NCI-CTC), em ao menos um dos estudos clínicos principais.
A reação adversa é adicionada à categoria apropriada na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Algumas reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia, no entanto, Bevacizumabe (substância ativa) pode exacerbar essas reações, quando combinado com agentes quimioterápicos.
Exemplos incluem síndrome de eritrodisestesia palmoplantar com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, neuropatia sensorial periférica com paclitaxel ou oxaliplatina e desordens ungueais ou alopecia com paclitaxel.
Tabela 21. Reações adversas comuns e muito comuns:
* Baseado no subestudo AVF3077s (NSABP C-08) com 295 pacientes.
** Fístula reto-vaginal é a forma mais comum de fístula na categoria fístula gastrintestinal-vaginal.
Bevacizumabe (substância ativa) vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal.
Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com incidência de menos de 1% em pacientes com câncer metastático de mama ou de pulmão de não pequenas células não escamoso, de até 2% em pacientes com câncer metastático de células renais ou câncer de ovário tratados na primeira linha e até 2,7% (incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em pacientes com câncer colorretal metastático.
Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa).
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), perfurações gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia.
A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravidade, desde presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica, como por necrose tumoral e diverticulite ou colite associadas à quimioterapia. A associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e Bevacizumabe (substância ativa) não foi estabelecida.
Em um estudo com pacientes com câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístula gastrintestinal-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa) e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal também podem ter obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem como ostomias.
Bevacizumabe (substância ativa) foi associado com casos graves de fístula, incluindo eventos que resultaram em óbito.
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), 1,8% dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa) e 1,4% dos pacientes no braço controle apresentaram fístula não gastrintestinal-vaginal, vesical ou do trato genital feminino.
Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula, que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (broncopleural e biliar) foram observados em várias indicações. Fístulas também foram observadas na experiência pós-comercialização.
Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamento com Bevacizumabe (substância ativa), a maioria deles ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia.
Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência total de eventos hemorrágicos graus 3 – 5 NCI-CTC variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com 0 a 4,5% dos pacientes no grupo controle de quimioterapia.
Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clínicos com Bevacizumabe (substância ativa) foram, predominantemente, hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia mucocutânea mínima, como epistaxe.
Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou maciça foram observados principalmente em estudos realizados em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células.
Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumáticos / anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica com Bevacizumabe (substância ativa), antecedentes de aterosclerose, localização central do tumor e cavitação do tumor antes ou durante a terapia.
As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com Bevacizumabe (substância ativa) e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluídos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido incluídos.
Nos pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, excluindo histologia com predomínio escamosa, os eventos de todos os graus foram observados com frequência de até 9%, quando tratados com Bevacizumabe (substância ativa) mais quimioterapia, em comparação aos 5% dos pacientes tratados só com quimioterapia. Os eventos de graus 3 – 5 foram observados em até 2,3% dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa) mais quimioterapia, em comparação a < 1% em pacientes tratados só com quimioterapia. Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e, em até dois terços dos casos de hemorragias pulmonares graves, resultou em evento fatal.
Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena, foram observadas em pacientes com câncer colorretal e avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.
A incidência de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metástases de SNC não tratadas que receberam Bevacizumabe (substância ativa) não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos randomizados.
Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases cerebrais] apresentaram sangramento de SNC (todos grau 4), quando tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação a um caso (grau 5) entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a Bevacizumabe (substância ativa). Em dois estudos subsequentes em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC grau 2.
Em todos os estudos clínicos de Bevacizumabe (substância ativa), foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa). Foi relatada, mais comumente, epistaxe grau 1 NCI-CTC com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com Bevacizumabe (substância ativa).
Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.
Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal.
Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567, foi observada incidência total de hipertensão (todos os graus) variando até 42,1% nos braços com Bevacizumabe (substância ativa) em comparação com até 14% nos braços controle. A incidência total de hipertensão graus 3 e 4 NCI-CTC em pacientes que receberam Bevacizumabe (substância ativa) variou de 0,4% a 17,9%. Hipertensão grau 4 (crise hipertensiva) ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.
No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus foi observada em 77,3% dos pacientes que receberam Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer de pulmão de não-pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe.
Hipertensão de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com erlotinibe, em comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Não houve eventos de hipertensão graus 4 ou 5.
Geralmente, a hipertensão foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio.
Raramente resultou em descontinuação do tratamento com Bevacizumabe (substância ativa) ou hospitalização.
Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertensão associada a Bevacizumabe (substância ativa) não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.
Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clínico. Os sintomas geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas neurológicas.
Incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto do miocárdio, ataques isquêmicos transitórios e outros eventos tromboembólicos arteriais.
Em estudos clínicos, a incidência total variou em até 3,8% dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com até 1,7% nos braços de controle da quimioterapia.
Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia.
Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,3% dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com 0,5% dos pacientes no grupo de controle infarto do miocárdio em 1,4% dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com 0,7% dos pacientes observados no grupo controle.
No estudo clínico AVF2192g, foram incluídos pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos ao tratamento com irinotecano. Nesse estudo, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/ 100) dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com 5,8% (6/104) no grupo controle que recebeu quimioterapia.
Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com 3,2% a 15,6% nos braços de controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar.
Eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em até 7,8% dos pacientes tratados com quimioterapia mais Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com até 4,9% em pacientes que receberam apenas quimioterapia. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem Bevacizumabe (substância ativa) associado à quimioterapia, em comparação com quimioterapia isolada.
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em até 10,6% dos pacientes tratados com quimioterapia e Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com até 5,4% dos pacientes tratados com quimioterapia isolada.
Em estudos clínicos com Bevacizumabe (substância ativa), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos fase III (AVF2119g, E2100, BO17708, AVF3694g e AVF3693g), com pacientes com câncer de mama metastático, insuficiência cardíaca congestiva grau 3 ou maior, reportada em pacientes tratadas com Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia, foi de até 3,5%, comparada com até 0,9% nos braços controle.
Para os pacientes do estudo AVF3694g, que receberam antraciclinas concomitantemente ao Bevacizumabe (substância ativa), a incidência de ICC grau 3 ou superior para os respectivos braços controle e Bevacizumabe (substância ativa), foram semelhantes aos de outros estudos em câncer de mama metastático 2,9% no braço antraciclina + Bevacizumabe (substância ativa) e 0% no braço antraciclina + placebo. Adicionalmente, no estudo AVF3694g, as incidências de ICC todos os graus foram semelhantes entre os braços antraciclina + Bevacizumabe (substância ativa) (6,2%) e antraciclina + placebo (6,0%).
A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante os estudos clínicos em câncer de mama metastático apresentou melhora dos sintomas e / ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.
Na maioria dos estudos clínicos com Bevacizumabe (substância ativa), pacientes com ICC grau II – IV (NYHA) preexistente foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.
A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiação da parede torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.
O aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma difuso de grandes células B que estavam recebendo Bevacizumabe (substância ativa) juntamente com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2. Esse estudo clínico fase III comparou rituximabe / ciclofosfamida / vincristina / doxorrubicina/ prednisona (R-CHOP) e Bevacizumabe (substância ativa) com R-CHOP sem Bevacizumabe (substância ativa). A incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi, em ambos os braços do estudo, superior àquela observada para a terapia com doxorrubicina; a taxa foi maior no braço R-CHOP e Bevacizumabe (substância ativa).
Como Bevacizumabe (substância ativa) pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com Bevacizumabe (substância ativa) foram excluídos da participação nos estudos de fase III.
Segundo estudos clínicos realizados em câncer colorretal metastático, não houve risco aumentado de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28-60 dias antes do início da terapia com Bevacizumabe (substância ativa). Foi observado aumento na incidência de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com Bevacizumabe (substância ativa) na época da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4 / 40) e 20% (3 / 15).
Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização durante o uso de Bevacizumabe (substância ativa), alguns dos quais apresentaram consequências fatais.
Nos estudos de câncer de mama metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização de feridas graus 3 a 5 foram observadas em até 1,1% das pacientes que recebiam Bevacizumabe (substância ativa), em comparação com até 0,9% das pacientes dos braços de controle.
Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a 38% dos pacientes recebendo Bevacizumabe (substância ativa). A proteinúria variou em intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços de proteinúria até síndrome nefrótica. Proteinúria grau 3 foi relatada em até 8,1% dos pacientes tratados. Proteinúria grau 4 (síndrome nefrótica) foi observada em até 1,4% dos pacientes tratados.
Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria, quando tratados com Bevacizumabe (substância ativa). Existem evidências sugerindo que proteinúria grau 1 pode estar relacionada à dose de Bevacizumabe (substância ativa).
Recomenda-se efetuar um exame de proteinúria antes do início da terapia com Bevacizumabe (substância ativa). Na maioria dos estudos clínicos, níveis proteicos na urina ≥ 2 g/24h levaram à interrupção de Bevacizumabe (substância ativa) até a recuperação dos níveis para < 2 g/24h.
Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas e do tipo anafilactoide foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidência dessas reações, em alguns estudos clínicos de Bevacizumabe (substância ativa), é comum (de até 5% em pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa)).
A incidência de novos casos de insuficiência ovariana, definida como amenorreia por três ou mais meses, nível de FSH ≥ 30 mIU/mL e teste β-HCG de gravidez negativo, foi avaliada. Novos casos de insuficiência ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que receberam Bevacizumabe (substância ativa). Após a descontinuação do tratamento com Bevacizumabe (substância ativa), a função ovariana foi recuperada na maioria das mulheres. Os efeitos de longa duração do tratamento com Bevacizumabe (substância ativa) na fertilidade feminina são desconhecidos.
Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto do miocárdio, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com Bevacizumabe (substância ativa).
Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia graus 3 – 4, neutropenia, diarreia, náusea, cefaleia e fadiga em todos os graus.
Em um estudo clínico, a incidência de hipertensão grau ≥ 3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do que no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um estudo com pacientes de câncer de ovário recorrente resistente à platina, foram também reportadas alopecia, inflamação na mucosa, neuropatia sensorial periférica, proteinuria e hipertensão e ocorreram em uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia + Bevacizumabe (substância ativa) para os pacientes ≥ 65 anos tratados com Bevacizumabe (substância ativa), quando comparado com os pacientes < 65 anos tratados com Bevacizumabe (substância ativa).
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático (estudo AVF2107), não se observou aumento na incidência de outros eventos relacionados a Bevacizumabe (substância ativa), incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam Bevacizumabe (substância ativa), em comparação aos pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com Bevacizumabe (substância ativa).
Neutropenia, leucopenia e presença de proteinúria podem estar associadas ao tratamento com Bevacizumabe (substância ativa).
De acordo com estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais graus 3 e 4 foram observadas com incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), em comparação àqueles nos grupos controle: hiperglicemia, hemoglobina diminuída, hipocalemia, hiponatremia, contagem diminuída de células brancas do sangue, tempo aumentado da protrombina e razão normalizada.
Estudos clínicos têm demonstrado que elevações transitórias na creatinina sérica (na faixa de 1,5 – 1,9 vez o nível basal), ambas com e sem proteinúria, estão associadas ao uso de Bevacizumabe (substância ativa). A elevação observada na creatinina sérica não foi associada à maior incidência de manifestações clínicas de insuficiência renal nos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa).
Tabela 22. Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercialização:
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Classe de sistema orgânico |
Reações (frequência1) |
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Desordens genéticas, familiares e congênitas |
Foram reportados casos de anormalidades fetais em mulheres tratadas com Bevacizumabe (substância ativa) isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já conhecidos. |
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Distúrbios do sistema nervoso |
Encefalopatia hipertensiva (muito rara**). |
| Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (rara***). | |
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Distúrbios vasculares |
Microangiopatia trombótica renal clinicamente manifestada como proteinúria (frequência desconhecida). |
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Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino |
Perfuração do septo nasal (frequência desconhecida). |
| Hipertensão pulmonar (frequência desconhecida). | |
| Disfonia (comum****). | |
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Distúrbios gastrintestinais |
Úlcera gastrintestinal (frequência desconhecida). |
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Distúrbios hepatobiliares |
Perfuração de vesícula biliar (frequência desconhecida). |
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Distúrbios do sistema imunológico |
Hipersensibilidade, reações à infusão (frequência desconhecida), com as seguintes possíveis comanifestações: dispneia / dificuldade respiratória, rubor / vermelhidão / exantema, hipotensão ou hipertensão, dessaturação de oxigênio, dor torácica, calafrios e náuseas / vômitos. |
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Distúrbios oculares (relatos provenientes de uso intravítreo não aprovado) |
Endoftalmite estéril e infecciosa4 (alguns casos levando à cegueira permanente) (frequência desconhecida), inflamações intraoculares1,5 (alguns casos levando à cegueira permanente), tais como endoftalmite estéril, uveíte e vitreíte, descolamento de retina (frequência desconhecida), ruptura do epitélio pigmentado da retina (frequência desconhecida), aumento da pressão intraocular (frequência desconhecida), hemorragia intraocular, tais como hemorragia vítrea ou retiniana (frequência desconhecida), hemorragia conjuntival (frequência desconhecida). |
| A análise combinada de dados observacionais1 do uso intraocular, não aprovado, de Bevacizumabe (substância ativa) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exsudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de inflamação intraocular para Bevacizumabe (substância ativa) (Razão de risco ajustada:1,82;99% IC: 1,20; 2,76) (Incidência 0,46 evento/100 pacientes/ano, comparado com 0,26 evento/100 pacientes/ano) assim como aumento do risco para cirurgia da catarata (Razão de risco ajustada:1,11; 99% IC: 1,01; 1,23) (incidência 6,33 eventos/ 100 pacientes/ano, comparado com 5,64 eventos/100 pacientes/ano). | |
| Vários métodos não validados de administração5, armazenamento e manuseio de Bevacizumabe (substância ativa) levaram a eventos adversos oculares graves em pacientes, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira. | |
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Eventos sistêmicos (relatados com o uso intravítreo não aprovado) |
A análise combinada de dados observacionais1 do uso intraocular, não aprovado, de Bevacizumabe (substância ativa) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exsudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrágico para Bevacizumabe (substância ativa) (Razão de risco ajustada: 1,57; 99% IC: 1,04; 2,37) (Incidência 0,41 evento/100 pacientes/ano, comparado com 0,26 evento/100 pacientes/ano), assim como aumento do risco mortalidade global3 (Razão de risco ajustada:1,11; 99% IC: 1,01; 1,23) (incidência 6,03 eventos/ 100 pacientes/ano, comparado com 5,51 eventos/100 pacientes/ano). Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade2. Em um estudo clínico controlado, randomizado, comparando o uso, não aprovado, de Bevacizumabe (substância ativa) em pacientes com degeneração macular exsudativa3 com tratamentos aprovados foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistêmicos sérios com Bevacizumabe (substância ativa), maioria dos quais resultou em hospitalização (razão de risco ajustada 1,29; 95% IC: 1,01;1,66) (Incidência 24,1%, comparador 19,0%). |
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Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
Casos de osteonecrose de mandíbula têm sido observados em pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa), principalmente em associação com o uso prévio ou concomitante de bisfosfonatos. |
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Casos de osteonecrose em outros locais além da mandíbula têm sido observados em pacientes pediátricos tratados com Bevacizumabe (substância ativa)6. |
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| Infecções e infestações |
Fasciite necrosante, geralmente secundária a complicações na cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula (raro). |
* Se especificada, a frequência foi obtida de dados de estudos clínicos.
1 Gower et al. Adverse Event Rates Following Intravitreal Injection of Bevacizumabe (substância ativa) or Lucentis for Treating Age-Related Macular Degeneration ARVO 2011, Poster 6644, Data on file.
2 Curtis LH, et al. Risks of mortality, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2010;128(10):1273-1279.
3 CATT Research Group, Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. 10.1056/NEJMoa1102673.
4 Em um caso, foi relatada extensão extraocular de infecção, que resultou em meningoencefalite.
5 Incluindo agrupamentos de eventos adversos oculares graves, levando à cegueira após administração intravenosa de um produto quimioterápico antineoplásico.
6 Osteonecrose, observada em população pediátrica em estudos clínicos não patrocinados pela empresa, foi identificada através de acompanhamento pós-comercialização e foi, portanto, incluída no item “Experiência pós-comercialização”, uma vez que nem os níveis de gravidade do CTC nem a taxa de relatos estavam disponíveis nos dados publicados.
** Muito raro (<1/10.000).
*** Raro (≥1/10.000 a <1/1.000).
**** Comum (≥1/100 a <1/10).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
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