Bula do Cloridrato de Ciclobenzaprina

Cloridrato de Ciclobenzaprina é indicado no tratamento dos espasmos musculares de origem local sem interferir na função muscular associados com dor aguda e de etiologia musculoesquelética, como nas lombalgias, torcicolos, fibromialgia, periartrite escapuloumeral, cervicobraquialgias. O produto é indicado como coadjuvante de outras medidas para o alívio dos sintomas, tais como fisioterapia e repouso.

Cloridrato de Ciclobenzaprina é indicado como um adjunto a descanso e terapia física para alívio de espasmo muscular associado com condições musculoesqueléticas dolorosas, agudas. A melhora é manifestada pelo alívio do espasmo muscular e seus sinais e sintomas associados, denominados, dor, sensibilidade e limitação da movimentação.

Cloridrato de Ciclobenzaprina deve ser usado apenas durante curtos períodos (até duas ou três semanas) porque evidência adequada de eficácia para uso mais prolongado não está disponível e porque o espasmo muscular associado com condições musculoesqueléticas dolorosas, agudas é geralmente de curta duração e terapia específica durante períodos mais longos é raramente garantida.

Cloridrato de Ciclobenzaprina não foi considerado eficaz no tratamento de espasticidade associada com doença do cordão cerebral ou espinhal ou em crianças com paralisia cerebral.

Informações além da bula: Cloridrato de Ciclobenzaprina

• Hipersensibilidade a qualquer componente desse produto;
• Uso concomitante de inibidores da monoamina oxidase (MAO) ou dentro de 14 dias após sua descontinuação;
• Convulsões febris e mortes ocorreram em pacientes recebendo ciclobenzaprina (ou antidepressivos tricíclicos estruturalmente semelhantes) concomitantemente com medicamentos inibidores da MAO;
• Durante a fase de recuperação aguda de infarto de miocárdio, e em pacientes com arritmias, distúrbios de bloqueio de condução cardíaco ou insuficiência cardíaca congestiva;
• Hipertiroidismo.

Categoria de risco na gravidez: B. Uso durante a gestação: Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas não há estudos controlados em mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação do risco/ benefício para a paciente.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

A dose adulta recomendada para a maioria dos pacientes é uma (1) cápsula de 15mg de Cloridrato de Ciclobenzaprina (Cápsulas de Liberação Prolongada de cloridrato de ciclobenzaprina), administrada uma vez ao dia. Alguns pacientes podem exigir até 30mg/dia. , administrados como duas (2) cápsulas de 15mg de Cloridrato de Ciclobenzaprina, administradas uma vez ao dia.

Recomenda-se que as doses sejam administradas aproximadamente no mesmo horário, todos os dias.

O uso de Cloridrato de Ciclobenzaprina durante períodos maiores de duas ou três semanas não é recomendado.

Considerações de Dosagem para Populações de Paciente Especiais

Cloridrato de Ciclobenzaprina não deve ser usado nos idosos ou em pacientes com função hepática prejudicada.

Reações adversas mais comuns ocorridas nos estudos clínicos

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Cloridrato de Ciclobenzaprina em 253 pacientes em 2 estudos clínicos. Cloridrato de Ciclobenzaprina foi estudado em dois estudos clínicos de idênticos desenhos, duplo-cegos, grupo-paralelos, placebo-controlados, ativo-controlados [veja em Estudos clínicos (2)]. A população do estudo foi composta por pacientes com espasmos musculares associados a condições musculoesqueléticas dolorosas, agudas. Pacientes recebendo Cloridrato de Ciclobenzaprina 15mg ou 30 mg via oral, uma vez ao dia, ciclobenzaprina de liberação imediata 10mg três vezes ao dia, ou placebo, por 14 dias.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥3% em qualquer grupo e maior que placebo) foram boca seca, tontura, fadiga, constipação, náusea, dispepsia e sonolência (vide tabela 4).

Tabela 4: Incidência das Reações Adversas Mais Comuns Ocorrendo em > 3% dos Indivíduos em Qualquer Grupo de Tratamento nos Dois Estudos de Fase 3, Duplo-Cegos de Cloridrato de Ciclobenzaprina

-	Cloridrato de Ciclobenzaprina 15mg N = 127	Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg N = 125	Placebo N = 128
Boca seca	6%	14%	2%
Tontura	3%	6%	2%
Fadiga	3%	3%	2%
Constipação	1%	3%	0%
Sonolência	1%	2%	0%
Náusea	3%	3%	1%
Dispepsia	0%	4%	1%

Reações adversas adicionais dos estudos clínicos ou experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram reportadas nos estudos clínicos ou experiência pós-comercialização com Cloridrato de Ciclobenzaprina, ciclobenzaprina de liberação imediata, ou antidepressivos tricíclicos. Devido a estes eventos serem reportados voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar a veracidade da frequência ou estabelecer a relação causal com a exposição à droga.

Reações adversas que foram relatadas em 1% a 3% dos pacientes foram:

Fadiga/cansaço, astenia, náusea, constipação, dispepsia, paladar desagradável, visão embaçada, cefaleia, nervosismo e confusão.

As seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização (Cloridrato de Ciclobenzaprina ou ciclobenzaprina de liberação controlada), em estudos clínicos de ciclobenzaprina de liberação controlada (com uma incidência <1%), ou em experiência póscomercialização com outras drogas tricíclicas:

• Geral: Síncope; mal-estar, dor torácica; edema;
• Cardiovascular: Taquicardia; arritmia; vasodilatação; palpitação; hipotensão, hipertensão; infarto do miocárdio; bloqueio cardíaco; derrame;
• Digestivo: Vômito; anorexia; diarreia; dor gastrintestinal; gastrite; sede; flatulência; edema da língua; função hepática anormal e relatos raros de hepatite, icterícia e colestase, íleo paralítico, descoloração da língua; estomatite; inchaço da parótida;
• Endócrina: Síndrome de secreção inapropriada de ADH (hormônio anti-diurético);
• Hemática e Linfática: Púrpura; depressão da medula óssea; leucopenia; eosinofilia; trombocitopenia;
• Hipersensibilidade: Anafilaxia; angioedema; prurido; edema facial; urticária; exantema ou rash cutâneo;
• Metabólica, Nutricional e Imune: Elevação e diminuição dos níveis de açúcar sanguíneo; ganho ou perda de peso. Musculoesquelética: Fraqueza local, mialgia;
• Sistema Nervoso e Psiquiátrica: Convulsões, ataxia; vertigem; disartria; tremores; hipertonia; convulsões; espasmo muscular; desorientação; insônia; humor depressivo; sensações anormais; ansiedade; agitação; psicose; pensamento e sonho anormais; alucinações; excitação; parestesia; diplopia; síndrome serotoninérgica, libido diminuída ou elevada; marcha anormal; delírios; comportamento agressivo; paranóia; neuropatia periférica; paralisia de Bell; alteração nos padrões de EEG; sintomas extrapiramidais;
• Respiratório: Dispneia;
• Pele: Sudorese, fotossensibilização; alopecia;
• Sentidos Especiais: Ageusia; zumbido;
• Urogenital: Aumento da frequência e/ou retenção urinária, micção prejudicada, dilatação do trato urinário; impotência; inchaço testicular; ginecomastia; aumento da mama; galactorreia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cloridrato de Ciclobenzaprina pode ter interações de risco à vida com inibidores da MAO. Relatos pós-comercialização de síndrome serotoninérgica têm sido descritos durante o uso combinado de ciclobenzaprina e outras drogas como IRSSs, IRSNs, ATCs, tramadol, bupropiona, meperidine, verapamil ou inibidores da MAO.

Se o tratamento concomitante de Cloridrato de Ciclobenzaprina com outra droga serotoninérgica for clinicamente justificado, será aconselhável um acompanhamento cuidadoso, particularmente, durante o início do tratamento ou período da titulação de dose. Cloridrato de Ciclobenzaprina pode aumentar os efeitos do álcool, barbitúricos e outros depressivos do SNC.

Antidepressivos tricíclicos podem bloquear a ação anti-hipertensiva da guanetidina e compostos de ação semelhante. Antidepressivos tricíclicos podem aumentar o risco de convulsão em pacientes recebendo tramadol (Ultram^® [comprimidos de HCl de tramadol, Ortho-McNeil Pharmaceutical] ou Ultracet^® [comprimidos de HCl de tramadol e acetaminofeno, Ortho-McNeil Pharmaceutical]).

Gerais

Devido a sua ação semelhante à atropina, Cloridrato de Ciclobenzaprina (Cápsulas de Liberação Prolongada de Cloridrato de Ciclobenzaprina) deve ser usado com cuidado em pacientes com um histórico de retenção urinária, glaucoma de ângulo fechado, pressão intraocular elevada e em pacientes recebendo medicação anticolinérgica.

Gravidez

Categoria B de Gravidez: Estudos de reprodução foram realizados em ratos, camundongos e coelhos em doses até 20 vezes a dose humana e não revelaram evidência de fertilidade prejudicada ou perigo ao feto devido à ciclobenzaprina. Não houve, entretanto, nenhum estudo adequado e bem controlado em mulheres grávidas. Devido ao fato de os estudos de reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta humana, esse medicamento deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

A prescrição deste medicamento depende da avaliação do risco/ benefício para a paciente.

Mães Lactantes

Não se sabe se esse medicamento é excretado no leite materno. Devido ao fato de a ciclobenzaprina estar relacionada de perto com antidepressivos tricíclicos, alguns dos quais são conhecidos por serem excretados no leite materno, deve-se tomar cuidado quando Cloridrato de Ciclobenzaprina for administrado a uma mulher lactante.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Informações para os Pacientes

Cloridrato de Ciclobenzaprina, especialmente quando usado com álcool ou outros depressivos do SNC, pode prejudicar as capacidades mentais e/ou físicas, exigidas para desempenho de tarefas perigosas, como operar maquinário ou conduzir um veículo motor.

Pacientes devem ser alertados sobre o risco de síndrome serotoninérgica quando há uso concomitante de Cloridrato de Ciclobenzaprina com outras drogas como IRSSs, IRSNs, ATCs, tramadol, bupropiona, meperidina, verapamil ou inibidores da MAO. Pacientes devem ser orientados sobre os sinais e sintomas da síndrome serotoninérgica e instruídos a procurarem cuidados médicos imediatamente se ocorrer qualquer um dos sintomas.

Carcinogênese, Mutagênese, Disfunção da Fertilidade

Em ratos tratados com ciclobenzaprina durante até 67 semanas em doses de aproximadamente 5 a 40 vezes a dose humana recomendada máxima, fígados pálidos, algumas vezes aumentados, foram observados e houve uma vacuolização de hepatócito com lipidose. Nos grupos de maior dose, essa alteração microscópica foi observada após 26 semanas e mesmo anteriormente em ratos que morreram antes das 26 semanas; em doses menores, a alteração não foi observada até após as 26 semanas. A ciclobenzaprina não afetou o início, a incidência ou a distribuição de neoplasia em um estudo de 81 semanas no camundongo ou em um estudo de 105 semanas no rato. Em doses orais de até 10 vezes a dose humana, a ciclobenzaprina não afetou adversamente o desempenho reprodutor ou fertilidade de ratos machos ou fêmeas. A ciclobenzaprina não demonstrou atividade mutagênica no camundongo macho em níveis de dose de até 20 vezes a dose humana.

Uma bateria de testes de mutagenicidade usando sistemas bacterianos e mamíferos para mutações pontuais e efeitos citogênicos não forneceram evidência para um potencial mutagênico da ciclobenzaprina. Um ensaio de micronúcleo ósseo de camundongo in vivo, uma avaliação de aberrações cromossômicas (ovário de hamster chinês) e um ensaio de mutação reversa de microssomo de mamífero foram negativos.

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia de Cloridrato de Ciclobenzaprina não foram estudadas em pacientes pediátricos.

Uso nos Idosos

A concentração plasmática e a meia-vida de ciclobenzaprina são substancialmente elevadas nos idosos quando comparados com a população de paciente geral. Portanto, Cloridrato de Ciclobenzaprina não deve ser usado nos idosos.

Disfunção Hepática

O uso de Cloridrato de Ciclobenzaprina não é recomendado em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou severa.

Advertências do Cloridrato de Ciclobenzaprina

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Síndrome serotoninérgica: há relato de síndrome serotoninérgica quando ciclobenzaprina é usada em combinação com outras drogas como inibidores de recaptação seletiva de serotonina (IRSSs), inibidores de recaptação de serotonina e noraepinefrina (IRSNs), antidepressivos tricíclicos (ATCs), tramadol, bupropiona, meperidona, verapamil, ou inibidores da monoamino oxidase (MAO). O uso concomitante de Cloridrato de Ciclobenzaprina com inibidores da MAO é contraindicado. Os sintomas de síndrome serotoninérgica incluem mudanças do estado mental (por ex. confusão, agitação, alucinações), instabilidade autonômica (por ex., sudorese, taquicardia, oscilação da pressão arterial, hipertermia), anormalidades neuromusculares (por ex., tremor, ataxia, hiperreflexia, clonus, rigidez muscular), e/ou sintomas gastrointestinais (por ex., náusea, vômito, diarreia). Ocorrendo qualquer reação acima, o tratamento com Cloridrato de Ciclobenzaprina e qualquer agente serotoninérgico concomitante deve ser imediatamente descontinuado, e o tratamento sintomático e de suporte deve ser instituído. Se o tratamento concomitante de Cloridrato de Ciclobenzaprina com outra droga serotoninérgica for clinicamente justificado, será aconselhável um acompanhamento cuidadoso, particularmente, durante o início do tratamento ou período da titulação de dose.

Cloridrato de Ciclobenzaprina está intimamente relacionado com antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina e imipramina. Em estudos de curto prazo para indicações diferentes de espasmo muscular associado com condições musculoesqueléticas agudas, e comumente em doses muito maiores do que aquelas recomendadas para espasmo musculoesquelético, algumas das reações do sistema nervoso central mais sérias observadas com os antidepressivos tricíclicos ocorreram.

Antidepressivos tricíclicos foram relatados como produzindo arritmias, taquicardia sinusal, aumento do tempo de condução, levando a infarto do miocárdio e derrame. Cloridrato de Ciclobenzaprina pode aumentar os efeitos do álcool, barbitúricos e outros depressivos do SNC.

Como há um aumento dos níveis plasmáticos de ciclobenzaprina duas vezes maior em indivíduos com disfunção hepática leve, em comparação com indivíduos saudáveis, após administração de ciclobenzaprina de liberação imediata e porque há flexibilidade de dosagem limitada com Cloridrato de Ciclobenzaprina, o uso de Cloridrato de Ciclobenzaprina não é recomendado em indivíduos com disfunção hepática leve, moderada ou severa.

Como há um aumento de 40% nos níveis plasmáticos de ciclobenzaprina e um aumento de 56% na meia-vida plasmática após a administração de Cloridrato de Ciclobenzaprina em indivíduos idosos em comparação com indivíduos jovens, o uso de Cloridrato de Ciclobenzaprina não é recomendado nos idosos.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos

A eficácia foi avaliada em estudos duplo-cegos, de grupo paralelo, placebos-controlados de desenho idêntico de Cloridrato de Ciclobenzaprina (cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de ciclobenzaprina) 15mg e 30mg, administrados uma vez ao dia em pacientes com espasmos musculares, associados com condições musculoesqueléticas dolorosas agudas.

Houve diferenças significativas na análise de eficácia primária, na classificação de paciente da utilidade da medicação, entre o grupo de Cloridrato de Ciclobenzaprina 15mg e o grupo de placebo nos Dias 4 e 14 em um estudo e entre o grupo de Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg e o grupo de placebo no Dia 4 no segundo estudo.

Tabela 1: Classificação de Indivíduo da Utilidade da Medicação – Estudo 1105

-	Dia 4		Dia 14
	Quantidade de Indivíduos (%)		Quantidade de Indivíduos (%)
	Placebo (N = 64)	Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg (N = 64)	Placebo (N = 64)	Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg (N = 64)
Excelente	1 (1,6%)	3 (4,7%)	12 (18,8%)	15 (23,4%)
Muito Boa	5 (7,8%)	13 (20,3%)	9 (14,1%)	19 (29,7%)
Boa	15 (23,4%)	22 (34,4%)	10 (15,6%)	15 (23,4%)
Satisfatória	24 (37,5%)	20 (31,3%)	16 (25,0%)	10 (15,6%)
Fraca	10 (15,6%)	5 (7,8%)	9 (14,1%)	4 (6,3%)
Ausente	9 (14,1%)	1 (1,6%)	8 (12,5%)	1 (1,6%)

Tabela 2: Classificação de Indivíduo da Utilidade da Medicação – Estudo 1106

-	Dia 4		Dia 14
	Quantidade de Indivíduos (%)		Quantidade de Indivíduos (%)
	Placebo (N = 64)	Cloridrato de Ciclobenzaprina 15mg (N = 64)	Placebo (N = 64)	Cloridrato de Ciclobenzaprina 15mg (N = 64)
Excelente	1 (1,6%)	2 (3,2%)	10 (15,6%)	13 (20,6%)
Muito Boa	10 (15,6%)	12 (19,0%)	12 (18,8%)	21 (33,3%)
Boa	14 (21,9%)	21 (33,3%)	13 (20,3%)	9 (14,3%)
Satisfatória	16 (25,0%)	17 (27,0%)	14 (21,9%)	10 (15,9%)
Fraca	19 (29,7%)	6 (9,5%)	12 (18,8%)	5 (7,9%)
Ausente	4 (6,3%)	5 (17,9%)	3 (4,7%)	5 (7,9%)

Além disso, um dos dois estudos demonstrou diferenças significativas entre o grupo de Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg e o grupo de placebo em termos de alívio classificado por paciente da dor local devido a espasmo muscular no Dia 4 e Dia 8, na restrição de movimento classificada por paciente no Dia 4 e Dia 8 e na impressão global de alteração classificada por paciente no Dia 4, Dia 8 e Dia 14.

Não houve diferenças de tratamento significativas entre os grupos de tratamento com Cloridrato de Ciclobenzaprina e o grupo de placebo na avaliação global do médico, na restrição nas atividades da vida diária classificada por indivíduo ou qualidade do sono noturno.

Características Farmacológicas

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A ciclobenzaprina alivia espasmo musculoesquelético de origem local sem interferir na função muscular. A ciclobenzaprina não mostrou ser eficaz no espasmo muscular devido à doença do sistema nervoso central. Em modelos animais, a ciclobenzaprina reduziu ou aboliu a hiperatividade musculoesquelética. Estudos animais indicam que a ciclobenzaprina não age na junção neuromuscular ou diretamente na musculoesquelética. Esses estudos mostram que a ciclobenzaprina age primariamente dentro do sistema nervoso central no tronco cerebral em contraste com o nível de cordão espinhal, embora uma ação de sobreposição neste último possa contribuir com sua atividade relaxante musculoesquelética geral. Evidência sugere que o efeito líquido da ciclobenzaprina seja uma redução da atividade motora somática tônica, influenciando os sistemas motores gama (γ) e alfa (α).

Estudos farmacológicos em animais demonstraram uma similaridade entre os efeitos da ciclobenzaprina e os antidepressivos tricíclicos estruturalmente relacionados, incluindo antagonismo de reserpina, potenciação de norepinefrina, efeitos anticolinérgicos periféricos e centrais potentes e sedação. A ciclobenzaprina causou aumento leve a moderado na frequência cardíaca nos animais.

Farmacocinética

Absorção

Em um estudo de dose única compreendido de homens adultos saudáveis (n = 15), C_MAX, AUC_0-168 e AUC_0-∞ aumentaram de maneira aproximadamente dose-proporcional de 15mg para 30mg. O T_MAX foi de 7 a 8 horas para ambas as doses de Cloridrato de Ciclobenzaprina.

Um estudo de efeito de alimentos, conduzido em indivíduos adultos saudáveis (n = 15), utilizando uma dose única de Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg, demonstrou um aumento estatisticamente significativo na biodisponibilidade quando Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg foi administrado com alimentos, relativo ao estado de jejum. Houve um aumento de 35% na concentração plasmática de pico de ciclobenzaprina (C_max) e um aumento de 20% na exposição (AUC_0-168 e AUC_0-∞) na presença de alimentos. Nenhum efeito, entretanto, foi observado T_lag, T_max ou a forma do perfil da concentração plasmática média da ciclobenzaprina versus tempo. A ciclobenzaprina no plasma foi primeiramente detectável nos estados alimentados e em jejum a 1,5 hora.

Em um estudo de dose múltipla, utilizando Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg, administrado uma vez ao dia durante 7 dias em um grupo de voluntários adultos saudáveis (n = 35), um acúmulo de 2,5 vezes dos níveis plasmáticos de ciclobenzaprina foi observado no estado de equilíbrio.

Metabolismo e Eliminação

A ciclobenzaprina é extensivamente metabolizada e é excretada primariamente como glicuronídeos através do rim. Os citocromos P450 3A4, 1A2 e, à uma extensão menor, 2D6 mediam a N-demetilação, uma das vias oxidativas da ciclobenzaprina. A ciclobenzaprina tem uma meia-vida de eliminação de 32 horas (variação de 8-37 horas; n = 18); o clearance plasmático é 0,7 L/min, após a administração da dose única de Cloridrato de Ciclobenzaprina.

Populações Especiais

Idosos

Embora não tenha havido nenhuma diferença notável na C_max ou T_max, a AUC plasmática da ciclobenzaprina é aumentada em 40% e a meia-vida plasmática da ciclobenzaprina é prolongada em indivíduos idosos, com mais de 65 anos de idade (50 horas) após dosagem com Cloridrato de Ciclobenzaprina em comparação com indivíduos mais jovens (32 horas). Características farmacocinéticas da ciclobenzaprina após a administração de dose múltipla de Cloridrato de Ciclobenzaprina nos idosos não foram avaliadas.

Tabela 3. Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos de Cápsulas de Liberação Prolongada de 30mg Cloridrato de Ciclobenzaprina, por Faixa Etária

Parâmetro Média + SD	Cloridrato de Ciclobenzaprina 30mg QD
	18 a 45 anos de idade (N = 18)	65 a 75 anos de idade (N = 17)
AUC0-168 (ng•h/mL)	715,1 + 264,2	945,9 + 255,2
AUC0-∞ (ng•h/mL)	751,2 + 271,5	1055,2 + 301,9
Cmax (ng/mL)*	19,2 + 5,6	19,2 + 5,1
Tmax (h)*	6,8 + 1,9	8,5 + 2,3
t1/2 (h)	32,4 + 8,1	49,0 + 8,3

*Medida durante o período inteiro de 24 horas.
SD = desvio padrão.

• Bula do Profissional do Medicamento Mitrul^®.

Cervicobraquialgia, Dor Aguda, Espasmos Musculares, Fibromialgia, Lombalgia, Periartrite, Torcicolo