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Bula do Colestiramina

Colestiramina, para o que é indicado e para o que serve?

Redução dos níveis séricos de colesterol e prevenção da doença arterial coronariana (DAC)

  • Colestiramina é indicada como terapia complementar à dieta para redução dos níveis séricos elevados de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia do tipo IIa de Frederickson ou primária1 (teor elevado de lipoproteínas de baixa densidade).
  • Colestiramina pode ser útil para reduzir o colesterol elevado que ocorre em pacientes com hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas, desde que a hipertrigliceridemia2,3 não seja o distúrbio mais importante.
  • Relata-se que a terapia a longo prazo com colestiramina pode provocar um leve aumento (10%) do nível de colesterol-HDL, que pode ser associado com a diminuição da progressão da aterosclerose4 .

Redução do quadro pruriginoso5 associado à obstrução biliar parcial

  • Demonstra-se que o efeito de Colestiramina sobre os níveis séricos de colesterol destes pacientes é variável. Portadores de cirrose biliar primária podem apresentar níveis elevados de colesterol como parte da doença.

Como coadjuvante da terapia de reidratação no quadro diarreico6 devido à má absorção de ácidos biliares, associada aos seguintes grupos etiológicos:

  • Diarreia resultante de doença e/ou ausência de íleo7,8;
  • Diarreia resultante de distúrbios funcionais (orgânicos ou cirúrgicos) ou de doenças infecciosas9,10.

Para desintoxicação de pacientes expostos ao clordecone11 ou em casos de superdose de femprrocumona12

  • Colestiramina liga-se a estas substâncias no intestino, interrompendo sua circulação entero-hepática e diminuindo, consequentemente, seus níveis séricos.

1CID E78 Distúrbios do metabolismo de lipoproteínas e outras lipidemias.
2CID E78.0 Hipercolesterolemia pura.
3CID E78.2 Hiperlipidemia mista.
4CID I25.1. Doença aterosclerótica do coração.
5CID L 29 Prurido (associado a obstrução da vesícula biliar K82.0).
6ICD K52.9 Gastroenterite e colite não-infecciosas, não especificadas.
7CID K50 Doença de Crohn (enterite regional).
8CID K51 Colite ulcerativa.
9CID K59 Outras doenças dos intestinos.
10ICD K59.1 Diarreia funcional.
11CID T60.0 Efeito tóxico de inseticidas organofosforados e carbamatos.
12CID T45.5 Anticoagulantes.

Quais as contraindicações do Colestiramina?

Colestiramina é contraindicada para pacientes que apresentam histórico de hipersensibilidade prévia a qualquer um dos seus componentes e para pacientes com obstrução biliar completa, cuja bile não é secretada no intestino.

Como usar o Colestiramina?

Colestiramina não deve ser tomado na sua forma de pó e, sim misturando sempre com água ou outros líquidos antes da ingestão. Após preparo, a suspensão deve ser mantida em repouso por 1 a 2 minutos para hidratação adequada, em seguida mexer até obter uma suspensão homogênea e ingerir. Após a ingestão, adicionar mais água ao copo e ingerir, para assegurar a administração completa da dose.

Uma vez que Colestiramina pode ligar-se a outros medicamentos administrados concomitantemente, os pacientes devem ingerir outros medicamentos em um intervalo tão longo quanto possível ou pelo menos 1 hora antes ou de 4 a 6 horas após a administração de Colestiramina para que se evite o impedimento da absorção destes medicamentos.

Adultos

Para reduzir os níveis de colesterol e prevenir doença arterial coronariana, proceda como a seguir:

  • Comece com 1 envelope (equivalente a 4 g de resina colestiramina anidra) em 60 a 90 mL de líquido pela manhã e à noite. Após uma ou duas semanas, aumente a dose para 8 g de resina colestiramina em 120 a 180 mL de líquido pela manhã e à noite. Se necessário, aumente a medicação até o máximo de 24 g de resina colestiramina para a máxima redução do colesterol.

Sugere-se que a administração de Colestiramina seja feita às refeições, mas este esquema pode ser modificado para evitar a interferência na absorção de outras medicações. Embora o esquema posológico proposto seja de duas vezes por dia, Colestiramina pode ser administrado em 1 a 6 doses ao dia.

Se houver necessidade de aumentar a dose, o aumento deverá ser realizado gradativamente e com monitoração periódica dos níveis de lipídios/lipoproteínas.

Doses acima de 24 g diárias de resina colestiramina podem interferir com a absorção normal de gordura.

Terapia concominante

  • O efeito redutor do colesterol proporcionado pela colestiramina sobre o colesterol-total ou o LDL-colesterol aumenta quando o produto é associado a um inibidor do HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina).

Constata-se também maior redução do LDL-colesterol com a combinação de ácido nicotínico e colestiramina. Há igualmente evidência de que a adição de colestiramina à terapia com o genfibrozil pode reforçar a tentativa de diminuir ainda mais o LDL-colesterol em pacientes com níveis de LDL-colesterol e triglicérides elevados e baixo de HDL-colesterol.

Para o alívio do purido devido à obtrução biliar parcial, proceda como segue:

  • Use de 4 a 8 g de resina colestiramina diariamente.

Para o alívio da diarreia induzida por má absorção dos ácidos biliares, proceda como a seguir:

  • A dose inicial de colestiramina deve ser de 4 g de colestiramina três vezes por dia, com ajuste posterior da dose, se necessário.

Para o tratamento da intoxicação por clordecone proceda como a seguir:

  • Utilize 16 g de colestiramina por dia, em doses divididas, com ajuste posterior da quantidade, se necessário.

Para o tratamento de superdose de femprocumona, proceda como a seguir:

  • Utilize 4 g de colestiramina três vezes por dia, com ajuste posterior da quantidade, se necessário.

Crianças

  • Para minimizar potenciais efeitos colaterais de natureza gastrintestinal, é desejável iniciar toda a terapia em crianças com uma dose diária de Colestiramina. A dose será, então, gradativamente aumentada a cada cinco a sete dias, até o nível desejado para um controle eficaz.

Para reduzir os níveis de colesterol, proceda como a seguir:

  • Dose: 0,06 g/kg duas a quatro vezes por dia. A dose poderá ser aumentada até o máximo de 0,36 g/kg/dia.

Para o alívio do purido:

  • Dose: 0,06 g/Kg uma ou duas vezes ao dia.

Para o alívio da diarreia induzida por má absorção de ácidos biliares:

  • A dose inicial de Colestiramina deve ser moderada; 2 a 8 g/dia de colestiramina divididos em três doses estará, provavelmente, dentro de uma faixa de iniciação aceitável nestes pacientes, com as menores doses indicadas para recém-nascidos. A dose deverá então, ser ajustada às necessidades e à resposta do paciente.

Nota: em todos os pacientes que apresentem diarreia induzida por má absorção de ácidos biliares, deve ser observada uma resposta dentro de 3 dias. caso contrário, deve-se iniciar uma terapia alternativa.

Para a desintoxicação de crianças expostas ao clodercone, proceda como a seguir:

  • Não se estabeleceram diretrizes precisas de doses; entretanto, recomenda-se 0,06 g/kg quatro vezes por dia, com ajuste posterior, se necessário.

Para o tratamento de superdose de femprocumona, proceda como a seguir:

  • Utilizar a dose recomendada de 0,06 g/kg três vezes por dia, com ajuste posterior, se necessário.

A colestiramina não deve ser usado em pacientes com diarreia sanguinolenta ou exudativa.

Para segurança e eficácia desta apresentação, a colestiramina não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Colestiramina?

A reação adversa mais comum é a constipação.

Os fatores predisponentes para a maioria das queixas quando da utilização de Colestiramina como agente redutor de colesterol são doses elevadas e idade avançada (paciente acima de 60 anos). A constipação normalmente é leve, transitória e pode ser controlada com terapia convencional. Alguns pacientes requerem diminuição temporária da dose ou interrupção da terapia.

Eventos adversos menos frequentes

Desconforto abdominal, flatulência, náuseas, vômitos, diarreia, pirose, anorexia, dispepsia e esteatorreia, tendências a sangramento por hipoprotrombinemia (deficiência da vitamina K), assim como deficiências da vitamina A (relata-se cegueira noturna raramente) e vitamina D, acidose hiperclorêmica em crianças e em pacientes com insuficiência renal, osteoporose, erupções e irritação da pele, da língua e região perianal. Após comercialização do produto houve relatos (raros) de casos de obstrução intestinal, inclusive duas mortes em pacientes pediátricos.

Observa-se, ocasionalmente, material calcificado nos dutos biliares, inclusive calcificação da vesícula biliar, em pacientes que receberam a resina colestiramina, o que, no entanto, pode ser manifestação de doença hepática, sem vínculo com o uso de Colestiramina.

Um paciente apresentou cólica biliar em cada uma das três ocasiões em que tomou colestiramina. Em um paciente, com diagnóstico de quadro abdominal agudo, detectou-se uma “massa pastosa” no cólon transverso quando observado através de raios-x.

Houve outros eventos (não necessariamente relacionados com o medicamento) ocorridos em pacientes que tomavam Colestiramina a saber:

Atenção: este produto é um medicamento novo no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Colestiramina maior do que a recomendada?

Relatou-se um caso de superdose de Colestiramina, com o paciente tendo ingerido 150% da dose máxima diária recomendada durante várias semanas. Não se observaram efeitos adversos. Caso ocorra superdose, a reação principal e com maior chance de ocorrência seria a obstrução do trato gastrintestinal. A localização da obstrução, o grau de obstrução e a presença ou a ausência de motilidade visceral normal determinarão o tratamento.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Colestiramina com outros remédios?

Colestiramina pode retardar ou reduzir a absorção de medicação oral concomitante.

A descontinuidade de Colestiramina poderá ser prejudicial à saúde se um medicamento com potencial tóxico, como um digitálico, por exemplo, tiver sido titulado para níveis de manutenção enquanto o paciente estava em tratamento com Colestiramina.

Colestiramina pode interferir na farmacocinética de medicamentos que sofrem a recirculação entero-hepática, como estrógenos, por exemplo.

Colestiramina em combinação com a espironolactona pode aumentar o potencial para o desenvolvimento de acidose hiperclorêmica.

Tabela 1: Interações medicamentosas com colestiramina - Medicamentos com força de evidência classificada como forte4:

Classe de Medicamentos Medicamento(s)
Antimetabólitos Metotrexato
Ácidos biliares Ácido ursodesoxicólico
Medicamentos que reduzem o colesterol Ezetimiba
Imunosupressores Micofenolato
Diuréticos Furosemida
AINEs Diclofenaco
Meloxicam
Piroxicam
Sulindaco
Tenoxicam
Diuréticos tiazídicos Clorotiazida
Hidroclorotiazida
Hormônios tireoidianos Levotiroxina5
Liotironina
Extrato de hormônio tireoidiano
Anticoagulantes Femprocumona
Varfarina6

Tabela 2: Interações medicamentos com colestiramina – Medicamentos com força de evidência classificada como moderada4:

Classe de Medicamentos Medicamento(s)
Antiarrítmicos Amiodarona
Anticonvulsivantes Valproato
Antibióticos Vancomicina
Anticoncepcional hormonal combinado Etinilestradiol
Glicosídeos digitálicos Digitoxina 7, 8
Digoxina 7,8
Antireumático modificador da doença Leflunomida
Diuréticos poupadores de potássio Espirolactona

 Tabela 3: Interações medicamentosas com colestiramina – Medicamentos com força de evidência classificada como fraca4:

Classe de medicamentos Medicamentos(s)
Antidiabéticos Acarbose
Glipizida
Antibióticos Ácido fusídico
Metronidazol
Tetraciclina9
Contrastes iodados Ácido iopanoico
Corticóides Budesonida
Budesonida
Hidrocortisona
Modulares de estrôgenos Raloxifeno 10
Analgésicos Paracetamol
Derivados do ácido nicotínico Ácido nicotínico
AINES Ibuprofeno
Naproxeno
Agonistas opióides Loperamida
Estatinas Atorvastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Pravastatina
Antidepressivos tricíclicos Amitriptilina
Desipramina
Doxepina
Imipramina
Nortriptilina

Pacientes devem ingerir outros medicamentos ao menos uma hora antes ou 4 a 6 horas após a administração de Colestiramina para assim minimizar possíveis interferências com sua absorção.

Quais cuidados devo ter ao usar o Colestiramina?

Antes de se iniciar o tratamento com colestiramina, deve-se investigar e tratar especificamente doenças que acarretam aumento dos níveis séricos de colesterol, como hipotireoidismo, diabetes mellitus, síndrome nefrótica, desproteinemias e doença hepática obstrutiva.

Adicionalmente, antes do início da terapia com colestiramina, deve-se tentar controlar o colesterol sérico mediante dieta apropriada, redução de peso e tratamento de eventuais distúrbios subjacentes que possam ser a causa da hipercolesterolemia.

Os níveis séricos de colesterol deverão ser determinados frequentemente durante os meses iniciais da terapia e, em seguida, periodicamente. A redução do colesterol deverá ocorrer durante o primeiro mês de tratamento com Colestiramina. Continuar a terapia para manter a redução do colesterol. Os níveis séricos de triglicérides deverão ser medidos periodicamente para se detectar a ocorrência ou não de alterações significativas.

Por sequestrar ácidos biliares, a resina colestiramina pode interferir com a absorção normal de gorduras quando dada em altas doses (24 g diariamente). Em tais doses, Colestiramina pode impedir a absorção de vitaminas lipossolúveis, como as vitaminas A, D e K. Sendo assim, quando da administração de Colestiramina em altas doses e por longos períodos de tempo, deverá ser considerada a suplementação diária de vitaminas A, D e K.

O uso crônico da resina colestiramina pode estar associado à maior tendência ao sangramento devido à hipoprotrombinemia associada à deficiência de vitamina K. Normalmente, este quadro responde de imediato à administração parenteral desta vitamina.; recorrências podem ser prevenidas pela administração oral da vitamina K.

Relata-se redução do folato sérico ou do folato dos eritrócitos, portanto a suplementação de ácido fólico deve ser considerada nestes casos.

Uma vez que a resina colestiramina pode ligar-se a outros medicamentos administrados concomitantemente, o intervalo entre a administração da resina colestiramina e de outras medicações deve ser o quanto maior for possível. Os pacientes devem ingerir outras medicações pelo menos 1 hora antes ou de 4 a 6 horas após a administração de Colestiramina para que se evite o impedimento da absorção destes medicamentos.

Existe a possibilidade de que o uso prolongado da resina colestiramina em altas doses possa produzir acidose hiperclorêmica, por se tratar de uma resina de troca aniônica na forma de cloreto, o que tende a ocorrer principalmente em pacientes mais jovens e menores, onde a dose relativa pode ser maior assim como em pacientes com insuficiência renal.

A resina colestiramina pode produzir ou agravar a constipação preexistente ou condições relacionadas, como hemorroidas. Em pacientes constipados, a dose de resina colestiramina deverá ser diminuída, pois poderá produzir impactação.

Em pacientes com sintomas clínicos de doença arterial coronariana (DAC), onde o endurecimento das fezes deverá ser evitado, a dose de Colestiramina deverá ser titulada para prevenir a constipação.

Testes laboratoriais

Os níveis séricos de colesterol devem ser determinados frequentemente durante os meses iniciais de terapia e, em seguida, periodicamente. Os níveis séricos de triglicérides devem ser medidos periodicamente para se detectar a ocorrência, ou não, de alterações significativas.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade

Em estudos realizados em ratos nos quais a resina colestiramina foi utilizada como uma ferramenta para investigar o papel de vários fatores intestinais, como gorduras, sais biliares e flora microbiana, no desenvolvimento de tumores intestinais induzidos por agentes cancerígenos potentes, observou-se que a incidência de tumores foi maior em ratos tratados com a resina colestiramina do que no grupo controle.

A relevância desta observação laboratorial de estudos em ratos para o uso clínico do Colestiramina não é conhecida. No estudo LRC-CPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) referido no item "Qual a ação da substância Colestiramina?", a incidência total de neoplasias fatais e não fatais foi similar nos dois grupos de tratamento. Quando as diferentes categorias de tumores são avaliadas, diversos tipos de tumores do sistema digestivo foram um pouco mais prevalentes no grupo colestiramina comparado ao grupo controle. Um pequeno número e as múltiplas categorias impedem que conclusões sejam feitas. Entretanto, tendo em vista o fato de que a resina colestiramina se limita ao trato gastrointestinal e não é absorvida, e frente aos resultados do estudos de carcinogenicidade em ratos, um acompanhamento pós estudo de 6 anos da população de pacientes do estudo LRC-CPPT que foi completado (um total de 13,4 anos de estudos clínicos e acompanhamento pós estudo) e nenhuma diferença significativa foi revelada na incidência de mortalidade causa-específica ou morbidade por câncer, quando comparado pacientes tratados com colestiramina e placebo.

Gravidez

Por não ser absorvido sistemicamente, não se espera que Colestiramina possa causar algum dano fetal quando administrado durante a gravidez nas doses recomendadas. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e a conhecida interferência na absorção de vitaminas lipossolúveis pode ser deletéria, mesmo em presença de suplementação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na lactação

Deve-se administrar colestiramina com cautela a mulheres que estejam amamentando, a possibilidade de ocorrer carência de vitaminas na mãe pode ter efeito sobre o lactente.

Para alívio dos sintomas da diarreia aguda, proceda como a seguir:

Na diarreia aguda do lactente, a terapia essencial é a rápida reidratação, adotando-se a clássica solução para a reidratação oral da Organização Mundial de Saúde (SRO OMS) juntamente com a introdução precoce de alimentação. Em pacientes ambulatoriais, pode ser desejável encurtar o período de diarreia administrando também Colestiramina na dose de meio sachê duas vezes ao dia (misturado de acordo com as instruções) durante três dias. Um possível problema com o Colestiramina usado dessa forma é a acidose hiperclorêmica devido à liberação de cloreto da resina em um intestino alcalino. Isto não parece ter sido um problema quando a reidratação inicial (4-6 horas) ocorreu antes de Colestiramina ser administrado.

Uso pediátrico

A experiência em crianças e recém-nascidos é limitada. Os efeitos da administração prolongada, assim como a manutenção de níveis diminuídos de colesterol em pacientes pediátricos, ainda não são conhecidos.

Este medicamento contém 32,5 mg de propilenoglicol por envelope. Se o paciente pesar menos de 4 kg, a coadministração com qualquer substrato para álcool desidrogenase, como etanol, pode induzir efeitos adversos. O monitoramento médico é necessário em pacientes com menos de 4 kg com função renal ou hepática prejudicada.

Não indicado na diarreia aguda ou persistente da criança.

Fenilcetonúricos

Colestiramina contém aspartamo que proporciona o equivalente a 16,8 mg de fenilalanina por envelope.

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.

Qual a ação da substância do Colestiramina?

Resultados de Eficácia


Em um grande estudo, multicêntrico, placebo-controlado, LRC-CPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial), que analisou 3.806 homens com idades entre 35 e 59 anos apresentando níveis séricos de colesterol de 265 mg/100 mL ou mais, a combinação de Colestiramina e uma dieta pobre em colesterol diminuiu a taxa de eventos cardíacos fatais em 24% e a de eventos cardíacos não-fatais em 19%, em relação à dieta isolada, durante o período de observação, de 7 a 10 anos. Além disso, os pacientes que receberam Colestiramina não demonstraram efeitos colaterais debilitantes; as únicas queixas foram constipação, azia, náusea e inchaço.

Em estudos randomizados e controlados a arteriografia em pacientes hiperlipidêmicos com doença da artéria coronária, tratados com colestiramina e dietoterapia, mostraram regressão das lesões ateroscleróticas.

Referências:

1. The lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT). Results of 6 years of post-trial follow-up. Arch Intern Med 1992 (152):1399-1410.
2. Brensike JF, Levy RI, Kelsey SF, Passamani ER, Richardson JM, Loh IK, Stone et al. Effects of therapy with cholestyramine on progression of coronary arteriosclerosis: results of the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation. 1984 Feb;69(2):313-24.
3. Watts GF, Mandalia S, Brunt JN, Slavin BM, Coltart DJ, Lewis B. Independent associations between plasma lipoprotein subfraction levels and the course of coronary artery disease in the St. Thomas' Atherosclerosis Regression Study (STARS). Metabolism. 1993 Nov;42(11):1461-
4. Cholestyramine Resin Oral. Module 2.5 Clinical Overview for Label Update - Drug-Drug Interaction Cumulative through January 2018. Bristol-Myers Squibb Company, 15-Feb-2018. Document Control Number 930123809 (Module 1.4.3 Document Control Number 930124007).
5. Hunninghake DB, King S, LaCroix K. The effect of cholestyramine and colestipol on the absorption of hydrochlorothiazide. J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1982;20(4):151-154.
6. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT). Results of six years of post-trial follow-up. Arch Intern Med. 1992;152(7):1399-1410.
7. Gallo DG, Bailey KR, Sheffner AL. The interaction between cholestyramine and drugs. Proc Soc Exp Biol Med. 1965;120(1):60-65.
8. Hall WH, Shappell SD, Doherty JE. Effect of cholestyramine on digoxin absorption and excretion in man. Amer J Cardiol. 1977;39(2):213-216.
9. Lien LL, Lien EJ. Preventing potential drug interactions in community pharmacy. J Clin Pharm Ther. 1994;19(6):371-379.
10. Hansten PD and Horn JR: Drug Interactions and Updates Quarterly. Applied Therapeutics, Inc., Lea&Febiger Publishers, 1993, Vancouver, Washington, pp. 3, 651.

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacodinâmicas

O colesterol é um dos principais, se não o único precursor dos ácidos biliares. Durante a digestão normal, os ácidos biliares são secretados pela bílis do fígado e da vesícula biliar para o intestino delgado. Os ácidos biliares emulsionam a gordura e os materiais lipídicos presentes em alimentos, facilitando assim a absorção. A maior parte dos ácidos biliares secretados são reabsorvidos no íleo e devolvidos através da veia portal para o fígado, completando assim o ciclo entero-hepático. Apenas quantidades muito pequenas de ácidos biliares são encontradas no soro normal.

A colestiramina é uma resina que adsorve e combina-se aos ácidos biliares do intestino para formar um complexo insolúvel que é excretado nas fezes. Isso resulta em uma contínua, embora parcial, remoção de ácidos biliares a partir da circulação entero-hepática, impedindo a sua reabsorção. O aumento da perda fecal de ácidos biliares leva a um aumento da oxidação do colesterol em ácidos biliares e à diminuição dos níveis séricos de colesterol e de lipoproteína de baixa densidade-colesterol.

Colestiramina é hidrofílica, mas não é solúvel em água, nem é hidrolisada pelas enzimas digestivas. A colestiramina de Colestiramina não é absorvida pelo trato intestinal. Como a colestiramina é uma resina de troca aniônica poderá ter uma forte afinidade por outros ânions além dos ácidos biliares.

Em pacientes com obstrução biliar parcial, a redução dos níveis séricos de ácidos biliares por Colestiramina reduz o excesso de ácidos biliares depositado na pele resultando na diminuição do prurido.

Propriedades Farmacocinéticas

A resina colestiramina em Colestiramina não é absorvida do trato intestinal.

Fontes consultadas

  • Bula do Profissional do Medicamento Questran Light.

Doenças relacionadas

O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica do(a) farmacêutica responsável: Karime Halmenschlager Sleiman (CRF-PR 39421). Última atualização: 28 de Março de 2023.

Karime Halmenschlager SleimanRevisado clinicamente por:Karime Halmenschlager Sleiman. Atualizado em: 28 de Março de 2023.

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