Lovastatina

Redução dos níveis elevados de colesterol total e LDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária quando a resposta à dieta e a outras medidas não-farmacológicas isoladas forem inadequadas. Redução dos níveis elevados de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia combinada com hipertrigliceridemia, quando a hipercolesterolemia for anormalidade mais preocupante.

Para retardar a progressão da aterosclerose coronariana em pacientes com doenças arterial coronariana, em combinação com dieta.

A Lovastatina não deve ser utilizada em casos de:

• Pacientes com hipersensibilidade à Lovastatina ou a quaisquer outros componentes da fórmula do produto;
• Pacientes com doença hepática ativa ou aumentos persistentes e inexplicáveis das transaminases séricas;
• Gravidez e amamentação;
• Administração concomitante com inibidores potentes do citocromo CYP3A4 (como por exemplo, itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona).

O paciente deve iniciar uma dieta padrão para redução do colesterol, antes de receber Lovastatina, e deve continuar a dieta durante o tratamento com Lovastatina.

Hipercolesterolemia

A dose inicial comum é 20 mg/dia, administrada como uma única dose com a refeição da noite. Doses diárias únicas administradas com a refeição da noite mostraram ser mais eficazes do que a mesma dose administrada com a refeição da manhã, talvez porque o colesterol é sintetizado principalmente à noite. Os pacientes com hipercolesterolemia leve à moderada podem ser tratados com uma dose inicial de 10 mg de Lovastatina. Ajustes de dosagem, se exigidos, devem ser feitos em intervalos de não menos de 4 semanas, a um máximo de 80 mg diários, administrados em doses únicas ou divididas com as refeições da manhã e da noite. Doses divididas (isto é, duas vezes ao dia) tendem a ser levemente mais eficazes do que doses diárias únicas.

Aterosclerose coronária

Nos estudos de aterosclerose coronária, que utilizaram Lovastatina com ou sem terapia concomitante, as dosagens usadas foram 20 a 80 mg diários, administradas em doses únicas ou divididas. Nos dois estudos, que utilização Lovastatina isolada, a dose foi reduzida se o colesterol plasmático total tivesse diminuído para abaixo de 110 mg/dL (2,85 mmol/L) ou se o LDL-colesterol tivesse diminuído para abaixo de 80 mg/dL (2,1 mmol/L), respectivamente.

Terapia concomitante

A Lovastatina é eficaz isoladamente ou em combinação com sequestradores de ácido biliar.

Em pacientes recebendo ciclosporina, danazol, genfibrozila, outros fibratos ou doses hipolipeminantes (>1 g/dia) de niacina concomitantemente com Lovastatina, a dose de Lovastatina não deve exceder 20 mg/dia. Em pacientes recebendo amiodarona ou verapamil concomitante com Lovastatina, a dose de Lovastatina não deve exceder 40 mg/dia.

Dosagem na insuficiência renal

Devido à Lovastatina não ser excretada significativamente de forma renal, modificação de dosagem não deve ser necessária em pacientes com insuficiência renal moderada.

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min), as dosagens acima de 20 mg/dia devem ser cuidadosamente consideradas e, de consideradas necessárias, implementadas cuidadosamente.

Uso em crianças

A segurança e eficácia de Lovastatina em crianças ainda não foi estabelecida; assim, nenhuma recomendação posológica pode ser feita.

Uso em idosos

Em estudos controlados realizados em pacientes com idade superior a 60 anos, a eficácia da Lovastatina foi de mesma ordem que na população em média, e não se observou qualquer aumento dos efeitos indesejáveis.

A Lovastatina é geralmente bem tolerada; para a maioria, os efeitos colaterais foram de natureza leve e transitória.

As reações adversos à Lovastatina observadas nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização foram agrupados de acordo com a sua incidência.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Flatulência, diarreia, constipação, náusea, dispepsia, tontura, visão embaçada, cefaleia, cãibras musculares, mialgia, erupções cutâneas e dor abdominal.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Fadiga, prurido, boca seca, insônia, distúrbios do sono e disgeusia.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Miopatia e rabdomiólise, aumentos marcantes e persistentes de transaminases séricas; elevações marcantes da CK sérica.

Uma síndrome de hipersensibilidade aparente foi raramente relatada, que incluiu uma ou mais das seguintes características:

• Anafilaxia, angioedema, síndrome semelhante à lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, ANA positivo, aumento de ESR, artrite, artralgia, urticária, astenia, fotossensibilidade, febre, rubor, calafrios, dispneia e mal-estar.

Reações reportadas sem incidência conhecida

Os seguintes efeitos colaterais adicionais foram relatados, uma vez que o medicamento foi comercializado:

• Hepatite, icterícia colestática, vômito, anorexia, parestesia, neuropatia periférica, disfunção da memória, distúrbios psíquicos incluindo ansiedade, depressão, disfunção erétil, alopecia, necrólise epidérmica tóxica e eritema multiforme, incluindo síndrome de Stevens-Johnson.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Até que se tenha mais experiência, não é possível recomendar tratamento específico para a superdosagem com Lovastatina. Devem ser adotadas medidas gerais e a função hepática deve ser monitorizada. A capacidade dialisável da Lovastatina e dos seus metabólitos em seres humanos não é ainda conhecida.

Cinco voluntários humanos sadios receberam dose de até 200 mg de Lovastatina em uma única dose, sem experiências adversas clinicamente significativas. Foram relatados poucos casos de superdosagem acidental; nenhum paciente apresentou sintomas específicos e todos se recuperaram sem sequelas. A dose máxima ingerida foi de 5-6 g.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações de CYP3A4

A Lovastatina é metabolizada pela CYP3A4, mas não possui atividade inibitória de CYP3A4; portanto, não é esperado afetar as concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Potentes inibidores de CYP3A4 (abaixo) aumentam o risco de miopatia através da redução da eliminação de Lovastatina.

Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isolados

O risco de miopatia também é aumentado pelos seguintes medicamentos hipolipemiantes que não são potentes inibidores de CYP3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados isolados:

• Genfibrozila, outros fibratos ou doses hipolipemiantes (≥1 g/dia) de niacina.

Outras interações medicamentosas

Ciclosporina ou danazol

• O risco de miopatia/rabdomiólise é elevado pela administração concomitante de ciclosporina ou danazol particularmente com maiores doses de Lovastatina.

Amiodarona ou verapamil

• O risco de miopatia/rabdomiólise é elevado quando amiodarona ou verapamil é usado concomitantemente com doses maiores de um membro particularmente relacionado da classe de inibidor da HMG-CoA redutase.

Ácido fusídico

• O risco de miopatia pode ser elevado quando ácido fusídico é usado concomitantemente com um membro particularmente relacionado da classe de inibidor de HMG-CoA redutase.

Derivados de cumarina

Quando a Lovastatina e derivados de cumarina são administrados concomitantemente, o tempo de protrombina (TP) pode ser elevado em alguns pacientes. Recomendou-se que em pacientes tomando anticoagulantes, o TP seja determinado antes do início de Lovastatina e com frequência suficiente durante a terapia inicial para assegurar que nenhuma alteração significativa ocorra. Uma vez que um TP estável tenha sido documentado, os TPs podem ser monitorados em intervalos comumente recomendados para pacientes recebendo anticoagulantes de cumarina. Se a dose de Lovastatina for alterada, o mesmo procedimento deve ser repetido. A terapia com Lovastatina não foi associada com sangramento ou com alterações no tempo de protrombina em pacientes que não tomam anticoagulantes.

Miopatia/rabdomiólise

A Lovastatina, assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia, manifestada como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares com creatina quinase (CK) 10 x acima do limite superior de normalidade (ULN). A miopatia, algumas vezes, tem a forma da rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda, secundária à mioglobinúria, e raras fatalidades ocorreram. O risco de miopatia é elevado em altos níveis de atividade inibitória de HMG-CoA redutase no plasma.

O risco de miopatia/rabdomiólise é elevado pelo uso concomitante de Lovastatina com o que segue:

Potentes inibidores de CYP3A4, por exemplo, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da HIV protease ou nefazodona, particularmente com maiores doses de Lovastatina.

Medicamentos hipolipemiantes podem causar miopatia quando administrados isolados:

• Genfibrozila, outros fibratos ou doses hipolipemiantes (≥1 g/dia) de niacina, particularmente com maiores doses de Lovastatina.

Outros medicamentos

• Ciclosporina ou danazol, particularmente com maiores doses de Lovastatina.

Amiodarona ou verapamil

• O risco de miopatia/rabdomiólise é elevado quando amiodarona ou verapamil são usados concomitantemente com maiores doses de um medicamento da classe dos inibidores de HMG-CoA redutase.

Ácido fusídico

• O risco de miopatia pode ser elevado quando ácido fusídico é usado concomitantemente com um medicamento da classe dos inibidores de HMG-CoA redutase.

Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise é relacionado à dose.

Em um estudo clínico no qual os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos de interação foram excluídos, houve um caso de miopatia entre 4933 pacientes randomizados para receber Lovastatina a 20-40 mg diariamente durante 48 semanas e 4 entre 1649 pacientes randomizados para receber 80 mg diariamente.

Dosagem de Creatina Quinase (CK)

A Creatina Quinase (CK) não deve ser medida após exercício intenso ou na presença de qualquer causa alternativa plausível de aumento da CK já que isso torna difícil a interpretação dos resultados. Se as concentrações de CK forem significativamente elevadas na avaliação basal (> 5 X LSN), o exame deve ser repetido dentro de 5 a 7 dias, posteriormente, para confirmar os resultados.

Antes do tratamento

Todos os pacientes iniciando a terapia com Lovastatina, ou cuja dose de Lovastatina está sendo elevada, devem ser aconselhados do risco de miopatia e deve-se pedir que relatem imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicadas.

Cuidado deve ser tomado em pacientes com fatores de pré-disposição de rabdomiólise. A fim de estabelecer um valor basal de referência, um nível de CK deve ser medido antes de iniciar um tratamento nas seguintes situações:

• Idosos (idade >70 anos);
• Disfunção renal;
• Hipotireoidismo não controlado;
• Histórico pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários;
• Histórico anterior de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato;
• Abuso de álcool.

Nessas situações, o risco de tratamento deve ser considerado em relação ao possível benefício, e monitoramento clínico é recomendado. Se um paciente tiver previamente apresentado um distúrbio muscular recebendo um fibrato ou uma estatina, o tratamento com um medicamento diferente da classe deve apenas ser iniciado com cuidado. Se as concentrações de CK forem significativamente elevadas na avaliação basal (>5 x LSN), o tratamento não deve ser iniciado.

Enquanto estiver em tratamento

Se dor, fraqueza ou cãibras musculares ocorrerem enquanto um paciente estiver recebendo tratamento com uma estatina, seus níveis de CK devem ser medidos. Se esses valores forem considerados, na ausência de exercício intenso, como sendo significativamente elevados (>5 x LSN), tratamento deve ser interrompido.

Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo se as concentrações de CK forem <5 x LSN, a descontinuação do tratamento pode ser considerada. Se houver suspeita de miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser descontinuado.

Se os sintomas resolverem-se e os níveis de CK retornarem ao normal, então, a reintrodução da estatina ou introdução de uma estatina alternativa pode ser considerada na dose mais baixa e com monitoramento de perto.

A terapia com Lovastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes da cirurgia principal eletiva e quando qualquer condição médica ou cirúrgica principal ocorrer.

Consequentemente

• O uso de Lovastatina concomitantemente com potentes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da HIV protease ou nefazodona) deve ser evitado. Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina ou telitromicina for inevitável, a terapia com Lovastatina deve ser suspensa durante o curso do tratamento. O uso concomitante com outros medicamentos marcados como tendo um potente efeito inibitório no CYP3A4 em doses terapêuticas deve ser evitado a menos que os benefícios da terapia combinada superem o risco elevado.
• A dose de Lovastatina não deve exceder 20 mg diariamente em pacientes recebendo medicação concomitante com ciclosporina, danazol, genfibrozila, outros fibratos ou doses hipolipemiantres (> 1 g/dia) de niacina. O uso combinado de Lovastatina com genfibrozila deve ser evitado a menos que o benefício da alteração adicional nos níveis lipídicos seja provável de superar o risco elevado dessa combinação medicamentosa. Os benefícios do uso de Lovastatina em pacientes recebendo outros fibratos, niacina, ciclosporina ou danazol devem ser cuidadosamente ponderados contra os riscos dessas combinações medicamentosas. A adição de fibratos ou niacina à Lovastatina tipicamente fornece pouca redução adicional no LDL-colesterol, mas reduções adicionais de triglicerídeos e aumentos adicionais no HDL-colesterol podem ser obtidos. Combinações de fibratos ou niacina com baixas doses de Lovastatina foram usadas sem miopatia em estudos clínicos pequenos, de curto prazo com monitoramento cuidadoso.
• A dose de Lovastatina não deve exceder 40 mg diariamente em pacientes recebendo medicação concomitante com amiodarona ou verapamil. O uso combinado de Lovastatina em doses maiores de 40 mg diariamente com amiodarona ou verapamil deve ser evitado a menos que o benefício clínico seja provável de superar o risco elevado de miopatia.
• Os pacientes recebendo ácido fusídico e Lovastatina devem ser monitorados de perto. A suspensão temporária do tratamento com Lovastatina pode ser considerada.
• Todos os pacientes iniciando a terapia com Lovastatina, ou cuja dose de Lovastatina está sendo elevada, devem ser aconselhados do risco de miopatia e deve-se pedir que relatem imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicadas. A terapia com Lovastatina deve ser descontinuada imediatamente, se miopatia for diagnosticada ou suspeita. A presença desses sintomas e/ou um nível de CK >10 x LSN indica miopatia. Em muitos casos, quando os pacientes foram prontamente descontinuados do tratamento, os sintomas musculares e os aumentos de CK resolveram-se. Determinações periódicas de CK podem ser consideradas em pacientes começando terapia com Lovastatina ou cuja dose está sendo elevada, mas não há garantia que esse monitoramento prevenirá miopatia.
• Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise recebendo terapia com Lovastatina tiveram histórico médicos complicados, incluindo insuficiência renal comumente como uma consequência de diabetes mellitus de longa duração. Esses pacientes merecem monitoramento mais rigoroso. A terapia com Lovastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes da cirurgia principal eletiva e quando qualquer condição médica ou cirúrgica principal ocorrer.

Efeitos hepáticos

Nos estudos clínicos iniciais, aumentos marcantes (>3 x LSN) nas transaminases ocorreram em poucos pacientes, comumente aparecendo 3 a 12 meses após o início da terapia com Lovastatina, mas sem o desenvolvimento de icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não há evidência de hipersensibilidade.

Uma biopsia hepática foi realizada em um desses pacientes e mostrou leve hepatite focal. Alguns desses pacientes apresentaram testes de função hepática anormais antes da terapia com Lovastatina e/ou consumiram quantidades substanciais de álcool. Em pacientes nos quais o medicamento foi interrompido ou descontinuado devido às transaminases elevadas, incluindo o paciente que foi submetido à biopsia hepática, os níveis de transaminases caíram lentamente aos níveis de pré-tratamento.

No estudo de 48 semanas, realizado em 8.245 pacientes, a incidência de aumentos marcantes (mais de 3 x LSN) nas transaminases séricas foi 0,1% para placebo, 0,1% para Lovastatina 20 mg/dia, 0,9% para Lovastatina 40 mg/dia e 1,5% para Lovastatina 80 mg/dia.

Recomendou-se que os testes de função hepática fossem realizados antes do início da terapia em pacientes com um histórico de doença hepática ou quando, de outra forma, clinicamente indicado. Recomendou-se que os testes de função hepática fossem realizados em todos os pacientes antes do uso de dose diária igual ou maior a 40 mg, e posteriormente quando clinicamente indicado.

Caso os níveis de transaminase sérica aumentassem para mais de três vezes o LSN, o risco potencial de continuar a Lovastatina deve ser ponderado contra os benefícios esperados. As dosagens de transaminase devem ser repetidas prontamente; caso essas elevações sejam persistentes ou progressivas, o medicamento deve ser descontinuado.

Assim como com outros agentes hipolipemiantes, elevações moderadas (<3 x LSN) de transaminases séricas foram relatadas durante a terapia com Lovastatina. Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com Lovastatina, foram comumente transitórias e não foram acompanhadas por nenhum sintoma; a interrupção do tratamento não foi necessária.

O medicamento deve ser usado com cuidado em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou têm um histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicadas de transaminases séricas é uma contraindicação ao uso de Lovastatina.

Avaliações oftálmicas

Na ausência de qualquer terapia com medicamento, um aumento no predomínio de opacidades de cristalino com o tempo é esperado como um resultado do envelhecimento. Dados de longo prazo de estudos clínicos não indicam um efeito adverso de Lovastatina nos cristalinos humanos.

Doença pulmonar intersticial

Casos excepcionais de doença pulmonar intersticial foram relatados com algumas estatinas, especialmente com terapia de longo prazo. Características presentes podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração na saúde geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapia com estatina deve ser descontinuada.

Crianças e adolescentes

Em estudos controlados, não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em adolescentes do sexo masculino ou do comprometimento do ciclo mestrual em adolescentes do sexo feminino.

Adolescentes do sexo feminino devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos adequados durante o tratamento com Lovastatina, A Lovastatina não foi adequadamente estudada em crianças pré-púberes ou em pacientes com menos de 10 anos de idade.

Idosos

Em um estudo controlado em pacientes idosos com mais de 60 anos de idade, a eficácia pareceu semelhante àquela observada na população como um todo, e não houve aumento aparente na frequência de achados adversos clínicos ou laboratoriais.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

Em pacientes com a rara hipercolesterolemia familiar homozigótica, a Lovastatina foi menos eficaz, possivelmente porque esses pacientes não possuem receptores de LDL funcionais. A Lovastatina parece ser mais provável de aumentar as transaminases séricas nesses pacientes homozigóticos.

Hipertrigliceridemia

A Lovastatina possui apenas um efeito modesto de diminuição dos triglicerídeos, e não é indicada onde a hipertrigliceridemia for a anormalidade preponderante (isto é, hiperlipidemias tipos I, IV e V).

Diabetes Mellitus

Alguma evidência sugere que as estatinas como uma classe aumentam a glicemia em alguns pacientes, com alto risco de diabetes mellitus no futuro, e podem levar a um nível de hiperglicemia onde o cuidado formal com diabetes é adequado. Esse risco, entretanto, é superado pela redução no risco cardiovascular com as estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para interrupção do tratamento. Os pacientes correndo risco (glicemia em jejum entre 100 e 125 mg/dL, IMC >30 kg/m², portadores de hipertrigliceridemia ou hipertensão arterial sistêmica) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente de acordo com as diretrizes nacionais.

Gravidez e amamentação

A Lovastatina é contraindicada para uso em mulheres grávidas. A segurança do medicamento para mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram realizados ensaios clínicos controlados com Lovastatina em mulheres grávidas. Relatos raros de anomalias congênitas após a exposição intrauterina a inibidores da HMG-CoA redutase foram recebidos. No entanto, na análise de aproximadamente 200 mulheres grávidas expostas durante o primeiro trimestre de gestação à Lovastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase, a incidência de anomalias congênitas foi comparável com a observada na população em geral.

Embora não haja evidências de que a incidência de anomalias congênitas ocorram durante a exposição à Lovastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase, o tratamento materno com Lovastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e uma suspensão de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto a longo prazo quando associado a hipercolesterolemia primária. Por estas razões, a Lovastatina não deve ser utilizada por mulheres grávidas, com suspeita de gravidez ou que pretendem engravidar. O tratamento com a Lovastatina deve ser suspenso durante o período da gravidez ou até que seja comprovado que não há risco de gravidez.

Não se sabe se a Lovastatina é excretada no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, mulheres que tomam Lovastatina não devem amamentar.

Capacidade de dirigir veículos e máquinas

A Lovastatina tem pouca ou nenhuma influência na capacidade de dirigir veículos e usar máquinas.

Entretanto, ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que tontura foi relatada raramente na experiência pós-comercialização.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez

Resultados de Eficácia

A Lovastatina foi utilizada no tratamento de 20 pacientes portadores de hipercolesterolemia primária durante 16 semanas, sendo as quatro iniciais sob uso de placebo e 12 semanas de tratamento ativo com Lovastatina 20 a 40 mg ao dia. Análise de variância mostrou ao final do tratamento ativo reduções estatisticamente significativas (P ≤0,01) para colesterol total (27%) e LDL-colesterol (33%). As alterações de HDL-colesterol e triglicerídeos não atingiram significância estatística. Não foram observadas alteraçöes clínicas, laboratoriais, nem efeitos colaterais significativos durante a duraçäo do tratamento ^[1].

Giannini e cols. ^[2] conduziram um estudo duplo-cego para comparar a eficácia e segurança da Lovastatina em relação à pravastatina em doses crescentes, em 48 pacientes com hipercolesterolemia (LDL-colesterol >160mg/dL após 7 semanas de placebo). Os pacientes foram randomizados em dois grupos iguais e acompanhados por 18 semanas. As doses iniciais de Lovastatina e pravastatina foram 20 e 10 mg, respectivamente, e poderiam ser dobradas após 6 e 12 semanas, de acordo com o alvo desejado de LDL-colesterol. Ao final do período placebo e na 6ª, 12ª e 18ª semanas foram avaliados em relaçäo aos dados clínicos e aspectos laboratoriais, compreendendo perfil lipídico (CT, TG, HDL-colesterol e LDL-colesterol); enzimas (AST, ALT, CPK, gama-GT, fosfatase alcalina); dados bioquímicos (ureia, creatinina, bilirrubinas, ácido úrico, glicose); hematológico completo e urina tipo I. As duas drogas determinaram reduções significativas de CT e LDL-colesterol com as menores doses de uso clínico, acentuadas com aumento progressivo das doses. Essas respostas contudo foram sempre significativamente maiores para Lovastatina, para todas as doses utilizadas. Não foram observados efeitos adversos que exigissem interrupção de tratamento para ambas as drogas.

A eficácia da Lovastatina no tratamento da hipercolesterolemia não controlada através de dieta foi avaliada em 87 pacientes em um estudo aberto, multicêntrico realizado na Venezuela, durante 8 semanas. A dose de 20 mg por dia, administrada por via oral com o jantar, reduziu de forma significativa as concentrações do colesterol total em 27,6%, e do LDL-colesterol em 34,6%. Não foram observadas alterações significativas nas concentrações de HDL-colesterol e triglicerídeos.

A tolerabilidade ao tratamento foi excelente, com eventos adversos reportados em menos de 4,5% dos casos:

• Cólicas abdominais, erupção cutânea e mialgia.

Não foi necessário suspender a droga em qualquer paciente devido a eventos adversos ^[3].

Referências Bibliográficas

1. Bertolami MC, Sadoyama R, Nakamura Y, Nishihata AN: Resposta dos lípides e lipoproteínas plasmáticas à administraçäo de Lovastatina. RBM rev bras med 1989, 46(1/2):38-44.
2. Giannini SD, Bertolami MC, Schölz J, Faludi AA, Forti N, Diament J: Estudo comparativo duplo-cego, randomizado entre pravastatina e Lovastatina: análise da eficácia e segurança. Arq bras cardiol 1994, 63(4):327-332.
3. Acosta J, Colán JMJ, Mendoza I: Efectos de la Lovastatina en pacientes con hipercolesterolemia (Estudio multicéntrico). PCM 1992, 6(4):17-21.

Características Farmacológicas

A Lovastatina é a forma inativa de lactona do correspondente ácido hidroxílico aberto, um potente inibidor da síntese endógena do colesterol sendo, portanto, um agente redutor do colesterol.

Propriedades farmacodinâmicas

Após a absorção gastrintestinal a Lovastatina é rapidamente hidrolisada para o hidroxiácido aberto, um inibidor competitivo da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma enzima que catalisa uma etapa precoce e limitante na biossíntese do colesterol. Como resultado, em estudos clínicos, a Lovastatina reduziu as concentrações plasmáticas de colesterol total, LDL-colesterol e VLDL-colesterol. Adicionalmente, a Lovastatina aumentou modestamente o HDL-colesterol e reduziu modestamente os triglicérides plasmáticos. A forma ativa da Lovastatina é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, a enzima que catalisa a conversão de HMG-CoA para mevalonato. Em virtude dessa conversão ser uma etapa precoce na biossíntese do colesterol, não se espera que a terapia com a Lovastatina cause acúmulo de esteróis potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG-CoA é rapidamente metabolizada de volta a acetil-CoA, que participa de muitos processos biossintéticos do organismo. Em estudos com animais, após doses orais, a Lovastatina demonstrou alta seletividade pelo fígado, onde atinge concentrações substancialmente mais altas do que nos demais tecidos. A Lovastatina é largamente extraída na primeira passagem pelo fígado, seu local primário de ação, com subsequente excreção da droga pela bile. A Lovastatina foi estudada no tratamento de hipercolesterolemia primária, quando a dieta apenas foi insuficiente. A Lovastatina foi altamente eficaz na redução do LDL-colesterol e colesterol total, nas formas de hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não-familiar, e na hiperlipidemia mista, quando o colesterol elevado era preocupante. Observou-se marcante resposta em duas semanas, e a resposta terapêutica máxima ocorreu em 4 a 6 semanas. A resposta foi mantida enquanto durou a terapia. Quando a terapia com a Lovastatina foi interrompida, o nível de colesterol total retornou aos níveis anteriores ao tratamento. A Lovastatina foi eficaz na hipercolesterolemia primária não-complicada de pacientes com diabetes do tipo 1 bem controlado ou diabetes do tipo 2. As reduções dos lípides plasmáticos foram semelhantes às relatadas em populações não-diabéticas. O controle da glicose não foi afetado adversamente. Em estudos clínicos, a Lovastatina retardou a progressão da aterosclerose coronariana, com ou sem terapia concomitante com colestipol.

Propriedades farmacocinéticas

Os estudos mostraram os seguintes resultados:

• Administrada por via oral, sua absorção é reduzida aproximadamente em 30% quando administrada com estômago vazio.
• A ligação às proteínas é alta (mais de 95%).
• Sofre biotransformação rápida, dando por hidrólise vários metabólitos, inclusive a forma ativa, que é o beta-hidroxiácido.
• Meia-vida: 3 horas.
• Atinge a concentração máxima em 2 a 4 horas.
• Tempo de uso para efeito terapêutico máximo: 4 a 6 semanas.
• Atravessa as barreiras hematoencefálica e placentária.
• É excretada principalmente (83%) pelas fezes e parcialmente (10%) pela urina.

Suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem a CYP3A4 e pode aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados pela CYP33A4. O efeito do consumo típico (um copo de 250 mL diariamente) é mínimo (aumento de 34% na atividade inibitória da HMG-CoA redutase plasmática ativa conforme medida pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem relevância clínica. Entretanto, quantidades muito grandes (mais de 1 L diariamente) aumentam significativamente o nível plasmático da atividade inibitória da HMG-CoA redutase durante a terapia com Lovastatina e devem ser evitadas.

• Bula do Profissional do Medicamento Lovastatina Sandoz.

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