O princípio ativo bendamustina é um agente antineoplásico (substância que inibe ou impede a proliferação do câncer) e citocida (substância que destrói as células cancerígenas), que causa a morte das células. O mecanismo de ação exato da bendamustina não é conhecido.
Ao manusear a Bendamustina, usar luvas e roupas de proteção para evitar a inalação ou o contato com a pele ou mucosas. As partes do corpo contaminadas devem ser lavadas cuidadosamente com água e sabão, os olhos devem ser lavados com solução salina fisiológica. Se possível, recomenda-se trabalhar em bancadas especiais de segurança (fluxo laminar) com lâmina descartável absorvente, impermeável a líquidos.
Gestantes não devem manusear o produto.
O pó liofilizado para solução injetável para infusão deve ser reconstituído com água para injetáveis, diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% (9 mg/mL) e administrado por infusão intravenosa. Devem ser usadas técnicas de assepsia.
Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina contendo 25 mg de cloridrato de Bendamustina com 10 mL de água para injetáveis e agitar.
Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina contendo 100 mg de cloridrato de Bendamustina com 40 mL de água para injetáveis e agitar.
O pó liofilizado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de Bendamustina por mL e é uma solução incolor límpida.
Assim que uma solução límpida for obtida (em geral depois de 5-10 minutos), diluir a dose total recomendada de Bendamustina imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9% para produzir um volume final de aproximadamente 500 mL.
Bendamustina deve ser diluído somente em cloreto de sódio 0,9%. Não usar nenhuma outra solução injetável para diluir o medicamento.
A solução é administrada por infusão intravenosa durante 30 a 60 minutos.
Os frascos-ampola são de uso único.
O produto não utilizado ou a sobra do produto deve ser descartado de acordo com os requisitos apropriados.
Indicação |
Posologia |
Leucemia linfocítica crônica (LLC) |
100 mg/m2 nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias, até no máximo 6 ciclos |
O tratamento deve ser interrompido ou adiado se os valores de leucócitos e/ou plaquetas caírem para < 3.000/μL ou < 75.000/μL, respectivamente. O tratamento pode ser continuado depois que a contagem de leucócitos aumentar para > 4.000/μL e de plaquetas para > 100.000/μL.
O valor mais baixo (Nadir) de leucócitos e plaquetas é alcançado depois de 14-20 dias, com regeneração depois de 3-5 semanas. Durante os intervalos livres de tratamento, o monitoramento rigoroso das contagens sanguíneas é recomendado.
No caso de toxicidade não hematológica, as reduções da dose devem ser baseadas no pior grau dos critérios comuns de toxicidade (CTC) no ciclo anterior. Uma redução de 50% da dose é recomendada no caso de toxicidade grau 3. A interrupção do tratamento é recomendada no caso de toxicidade de grau 4.
Se o paciente necessitar de modificação da dose, a dose reduzida calculada individualmente deve ser administrada no dia 1 e 2 do respectivo ciclo de tratamento.
Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL). Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL).
Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. Bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina total > 3 x LSN).
A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.
Bendamustina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min.
Como há dados limitados, a segurança e eficácia da Bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos.
A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos de idade foi 70% (n=82) para Bendamustina e 30% (n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de 65 anos ou mais foi 47% (n=71) para Bendamustina e 22% (n=79) para clorambucil.
Em pacientes mais novos que 65 anos de idades, a sobrevida livre de progressão mediana foi 19 meses no grupo de Bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12 meses no grupo de Bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil.
O cloridrato de bendamustina é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica. Assim, todas as ações tomadas em relação ao esquecimento de dose dependerão da adequada avaliação do médico. Caso você não possa comparecer na data programada para receber o medicamento, converse com seu médico.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Durante o tratamento pode ocorrer diminuição das células do sangue, como glóbulos brancos (leucócitos, incluindo os neutrófilos), plaquetas e glóbulos vermelhos. Portanto, estes parâmetros deverão ser monitorados por exames de sangue frequentes e reavaliados antes do início do próximo ciclo de tratamento.
Informe ao seu médico se você apresentar sinais ou sintomas de infecção, incluindo febre ou sintomas respiratórios.
Este medicamento pode causar reações alérgicas leves a graves, como erupções na pele (lesões vermelhas na pele) e exantema bolhoso (erupção cutânea com bolhas). No caso de reações graves na pele, o tratamento deve ser interrompido. Informe imediatamente ao seu médico se você apresentar erupções na pele, coceira, inchaço do rosto ou dificuldade de respirar durante ou logo após a administração do medicamento. Pacientes com reações cutâneas devem ser monitorados de perto.
Se você apresentar distúrbios cardíacos (alterações no coração), seu médico deverá monitorar alguns exames de sangue (como a concentração de potássio no seu sangue) e realizar avaliações por eletrocardiograma (exame para avaliar a atividade elétrica do coração).
Você poderá apresentar náusea e vômito durante o tratamento. Seu médico poderá receitar medicamentos para aliviar estes sintomas.
Casos de síndrome da lise tumoral (complicações metabólicas incluindo aumento do potássio, fósforo, ácido úrico e diminuição do cálcio e que podem levar à insuficiência renal e são decorrentes da destruição das células cancerígenas pelo tratamento) foram relatados durante o tratamento com cloridrato de bendamustina.
A síndrome de lise tumoral é devido a níveis não usuais de substâncias químicas no sangue causadas pela rápida morte de células cancerosas, e aconteceram durante o tratamento de câncer e às vezes mesmo sem tratamento. Aumento do potássio, fósforo, ácido úrico e diminuição do cálcio, foram relatados durante o tratamento com cloridrato de bendamustina. Isto pode levar a alterações na função dos rins, batimentos cardíacos anormais ou convulsões. Seu médico ou outro profissional de saúde pode realizar testes de sangue para checar a síndrome de lise tumoral.
Podem ocorrer reações decorrentes da infusão do cloridrato de bendamustina, em geral febre, calafrios, coceira e erupções na pele, e raramente reações anafiláticas e anafilactoides (reações alérgicas graves). Seu médico deverá acompanhá-lo(a) adequadamente para evitar reações graves nas administrações.
Caso ocorra extravasamento (saída do medicamento para fora da veia), a administração deve ser interrompida imediatamente. A agulha deve ser removida depois de uma pequena aspiração. Depois disso, a área afetada da pele deve ser resfriada e o braço deve ser elevado. Tratamentos adicionais, como o uso de corticosteroides, não apresentam benefício claro.
Observou-se um maior risco de câncer de pele não melanoma em pacientes tratados com terapias contendo bendamustina. Recomenda-se exame periódico da pele para todos os pacientes, especialmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele.
Há relatos de surgimento de outros tipos de câncer, incluindo síndrome mielodisplásica e distúrbios mieloproliferativos (grupo de doenças que afeta a produção da célula sanguínea normal na medula óssea), leucemia mieloide aguda (tipo de câncer nas células do sangue) e carcinomas brônquicos (câncer nas células dos brônquios, nos pulmões). A associação destas doenças com a terapia com cloridrato de bendamustina não foi determinada.
A reativação da hepatite B em pacientes que são portadores crônicos deste vírus ocorreu depois que esses pacientes receberam cloridrato de bendamustina. Alguns casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou desfecho fatal. Você deve ser testado para infecção por Hepatite B antes de iniciar o tratamento com cloridrato de bendamustina. Os portadores de Hepatite B que necessitem de tratamento com cloridrato de bendamustina devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas de infecção ativa da Hepatite B durante a terapia e por vários meses após o término da terapia.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva é uma doença causada por um vírus que pode acometer o cérebro em pessoas em tratamento com bendamustina, principalmente em tratamento combinado com rituximabe ou obinutuzumabe. Em casos de suspeita de LMP, o médico fará as avaliações necessárias e o tratamento será suspenso até que LMP seja excluída.
Insuficiência hepática é quando as funções do fígado se encontram alteradas, ocasionando dificuldades do órgão em desempenhar suas funções normais. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL). Portanto, recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve e cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave.
A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada. O cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min (insuficiência renal grave).
Como há dados limitados, a segurança e eficácia da bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos.
Foram observadas diferenças nas taxas de resposta entre pacientes com menos de 65 anos e mais de 65 anos.
O cloridrato de bendamustina pode causar dano ao feto. Portanto, as mulheres em idade fértil devem realizar teste para descartar gravidez antes do tratamento e usar métodos anticoncepcionais para evitar a gravidez durante e até 6 meses após o tratamento com cloridrato de bendamustina. Aquelas que utilizam métodos hormonais de controle de natalidade (por exemplo, pílula anticoncepcional) devem adicionar um método de barreira (por exemplo, preservativo). Não existem estudos de interação de cloridrato de bendamustina com contraceptivos hormonais.
Os pacientes do sexo masculino não devem engravidar suas parceiras durante e até 6 meses após o tratamento. Recomenda-se procurar orientação para a conservação do sêmen antes do tratamento com o cloridrato de bendamustina devido à possibilidade de infertilidade irreversível.
O cloridrato de bendamustina não deve ser usado durante a gravidez exceto se o benefício supera os riscos. A mãe deve ser informada sobre o risco para o feto. Se o tratamento com cloridrato de bendamustina for absolutamente necessário durante a gravidez, ou se você ficar grávida durante o tratamento, você deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser acompanhada com cuidado.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não se sabe se a bendamustina é excretada no leite. Portanto, cloridrato de bendamustina é contraindicado durante a amamentação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com cloridrato de bendamustina.
Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos da bendamustina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, ataxia (falta de coordenação dos movimentos musculares e do equilíbrio do corpo), neuropatia periférica (disfunção de nervos periféricos, com alteração da sensibilidade e/ou força muscular) e sonolência foram relatadas durante o tratamento com cloridrato de bendamustina. Você deve evitar realizar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir e operar máquinas, caso apresente estes sintomas.
Como todos os medicamentos, o cloridrato de bendamustina poderá apresentar efeitos colaterais que, no entanto, não deverão se manifestar necessariamente em todos os casos.
Após a injeção acidental no tecido (pele) ao invés de um vaso sanguíneo (injeção extravascular), foram observadas alterações de tecido (necroses) muito raramente. A ardência no local de punção da agulha de infusão poderá representar um sinal de uma administração fora do vaso sanguíneo. As consequências de uma administração deste tipo poderão ser dor e lesões cutâneas (na pele) de difícil cicatrização.
Havendo uma interferência na função da medula óssea (diminuição da produção do sangue), a dosagem do cloridrato de bendamustina será calculada novamente pelo médico. Em geral, a função da medula óssea se normaliza novamente após o tratamento. A função da medula óssea prejudicada pode aumentar o risco de infecções.
Há relatos de surgimento de outros tipos de câncer, incluindo síndrome mielodisplásica e distúrbios mieloproliferativos (grupo de doenças que afeta a produção da célula sanguínea normal na medula óssea), leucemia mieloide aguda (tipo de câncer nas células do sangue) e carcinomas brônquicos (câncer nas células dos brônquios, nos pulmões) após o tratamento com cloridrato de bendamustina. A associação destas doenças com a terapia com cloridrato de bendamustina não foi determinada.
Em um número pequeno de casos, relatou-se reações cutâneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). Não foi esclarecido se existe uma correlação com o cloridrato de bendamustina.
Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.
Em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 100 mg.
Via intravenosa.
Uso adulto.
100 mg de cloridrato de bendamustina, que corresponde a 90,8 mg de bendamustina.
Excipiente: manitol.
Depois da aplicação de uma infusão de bendamustina, durante 30 minutos, uma vez a cada 3 semanas, a dose máxima tolerada foi 280 mg/m2. Os eventos cardíacos de grau 2 que ocorreram, compatíveis com alterações no ECG, foram considerados limitantes da dose. Três em cada 4 pacientes tratados com esta dose apresentaram alterações do ECG consideradas limitantes da dose entre 7 e 21 dias após a administração da dose. Estas alterações incluíram prolongamento do intervalo QT (um paciente), taquicardia sinusal (um paciente), desvios das ondas ST e T (dois pacientes) e bloqueio fascicular anterior esquerdo (um paciente). Enzimas cardíacas e frações de ejeção permaneceram normais em todos os pacientes. Em um estudo subsequente com infusão de 30 minutos de bendamustina no dia 1 e 2 a cada 3 semanas, a dose máxima tolerada foi 180 mg/m2. A toxicidade limitante da dose foi trombocitopenia de grau 4. A toxicidade cardíaca não foi limitante da dose com este esquema.
Não há antídoto específico. Transfusões (concentrado de plaquetas e eritrócitos) podem ser realizadas ou fatores de crescimento hematológico podem ser administrados como medidas efetivas para controlar os efeitos colaterais hematológicos.
O cloridrato de bendamustina e seus metabólitos são dialisáveis em pequena extensão.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Não foram conduzidos estudos de interação in vivo.
Quando Bendamustina é combinado com agentes mielossupressores, o efeito de Bendamustina e/ou dos medicamentos coadministrados sobre a medula óssea pode ser potencializado. Qualquer tratamento que reduza o estado de desempenho do paciente ou que afete a função da medula óssea pode aumentar a toxicidade de Bendamustina. A associação de Bendamustina com ciclosporina ou tacrolimo pode resultar em imunossupressão excessiva com risco de linfo-proliferação.
Agentes citostáticos podem reduzir a formação de anticorpos após a imunização com vacinas de vírus vivos e aumentar o risco de infecção, podendo levar a um desfecho fatal. Este risco é aumentado em indivíduos que já são imunodeprimidos por sua doença subjacente.
O metabolismo da Bendamustina envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Portanto, existe potencial para interação com inibidores da CYP1A2 tais como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir e cimetidina.
Indutores da CYP1A2, por exemplo, omeprazol e o cigarro, têm potencial para diminuir as concentrações plasmáticas de Bendamustina e aumentar as concentrações plasmáticas de seus metabólitos ativos. Deve-se ter cuidado, ou tratamentos alternativos devem ser considerados, se houver necessidade de tratamento concomitante com inibidores ou indutores da CYP1A2.
A indicação de uso em leucemia linfocítica crônica é baseada em um estudo aberto comparando a bendamustina com a clorambucila. No estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, foram incluídos 319 pacientes com leucemia linfocítica crônica estágio B ou C de Binet, não tratados previamente. A terapia de primeira linha com o cloridrato de bendamustina (BEN) na dose de 100 mg/m2 por via intravenosa (IV) nos dias 1 e 2, foi comparada ao tratamento com 0,8 mg/kg de clorambucila (CLB) nos dias 1 e 15, por 6 ciclos em ambos os braços do estudo. Os pacientes receberam alopurinol para prevenir a síndrome de lise tumoral.
Os pacientes tratados com BEN apresentaram sobrevida livre de progressão mediana significativamente mais longa que os pacientes tratados com CLB (21,5 versus 8,3 meses, p< 0,0001 no último acompanhamento). A duração mediana da remissão é 19 meses com o tratamento com BEN e 6 meses com CLB (p< 0,0001). A sobrevida global não foi, do ponto de vista estatístico, significativamente diferente (mediana não alcançada com a bendamustina versus 65,4 meses com CLB; p= 0,16). A avaliação de segurança em ambos os braços do tratamento não revelou quaisquer eventos adversos não esperados quanto à natureza e à frequência. A dose de BEN foi reduzida em 34% dos pacientes. O tratamento com BEN foi descontinuado em 3,9% dos pacientes devido a reações alérgicas.
Referências Bibliográficas
1. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine versus chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2009:27(26):4378-84.
2. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia - consistent superiority over chlorambucil in elderly patients and across clinically defined risk groups. American Society of Hematology, 51st Annual Meeting, New Orleans, Louisiana, 5 – 8 December 2009 [poster 2367].
A Bendamustina é um agente antitumoral alquilante com atividade única, contendo um anel benzimidazol do tipo purina. O efeito antineoplásico e citocida da Bendamustina é baseado, essencialmente, em uma ligação cruzada das fitas simples e duplas do DNA por meio de alquilação. Como resultado, as funções da matriz do DNA e a síntese e reparação do DNA são prejudicadas. A Bendamustina é um agente ativo contra células quiescentes e em divisão.
O mecanismo de ação exato da Bendamustina permanece desconhecido.
O efeito antitumoral do cloridrato de Bendamustina foi demonstrado por vários estudos in vitro em diferentes linhagens de células tumorais humanas (câncer de mama, câncer de pulmão de pequenas e não-pequenas células, carcinoma de ovário e diferentes leucemias) e in vivo em diferentes modelos experimentais de tumor, com tumores de origem de camundongo, rato e homem (melanoma, câncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).
Em linhagens de células tumorais humanas, o cloridrato de Bendamustina mostrou um perfil de atividade diferente de outros agentes alquilantes. A substância ativa revelou resistência cruzada muito baixa ou nenhuma resistência em linhagens de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, pelo menos em parte, devido à interação relativamente persistente com o DNA.
Adicionalmente, os estudos clínicos demonstraram que não há resistência cruzada completa da Bendamustina com antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, o número de pacientes avaliados é pequeno.
Depois da infusão IV por 30 minutos, o volume central de distribuição foi 19,3 L. Nas condições do estado de equilíbrio depois de injeção IV em bolus, o volume de distribuição foi 15,8-20,5 L.
Mais de 95% da substância está ligada às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina).
A principal via de depuração da Bendamustina é a hidrólise para monohidroxi-bendamustina e dihidroxibendamustina. A formação de N-desmetil-bendamustina e gama-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Outra via importante de metabolismo da Bendamustina envolve a conjugação com glutationa.
In vitro, a Bendamustina não inibe a CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.
A meia-vida de eliminação, t½ß, depois da infusão de 120 mg/m2 por 30 minutos em 12 indivíduos, foi 28,2 minutos. A depuração total média para 12 sujeitos, depois de infusão IV de 120 mg/m2 da área de superfície corporal durante 30 minutos, foi 639,4 mL/minuto. Cerca de 20% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de 24 horas.
Em pacientes com 30-70% de acometimento tumoral do fígado e insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL), o comportamento farmacocinético não foi alterado. Não houve diferença significativa para os pacientes com funções hepática e renal normais com relação à Cmáx, tmáx, AUC, t½ß, volume de distribuição e depuração. A AUC e a depuração corporal total da Bendamustina têm correlação inversa com a bilirrubina sérica.
Em pacientes com depuração da creatinina >10 mL/min, incluindo pacientes dependentes de diálise, não foi observada diferença significativa comparados aos pacientes com funções hepática e renal normais com relação à Cmáx, tmáx, AUC, t½ß, volume de distribuição e depuração.
Indivíduos com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos de farmacocinética. A idade mais avançada não influencia a farmacocinética da Bendamustina.
Conservar cloridrato de bendamustina em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC). Proteger da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O pó liofilizado deve ser reconstituído imediatamente com água para injetáveis após a abertura do frasco- ampola. A solução reconstituída deve ser diluída imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9%.
Após preparo, administrar a solução para infusão imediatamente. Nos casos em que o uso imediato não for possível, manter a solução para infusão por até 3,5 horas a 25ºC, ou por até 2 dias sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC), em bolsas de polietileno.
O cloridrato de bendamustina é um pó liofilizado branco a esbranquiçado para infusão após reconstituição. Após a reconstituição com água para injetáveis, o produto apresenta-se como uma solução límpida, incolor a amarelo claro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Registro 1.8261.0018
Farmacêutica Responsável:
Monique Loss Stinghel
CRF/ES n° 4756
Produzido por:
Natco Pharma Limited.
Kothur, Ranga Reddy District, Telangana, Índia
Importado e Registrado por:
Natcofarma do Brasil Ltda.
Serra/ES – Brasil
CNPJ: 08.157.293/0001-27
SAC
0800 0303043
sac@natcofarma.com
Venda sob prescrição médica.
Uso restrito a estabelecimentos de saúde.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 08 de Julho de 2024