Reações adversas e efeitos colaterais do Empagliflozina

Um total de 15.582 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados em estudos clínicos para avaliar a segurança de Empagliflozina, dos quais 10.004 pacientes foram tratados com Empagliflozina, sozinha ou em combinação com metformina, sulfonilureia, agonista de PPARγ (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-gama), inibidores de DPP4 ou insulina.

Este conjunto inclui o estudo Empa-reg outcome^® envolvendo 7.020 pacientes com alto risco cardiovascular (idade média de 63,1 anos; 9,3% dos pacientes com pelo menos 75 anos de idade; 28,5% mulheres) tratados com Empagliflozina 10 mg ao dia (n = 2.345), Empagliflozina 25 mg ao dia (n = 2.342), ou placebo (n = 2.333) por até 4,5 anos. O perfil de segurança global da Empagliflozina neste estudo foi comparável ao perfil de segurança previamente conhecido.

Nos estudos descritos acima, a frequência de eventos adversos que conduziu à descontinuação foi semelhante em grupos tratados com placebo, Empagliflozina 10 mg e Empagliflozina 25 mg.

Os estudos controlados por placebo, duplo-cego, de 18 a 24 semanas de exposição incluíram 3.534 pacientes, dos quais 1.183 foram tratados com placebo, 1.185 foram tratados com Empagliflozina 10 mg e 1.166 foram tratados com Empagliflozina 25 mg.

A reação adversa mais frequente foi a hipoglicemia, que depende do tipo de terapia de base usada nos respectivos estudos.

As reações adversas relatadas em pacientes que receberam Empagliflozina em estudos controlados por placebo, duplocegos, de 18 até 24 semanas e reações adversas derivadas de experiência pós-comercialização estão classificadas por frequência:

Reação muito comum (≥ 1/10)

Hipoglicemia (quando utilizado com sulfonilureia ou insulina)^a.

Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10)

Monilíase vaginal, vulvovaginite, balanite e outras infecções genitais^a, micção aumentada^a, prurido, reações alérgicas de pele (ex. rash, urticária)^b, infecções do trato urinário a (incluindo pielonefrite e urosepse)^b, sede, aumento dos lipídios séricos ^c.

Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100)

Hipovolemia^a, disúria, aumento da creatinina sérica^a, cetoacidose^b, taxa de filtração glomerular diminuída^a, aumento do hematócrito^c (para Empagliflozina 25 mg).

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1000)

Aumento do hematócritoc (para Empagliflozina 10 mg).

Reação com frequência desconhecida

Angioedema^b, fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)^b.

^a vide subitens a seguir para informações adicionais.
 ^b derivadas de experiência pós-comercialização.
^c vide “resultado de eficácia” para informações adicionais.

Descrição de reações adversas selecionadas

As frequências das reações adversas abaixo foram calculadas independentemente de suas causalidades.

Hipoglicemia

A frequência de hipoglicemia dependeu da terapia de base que foi utilizada nos respectivos estudos e foi semelhante na monoterapia com Empagliflozina e com o placebo, em combinação com metformina, em combinação com pioglitazona com ou sem metformina e em combinação com linagliptina mais metformina. A frequência de pacientes com hipoglicemia foi maior em pacientes tratados com Empagliflozina em comparação ao placebo, quando administrado em combinação com metformina mais sulfonilureia, e em combinação com insulina com ou sem metformina e com ou sem sulfonilureia.

Hipoglicemia grave (eventos que necessitam de assistência)

A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi baixa (<1%) e semelhante na monoterapia com Empagliflozina e com o placebo, em combinação com metformina com ou sem sulfonilureia, em combinação com pioglitazona com ou sem metformina e em combinação com linagliptina mais metformina.

A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi maior em pacientes tratados com Empagliflozina em comparação ao placebo, quando administrado em combinação com insulina com ou sem metformina e com ou sem sulfonilureia.

Tabela 18 Frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia confirmados por estudo (1245.19; 1245.20; 1245.23(met); 1245.23(met+SU); 1245.33, 1245.49; 1275.9(lina+met) e 1245.25 Conjunto Tratado¹)

Grupo de Tratamento	Placebo	Empagliflozina 10 mg	Empagliflozina 25 mg
Monoterapia (1245.20) (24 semanas)
n	229	224	223
Geral confirmado (%)	0,4%	0,4%	0,4%
Grave (%)	0%	0%	0%
Em combinação com metformina (1245.23 (met)) (24 semanas)
n	206	217	214
Geral confirmado (%)	0,5%	1,8%	1,4%
Grave (%)	0%	0%	0%
Em combinação com metformina + sulfonilureia (1245.23 (met + SU)) (24 semanas)
n	225	224	217
Geral confirmado (%)	8,4%	16,1%	11,5%
Grave (%)	0%	0%	0%
Em combinação com pioglitazona com ou sem metformina (1245.19) (24 semanas)
n	165	165	168
Geral confirmado (%)	1,8%	1,2%	2,4%
Grave (%)	0%	0%	0%
Em combinação com insulina basal (1245.33) (18 semanas2 / 78 semanas)
n	170	169	155
Geral confirmado (%)	20,6%/ 35,3%	19,5%/ 36,1%	28,4%/ 36,1%
Grave (%)	0%/ 0%	0%/ 0%	1,3%/ 1,3%
Em combinação com insulina em múltiplas doses com ou sem metformina (1245.49) (18 semanas2 / 52 semanas)
n	188	186	189
Geral confirmado (%)	37,2%/ 58,0%	39,8%/ 51,1%	41,3%/ 57,7%
Grave (%)	0,5%/ 1,6%	0,5%/ 1,6%	0,5%/ 0,5%
Em combinação com metformina e linagliptina (1275.9) (24 semanas)3
n	n=110	n=112	n=110
Geral confirmado (%)	0,9%	0,0%	2,7%
Grave (%)	0%	0%	0,9%
Empa-reg outcome®
n	2333	2345	2342
Geral confirmado (%)	27,9%	28%	27,6%
Grave (%)	1,5%	1,4%	1,3%

Confirmado: glicemia ≤70 mL/dL ou assistência necessária.
Grave: assistência necessária.
¹ ou seja pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco no estudo.
² A dose de insulina como medicação de base deveria ser estável durante as primeiras 18 semanas.
³ Esta foi uma combinação em dose fixa de Empagliflozina com linagliptina 5 mg com um tratamento de base com metformina.
Dados Fonte: 1245.19 [U12-1516, Tabela 15.3.2.3: 3], 1245.20 [c01950507-04, Tabela 15.3.2.3: 2], 1245.23 [U12-1518, Tabelas 15.1.3.2.3: 3 e 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12-3817, Tabelas 15.3.2.3: 3 e 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122, Tabelas 15.3.2.4: 3 e 15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-02 Tabela 15.3.1.3: 6], 1245.25 [c02695839-01, tabela 15.3.1.4:4].

Infecção do trato urinário

A frequência global de eventos adversos de infecção do trato urinário foi semelhante nos pacientes tratados com Empagliflozina 25 mg e placebo (7,0% e 7,2%) e superior nos pacientes tratados com Empagliflozina 10 mg (8,8 %). Semelhante ao placebo, a infecção do trato urinário foi relatada com mais frequência para Empagliflozina em pacientes com histórico de infecções do trato urinário crônicas ou recorrentes. A intensidade de infecções do trato urinário foi semelhante à do placebo para relatos de intensidade leve, moderada e grave. Eventos de infecções do trato urinário foram relatados mais frequentemente para Empagliflozina em comparação com placebo em pacientes do sexo feminino, mas não em pacientes do sexo masculino.

Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções genitais

Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções genitais foram relatadas mais frequentemente para Empagliflozina 10 mg (4,0%) e Empagliflozina 25 mg (3,9%) em comparação com placebo (1,0%) e foram mais frequentes para Empagliflozina comparado ao placebo em pacientes do sexo feminino. A diferença de frequência foi menos pronunciada em pacientes do sexo masculino. As infecções do trato genital foram de intensidade leve ou moderada, e não houve eventos de intensidade grave.

Aumento da micção

Como esperado, devido ao seu mecanismo de ação, observou-se em frequências mais elevadas aumento da micção (tal como avaliado pela pesquisa de termo preferencial incluindo polaciúria, poliúria, noctúria) em pacientes tratados com Empagliflozina 10 mg (3,5%) e Empagliflozina 25 mg (3,3%) em comparação ao placebo (1,4%). O aumento da micção foi em sua maioria de intensidade leve ou moderada. A frequência de noctúria relatada foi comparável entre placebo e Empagliflozina (<1%).

Hipovolemia

A frequência global de hipovolemia (incluindo os termos predefinidos, queda da pressão arterial (ambulatorial), queda da pressão arterial sistólica, desidratação, hipotensão, hipovolemia, hipotensão ortostática e síncope) foi semelhante ao placebo (Empagliflozina 10 mg = 0,6 %, Empagliflozina 25 mg = 0,4% e placebo = 0,3%). O efeito da Empagliflozina na excreção urinária de glicose está associado à diurese osmótica, o que poderia afetar o estado de hidratação de pacientes com 75 anos de idade ou mais. Em pacientes com 75 anos ou mais de idade (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402), a frequência de eventos de hipovolemia foi semelhante para Empagliflozina 10 mg (2,3%) em comparação com o placebo (2,1%), mas aumenta com Empagliflozina 25 mg (4,3%).

Aumento da creatinina sérica e taxa de filtração glomerular diminuída

A frequência global de pacientes com aumento da creatinina sérica e diminuição da taxa de filtração glomerular foi semelhante entre Empagliflozina e placebo (aumento da creatinina sérica: Empagliflozina 10 mg= 0,6%, Empagliflozina 25 mg= 0,1%, placebo= 0,5%; taxa de filtração glomerular diminuída: Empagliflozina 10 mg= 0,1 %, Empagliflozina 25 mg= 0%, placebo= 0,3%).

Em estudos duplo-cegos, controlados por placebo e de duração de 76 semanas, foram observados aumentos transitórios iniciais da creatinina (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: Empagliflozina 10 mg= 0,02 mg/dL, Empagliflozina 25 mg= 0,01 mg/dL) e diminuição transitória inicial nas taxas de filtração glomerular estimada (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: Empagliflozina 10 mg= -1,34 mL/min/1,73m², Empagliflozina 25 mg= -1,37 mL/min/1,73m²). Estas alterações foram geralmente reversíveis durante o tratamento contínuo ou após a descontinuação do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.