Maleato de Midazolam

O Maleato de Midazolam comprimidos é um medicamento de uso adulto, indicado para:

• Tratamento de curta duração de insônia. Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando o transtorno submete o indivíduo a extremo desconforto, é grave ou incapacitante.
• Sedação, antecedendo procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos.

Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes nas seguintes condições:

• Com insuficiência respiratória grave;
• Com insuficiência hepática grave (benzodiazepínicos não são indicados para tratar pacientes com insuficiência hepática grave, pois eles podem causar encefalopatia);
• Com síndrome de apneia do sono;
• Com miastenia gravis.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Os comprimidos de maleato de Maleato de Midazolam não devem ser administrados a crianças, uma vez que as concentrações disponíveis não permitem a dosagem apropriada.

Este medicamento não deve ser administrado por pacientes que estejam em terapia concomitante com potentes inibidores ou indutores de CYP3A (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores de protease de HIV, incluindo formulações reforçadas com ritonavir), e os inibidores da protease do VHC boceprevir e telaprevir.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O tratamento deve ser o mais breve possível. Em geral, a duração do tratamento varia de poucos dias ao máximo de duas semanas. O processo de retirada gradual deve ser ajustado individualmente.

Em certos casos, pode ser necessária a manutenção além do período máximo de tratamento. Nessa eventualidade, não se deve prosseguir sem reavaliação da condição do paciente. Por causa de seu rápido início de ação, o maleato de Maleato de Midazolam comprimidos deve ser ingerido imediatamente com um pouco de água antes de deitar.

Este medicamento pode ser tomado em qualquer horário, desde que se assegure que o paciente terá, no mínimo, de sete a oito horas de sono não interrompido.

Dose padrão

Adultos

Entre 7,5 e 15 mg.

O tratamento deve ser iniciado com a menor dose recomendada. A dose máxima não deve ser excedida, em razão do aumento do risco de efeitos adversos sobre o sistema nervoso central.

Medicação pré-operatória

No período pré-operatório, este medicamento deve ser administrado 30 a 60 minutos antes do procedimento.

Instruções posológicas especiais

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

Este grupo de pacientes pode ser mais sensível aos eventos adversos de Maleato de Midazolam, sendo assim a dose recomendada é de 7,5 mg.

Pacientes idosos e/ou debilitados

Em pacientes idosos e debilitados, a dose recomendada é 7,5 mg. Por o efeito sedativo ser mais pronunciado em pacientes idosos, eles podem ter risco aumentado de depressão cardiorrespiratória.

Assim, o Maleato de Midazolam deve ser usado com muita cautela em pacientes idosos e, se necessário, deve-se considerar uma redução da dose.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática grave não devem ser tratados com Maleato de Midazolam comprimidos. Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, deve ser considerada a menor dose possível, não excedendo 7,5 mg.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave, o Maleato de Midazolam pode ser acompanhado por sedação mais pronunciada e prolongada, possivelmente incluindo depressão respiratória e cardiovascular clinicamente relevante. Este medicamento deve, portanto, ser doseado cuidadosamente nesses pacientes e titulado para o efeito desejado. A menor dose deve ser considerada, não excedendo 7,5 mg.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em associação a maleato de Maleato de Midazolam comprimidos:

Distúrbios do sistema imunológico

Reações de hipersensibilidade e angioedema podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.

Distúrbios psiquiátricos

Estado de confusão, desorientação, embotamento emocional, distúrbio emocional e do humor. Esses fenômenos ocorreram predominantemente no início do tratamento e geralmente, desaparecem na administração das doses seguintes. Mudanças da libido foram reportadas ocasionalmente.

Depressão

Depressão preexistente pode ser agudizada com o uso de benzodiazepínicos. Reações paradoxais, como inquietação, agitação, hiperatividade, nervosismo, ansiedade, irritabilidade, agressividade, raiva, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos podem ocorrer. Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A ocorrência desses efeitos é mais provável em idosos.

Dependência

O uso mesmo em doses terapêuticas pode ocasionar o desenvolvimento de dependência física. A descontinuação abrupta do tratamento pode resultar em sintomas de abstinência ou rebote, incluindo insônia, alteração do humor, ansiedade e inquietação.

Dependência psicológica pode ocorrer. Abuso tem sido relatado em pacientes com história de abuso de múltiplas drogas.

Distúrbios do sistema nervoso

Sonolência diurna, cefaleia, tontura, diminuição do estado de alerta, ataxia. Esses fenômenos podem ocorrer principalmente no início da terapia e geralmente, desaparecem após doses repetidas.

Quando utilizado como pré-medicação, este medicamento pode contribuir para a sedação pós-operatória.

Amnésia anterógrada pode ocorrer em doses terapêuticas, com risco aumentado em doses maiores.

Efeitos amnésticos podem estar associados a comportamento inadequado.

Distúrbios oftalmológicos

Diplopia, este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia e geralmente desaparece nas próximas doses.

Distúrbios gastrintestinais

Distúrbios gastrintestinais foram ocasionalmente reportados.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Reações da pele foram ocasionalmente reportadas.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Fraqueza muscular (este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia desaparecendo, geralmente, depois de repetidas doses).

Distúrbios gerais e no local da administração

Fadiga, este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia desaparecendo, geralmente, depois de repetidas doses.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos

Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Distúrbios respiratórios

Depressão respiratória foi reportada.

Distúrbios cardíacos

Insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca, foi reportada.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com Maleato de Midazolam.

Interações farmacocinéticas droga-droga

O Maleato de Midazolam é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5).

Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do Maleato de Midazolam. Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com Maleato de Midazolam. O Maleato de Midazolam não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.

Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de Maleato de Midazolam podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do Maleato de Midazolam pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária.

Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível (a chamada “inibição baseada em mecanismo”), os efeitos na farmacocinética de Maleato de Midazolam podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A. Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicina, eritromicina, isoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil, diltiazem), inibidores de tirosina quinase (como imatinibe, lapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina).

Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodeno, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 mL), não modificou a exposição ao Maleato de Midazolam a um grau clinicamente significativo.

• Telitromicina: a telitromicina aumentou os níveis plasmáticos de Maleato de Midazolam oral em 6 vezes.
• Roxitromicina: o uso concomitante de roxitromicina e Maleato de Midazolam promove aumento na concentração de Maleato de Midazolam de 50% e prolongamento da meia vida em 30%.
• Verapamil: aumentou a concentração plasmática de Maleato de Midazolam oral em três vezes, aproximadamente. A meia-vida de Maleato de Midazolam foi aumentada em 41%.
• Fluvoxamina: a administração concomitante ao uso oral de Maleato de Midazolam aumentou a concentração plasmática de Maleato de Midazolam em 28% e dobrou sua meia-vida.
• Nefazodona: aumentou a concentração oral de Maleato de Midazolam em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes.
• Inibidores da tirosina quinase demonstraram ser potentes inibidores da CYP3A4 tanto “in vitro” (imatinibe, lapatinibe) ou após administração oral “in vitro” (idelalisibe). Após a administração concomitante de idelalisibe, a exposição oral à Maleato de Midazolam aumentou 5,4 vezes em média.
• Antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto): ocorreu um aumento de dose dependente da concentração plasmática de Maleato de Midazolam oral até, aproximadamente, 2,5-3,5 vezes e aumento na meia-vida de eliminação em aproximadamente 1,5 -2 vezes.
• Clorzoxazona: diminuiu a proporção do metabólito 1’-hidroximidazolam gerado pelo CYP3A (também chamado de α- hidroximidazolam) para Maleato de Midazolam, indicando um efeito inibitório do CYP3A. Para uma série de fármacos ou ervas medicinais, observou-se uma fraca interação com a eliminação do Maleato de Midazolam com alterações concomitantes na sua exposição (mudança menor de duas vezes da área sob a curva) (bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, contido também em Goldenseal).
• Carbamazepina e fenitoína: doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em diminuição da concentração plasmática de Maleato de Midazolam oral em até 90% e encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%. A indução muito forte de CYP3A4 observada após mitotano ou enzalutamida resultou em uma diminuição profunda e duradoura dos níveis de Maleato de Midazolam em pacientes com câncer. A área sob a curva do Maleato de Midazolam administrado por via oral foi reduzida para 5% e 14% dos valores normais, respectivamente.
• Clobazam e Efavirenz: são indutores fracos do metabolismo do Maleato de Midazolam e reduzem a área sob a curva do composto original em aproximadamente 30%. Existe um aumento resultante de 4-5 vezes na proporção do metabolito ativo (α-hidroximidazolam) para o composto original, mas o significado clínico deste é desconhecido.
• Vemurafenibe: modula as isoenzimas do CYP e inibe ligeiramente o CYP3A4: a administração de doses repetidas resultou numa diminuição média da exposição oral do Maleato de Midazolam de 32% (até 80% em indivíduos).
• Quercetina (também contida no Ginkgo biloba) e o Panax ginseng têm efeitos indutores fracos de enzima e uma exposição reduzida ao Maleato de Midazolam após a sua administração oral na proporção de 20-30%.
• Ácido valproico: o aumento da concentração de Maleato de Midazolam livre devido ao deslocamento dos sítios de ligação às proteínas plasmáticas pelo ácido valproico não pode ser excluído, embora a relevância clínica de tal interação não seja conhecida.

Estudos de interações com maleato de Maleato de Midazolam comprimidos

Inibidores do CYP3A4

• Azitromicina: a administração concomitante de Maleato de Midazolam e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao Maleato de Midazolam. É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índice de absorção de Maleato de Midazolam seja clinicamente significativo. Esses fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose de Maleato de Midazolam.

Fármacos que inibem o CYP3A:

Classificação dos inibidores de CYP3A

Inibidores do CYP3A podem ser classificados de acordo com a potência de seus efeitos inibitórios e importância das modificações clínicas quando administrados concomitantemente com Maleato de Midazolam oral.

• Inibidores muito potentes: Aumentam em >10 vezes a área sob a curva de Maleato de Midazolam. Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir. A combinação de Maleato de Midazolam administrado por via oral concomitantemente com inibidores muito potentes do CYP3A é contraindicada.
• Inibidores potentes: Aumentam de 5 a 10 vezes a área sob a curva do Maleato de Midazolam. Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: altas doses de claritromicina, inibidores de tirosina quinase (como idelalisibe) e os inibidores da protease do VHC, boceprevir e telaprevir. A combinação de Maleato de Midazolam administrado por via oral concomitantemente com boceprevir e telaprevir é contraindicada.
• Saquinavir: a administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de Maleato de Midazolam após três a cinco dias de tratamento com saquinavir (1.200 mg, três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou a exposição à concentração de Maleato de Midazolam em mais de duas vezes. O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do Maleato de Midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41% para 90%. O aumento das concentrações plasmáticas de Maleato de Midazolam durante o tratamento com saquinavir intensificou os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de Maleato de Midazolam deve ser reduzida em 50%.
• Inibidores moderados: aumentam de 2 a 5 vezes a área sob a curva do Maleato de Midazolam. Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: fluconazol, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, nefazodona, antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casopitanto), tabimorelina, posaconazol. Pacientes que estejam recebendo Maleato de Midazolam com inibidores potentes ou moderados de CYP3A requerem avaliação cautelosa, pois os efeitos colaterais de Maleato de Midazolam podem ser potencializados. A dose usual de Maleato de Midazolam deve ser reduzida em, no mínimo, 50% durante tratamento concomitante com verapamil ou diltiazem, e em 50% a 75% quando utilizado com eritromicina.
• Inibidores fracos: aumentam de 1,25 a < 2 vezes a área sob a curva do Maleato de Midazolam. Os seguintes medicamentos e ervas são classificados nesta categoria: fentanil, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, everolimus, ciclosporina, simeprevir, suco de toranja (grapefruit), Equinacea purpurea, berberina bem como contida em Hydrastis canadensis (Goldenseal).

Administração concomitante de Maleato de Midazolam e inibidores fracos de CYP3A usualmente não leva a uma mudança relevante no efeito clínico do Maleato de Midazolam.

Indutores do CYP3A4:

Pacientes recebendo combinação de Maleato de Midazolam com indutores do CYP3A podem necessitar de doses maiores de Maleato de Midazolam, em particular quando administrado com indutores potentes do CYP3A. Os indutores potentes do CYP3A (diminuição ≥80% da área sob a curva) incluem, por exemplo: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enzalutamida e mitotano com efeito indutor de CYP3A de longa duração, enquanto os indutores moderados (diminuição de 50-80% da área sob a curva) inclui erva de São João, e indutores fracos (diminuição de 20-50% da área sob a curva) incluem efavirenz, clobazam, ticagrelor, vemurafenibe, quercetin e Panax ginseng.

• Carbamazepina e fenitoína: em pacientes com epilepsia em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao Maleato de Midazolam foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios, e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre Maleato de Midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de Maleato de Midazolam são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína.
• Rifampicina: a administração concomitante de Maleato de Midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao Maleato de Midazolam em 96%. Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com Maleato de Midazolam em monoterapia. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre Maleato de Midazolam e rifampicina. Portanto, para pacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de Maleato de Midazolam para produzir sedação suficiente.
• Etanol: deve-se evitar o uso concomitante com álcool. O efeito sedativo pode ser aumentado quando maleato de Maleato de Midazolam comprimidos for utilizado em associação ao álcool. Isso afeta a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas.

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

A coadministração de Maleato de Midazolam com outros sedativos/agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos/opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.

Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativa e depressão cardiorespiratória podem também ocorrer quando o Maleato de Midazolam é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo Maleato de Midazolam, referente à advertência de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.

Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de Maleato de Midazolam. De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de Maleato de Midazolam.

Benzodiazepínicos não são recomendados como tratamento principal de transtornos psicóticos.

Benzodiazepínicos não devem ser utilizados isoladamente para tratar depressão ou ansiedade associada à depressão, pois podem facilitar impulso suicida em pacientes em condições específicas de saúde.

As informações devem ser dadas aos pacientes sobre as seguintes advertências e precauções.

Critérios de alta

Após a administração de maleato de Maleato de Midazolam, os pacientes devem receber alta hospitalar ou do consultório de procedimento, apenas quando autorizados pelo médico e se acompanhados por um atendente. Recomenda-se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.

Tolerância

Pode ocorrer perda de eficácia do efeito hipnótico de benzodiazepínicos de curta duração de ação, após uso repetido por algumas semanas, com as formas orais.

Dependência

Deve-se lembrar que o uso de benzodiazepínicos e agentes similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psicológica a eles. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e é maior para pacientes com histórico médico de abuso de álcool ou drogas.

Sintomas de abstinência

Uma vez desenvolvida dependência, a interrupção abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência. Esses sintomas podem consistir em cefaleia, diarreia, mialgia, extrema ansiedade, tensão, inquietação, confusão mental e irritabilidade. Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, amortecimento e parestesia de extremidades, hipersensibilidade à luz, ao ruído e ao contato físico, alucinações e convulsões. Como o risco de sintomas de abstinência é maior após a descontinuação abrupta do tratamento é recomendado que a dose seja diminuída gradualmente.

Insônia rebote

Na administração deste medicamento, deve-se considerar que a insônia rebote, uma síndrome transitória em que sintomas que levaram ao tratamento com benzodiazepínico ou agentes similares reincidem de forma aumentada, pode ocorrer na interrupção do tratamento hipnótico e pode ser acompanhada de outras reações, incluindo alterações de humor, ansiedade e inquietação. Como o risco de fenômenos de abstinência ou rebote é maior após descontinuação abrupta do tratamento, recomenda-se redução gradual da dose.

Duração do tratamento

A duração do tratamento com hipnóticos benzodiazepínicos deve ser a mais curta possível e não deve exceder duas semanas. Manutenção por tempo superior não deve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente. O processo de redução gradual deve ser ajustado individualmente.

Pode ser útil informar ao paciente, no início, que o tratamento terá duração limitada e explicar precisamente como a dose será progressivamente diminuída. Sobretudo, é importante que o paciente tenha conhecimento da possibilidade de sintomas rebote, o que poderá diminuir a ansiedade decorrente de tais sintomas, caso eles se manifestem na descontinuação do medicamento. Há evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração de ação, sintomas de abstinência podem ocorrer nos intervalos interdose, especialmente quando se utiliza dose elevada.

Amnésia

Amnésia prolongada pode proporcionar problemas para pacientes ambulatoriais, que devem receber alta após a intervenção.

A amnésia anterógrada também pode causar amnésia anterógrada, que ocorre mais frequentemente dentro das primeiras horas após a ingestão do medicamento. A condição ocorre mais frequentemente nas primeiras horas após a ingestão do produto e, portanto, para reduzir o risco, os pacientes devem se assegurar de que poderão ter um período ininterrupto de sono de sete a oito horas.

Reações paradoxais

Na administração de maleato de Maleato de Midazolam comprimidos, deve-se considerar que podem ocorrer efeitos paradoxais e psiquiátricos, como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, ansiedade e, mais raramente, delírios, raiva, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos adversos relacionados ao comportamento quando se utilizam benzodiazepínicos ou agentes similares. Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado.

A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.

Alterações na eliminação de Maleato de Midazolam

A eliminação da droga pode estar alterada em pacientes que recebem substâncias que inibem ou induzem P4503A4 e pode ser necessário ajustar a dose de Maleato de Midazolam.

A eliminação da droga também pode demorar mais em pacientes com disfunção hepática, baixo débito cardíaco e em neonatos.

Pacientes idosos

Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com risco à morte, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em adultos acima de 60 anos e crianças. Além disso, em idosos e crianças, foi relatada com maleato de Maleato de Midazolam incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão. Portanto, em adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela e devem ser considerados os fatores especiais relacionados a cada paciente.

Pacientes pediátricos

Eventos adversos hemodinâmicos ocorreram em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular. Por isso a administração intravenosa rápida deve ser evitada nessa população. Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo e antes de pré-termo sem entubação traqueal.

O neonato tem função orgânica reduzida e/ou imatura e é vulnerável aos efeitos respiratórios profundos e/ou prolongados de maleato de Maleato de Midazolam.

Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com de risco à vida, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em crianças e adultos acima de 60 anos. Além disso, em crianças e idosos, foi relatada incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão com maleato de Maleato de Midazolam.

Pacientes com insuficiência renal

Existe uma maior probabilidade de reações adversas em pacientes com doença renal grave.

Pacientes com insuficiência hepática

A insuficiência hepática reduz o “clearance” de midazolam I.V. com um aumento subsequente da meiavida. Portanto, os efeitos clínicos podem ser mais intensos e prolongados. A dose necessária de Maleato de Midazolam pode ter de ser reduzida e deve ser estabelecida monitoração adequada dos sinais vitais.

Grupos específicos de pacientes

Em pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela e os fatores especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em consideração.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

É recomendada a dose mais baixa, por causa do risco de depressão respiratória.

Crianças pré-termo

Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo menores que 36 semanas de idade gestacional sem entubação traqueal. Deve-se evitar injeção rápida. É necessária monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio.

Pacientes pediátricos menores que 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução de vias aéreas e hipoventilação. Nesses casos, a titulação com pequenos incrementos até o efeito clínico e monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio são essenciais.

Uso concomitante de álcool / depressores do SNC

O uso concomitante de maleato de Maleato de Midazolam com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. O uso concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de maleato de Maleato de Midazolam, podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.

Histórico médico de abuso de álcool e de drogas

Este medicamento deve ser evitado por pacientes com histórico médico de abuso de álcool e de drogas.

Outros

Assim como com qualquer substância depressora do sistema nervoso central e/ou com propriedades musculorrelaxantes, deve-se ter cuidado especial ao administrar maleato de Maleato de Midazolam a pacientes com miastenia gravis, por causa da fraqueza muscular preexistente.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular prejudicam a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Antes de usar maleato de Maleato de Midazolam o paciente deve ser alertado para não dirigir veículos ou operar máquinas até sua recuperação completa. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas.

Se a duração do sono for insuficiente ou se bebidas alcoólicas forem consumidas, é maior a probabilidade de redução da atenção.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados suficientes sobre Maleato de Midazolam para avaliar sua segurança durante a gravidez. Os benzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez, a não ser que não exista alternativa mais segura. Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez. Se o produto for prescrito à mulher em idade fértil, ela deve procurar seu médico para descontinuar o medicamento, em caso de pretender engravidar ou se suspeitar de gravidez. A administração de maleato de Maleato de Midazolam no terceiro trimestre de gestação ou em altas doses durante o trabalho de parto pode produzir irregularidades no batimento cardíaco fetal, hipotonia, sucção fraca, hipotermia e moderada depressão respiratória em neonatos. Além disso, bebês nascidos de mães que receberam cronicamente benzodiazepínicos durante o último estágio da gravidez podem ter desenvolvido dependência física e estar sob algum risco de desenvolver sintomas de abstinência no período pós-natal.

Uma vez que o Maleato de Midazolam passa para o leite materno, este medicamento não deve ser administrado às mães que estejam amamentando.

Até o momento, não há informações de que este medicamento possa causar doping.

Resultados de Eficácia

Para o tratamento de insônia, a dose de Maleato de Midazolam eficaz é de 15 mg, ingerida por via oral no momento de deitar (Monti, 1993; Fischbach, 1983; Feldmeier & Kapp, 1983; Lupolover e colaboradores, 1983). A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg (Monti, 1993). Para pacientes idosos, a dose de 15 mg de Maleato de Midazolam é eficaz e segura para o tratamento de insônia (Beck e colaboradores, 1983).

O Maleato de Midazolam é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular. Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos. Maleato de Midazolam pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia. Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos 2 pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6 mg).

Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, Maleato de Midazolam é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos. Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, Maleato de Midazolam é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25 mg/kg) (Versed(R), 1997; Freuchen e colaboradores, 1983; Jensen e colaboradores, 1982; Pakkanen & Kanto, 1982; Berggren & Eriksson, 1981).

Referências bibliográficas

Monti JM, Boussard M, Oliveira S et al.: The effect of midazolam on transient insomnia. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44:525-527.
Fischbach R: Hypnotic efficacy and safety of midazolam and oxazepam in hospitalized female patients.
Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):157S-160S.
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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Maleato de Midazolam, é o ingrediente ativo deste medicamento. Este medicamento tem efeitos hipnóticos e sedativos caracterizados por um início rápido e de curta duração. Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivo e relaxante muscular. Este medicamento prejudica a função psicomotora após doses únicas e/ou múltiplas, mas provoca alterações hemodinâmicas mínimas.

As ações centrais dos benzodiazepínicos são mediadas através de um aumento da neurotransmissão GABAérgica em sinapses inibitórias. Na presença de benzodiazepínicos, a afinidade do receptor GABA pelo neurotransmissor é reforçada através de modulação alostérica positiva, resultando em uma ação aumentada do GABA liberado no fluxo pós-sináptico do receptor transmembranar do íon cloreto.

O Maleato de Midazolam é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. Embora a base livre seja uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água, o nitrogênio básico na posição 2 do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esse efeito associado à rápida transformação metabólica são os motivos do rápido início de ação, e da curta duração dos efeitos. Por causa da sua baixa toxicidade, Maleato de Midazolam possui amplo índice terapêutico.

Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Farmacocinética

Absorção

O Maleato de Midazolam é absorvido rápida e completamente após administração oral. Em razão de substancial efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade absoluta de Maleato de Midazolam oral varia de 30% a 70%.

Maleato de Midazolam apresenta uma farmacocinética linear após doses orais de 7,5 a 20 mg. Depois da administração do comprimido de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora. Alimentos prolongam em cerca de uma hora o tempo até a concentração máxima, apontando para redução na velocidade de absorção do Maleato de Midazolam. Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30% a 50%. A farmacocinética de Maleato de Midazolam é linear, com doses orais entre 7,5 e 15 mg.

Distribuição

Após administração oral, a distribuição tecidual de Maleato de Midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é praticamente completada em uma a duas horas após a administração. O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de Maleato de Midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante de Maleato de Midazolam para o líquido cefalorraquidiano. Em humanos, foi demonstrado que Maleato de Midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de Maleato de Midazolam são encontradas no leite humano. O Maleato de Midazolam não é um substrato para transportadores de fármacos.

Metabolismo

O Maleato de Midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. O Maleato de Midazolam é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima CYP3A4 e CYP3A5. As duas isoenzimas, CYP3A4 e CYP3A5, estão ativamente envolvidas nas duas vias principais do metabolismo oxidativo do Maleato de Midazolam no fígado. O metabolismo de Maleato de Midazolam após a administração oral depende, na mesma proporção, da CYP3A intestinal e a CYP3A hepática. Existem dois principais metabolitos oxidados 1’-hidroximidazolam (também conhecido como a α-hidroximidazolam) e 4-hidroximidazolam. O 1’-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma.

Após administração oral, as concentrações plasmáticas do 1´-hidroximidazolam correspondem de 30% a 50% das concentrações do fármaco original. O 1´ hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significativamente (cerca de 34%) para os efeitos do Maleato de Midazolam oral.

Eliminação

Em voluntários jovens e sadios, a meia-vida de eliminação de Maleato de Midazolam varia de 1,5 a 2,5 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito 1´-hidroximidazolam é inferior a uma hora; portanto, após administração de Maleato de Midazolam, a sua concentração e a do composto original diminuem em paralelo. O “clearance” plasmático é de 300 a 500 mL/min em média. Quando administrado por via oral, uma vez ao dia, Maleato de Midazolam não se acumula. A administração repetida de Maleato de Midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos:

Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de Maleato de Midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.

Em idosos do sexo masculino acima de 60 anos de idade, a meia-vida de eliminação do Maleato de Midazolam foi significativamente prolongada, sendo 2,5 vezes maior em comparação com a de indivíduos jovens do sexo masculino. A depuração total de Maleato de Midazolam foi significativamente reduzida em indivíduos do sexo masculino e a biodisponibilidade dos comprimidos orais foi significativamente aumentada. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em idosos do sexo feminino em comparação aos indivíduos jovens do mesmo sexo.

Pacientes obesos:

A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 “versus” 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o “clearance” não difere dos não obesos.

Pacientes com insuficiência hepática:

O “clearance” em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meiavida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios.

Cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de Maleato de Midazolam administrado por via oral, por redução da biotransformação.

Pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética do Maleato de Midazolam não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave. O principal metabólito de Maleato de Midazolam, ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroximidazolam glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação.

O Maleato de Midazolam deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.

Pacientes críticos – em mal estado geral:

A meia-vida de eliminação de Maleato de Midazolam é prolongada em pacientes críticos.

Pacientes com insuficiência cardíaca:

A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Maleato de Midazolam Sanofi Medley.

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