Aprepitanto

Aprepitanto, em associação com outros antieméticos, é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica altamente e moderadamente emetogênica.

Aprepitanto é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Aprepitanto não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição dose-dependente da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais.

Esquema de 3 dias com Aprepitanto

Aprepitanto é administrado por 3 dias como parte de um esquema que inclui um corticosteroide e um antagonista da 5-HT3. A bula do antagonista de 5-HT3 co-administrado deve ser consultada antes do início do tratamento com Aprepitanto. A dose recomendada de Aprepitanto é de 125 mg por via oral (VO) 1 hora antes da quimioterapia (1º dia) e 80 mg/dia VO na manhã do 2º e do 3º dia.

Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados a quimioterapia altamente emetogênica:

*A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia e na manhã do 2º ao 4º dia; a dose de dexametasona compensa as interações medicamentosas.

Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados a quimioterapia moderadamente emetogênica:

*A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia; a dose de dexametasona compensa as interações medicamentosas.

Informações Gerais

Veja "Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Aprepitanto com outros remédios?" para mais informações sobre a administração de Aprepitanto com corticosteroides.

Veja a bula completa para a administração concomitante com outros antieméticos.

Aprepitanto pode ser tomado com ou sem alimentos.

Não é necessário ajustar a dose de acordo com idade, sexo, raça ou Índice de Massa Corpórea (IMC).

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min) ou pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos a hemodiálise.

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (escore de Child-Pugh de 5 a 9). Não existem dados clínicos para pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9).

Sexo

Após a administração oral de uma dose única de Aprepitanto, a AUC_0-24hr e C_máx do aprepitanto são 9% e 17% mais altas, respectivamente, em mulheres do que em homens, enquanto a meia-vida do aprepitanto é cerca de 25% menor em mulheres do que em homens e o T_máx é aproximadamente o mesmo. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas, portanto não há necessidade de ajustar a dose de Aprepitanto de acordo com o sexo.

Idosos

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg 1x/dia do 2º ao 5º dia, a AUC_0-24h do aprepitanto foi 21% e 36% mais alta no 1º e no 5º dia, respectivamente, em idosos (≥ 65 anos de idade) em comparação com adultos mais jovens. A C_máx foi 10% e 24% mais alta no 1º e no 5º dia, respectivamente, em idosos em comparação com adultos mais jovens. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas, portanto não há necessidade de ajustar a dose de Aprepitanto para pacientes idosos.

Crianças

A farmacocinética de Aprepitanto não foi avaliada em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Raça

Após a administração oral de uma dose única de Aprepitanto, a AUC_0-24h é cerca de 27% e 31% mais alta em hispânicos do que em caucasianos e negros, respectivamente, enquanto a C_máx é 19% e 29% mais alta em hispânicos em comparação com caucasianos e negros, respectivamente. A administração oral de uma dose única de aprepitanto em asiáticos resultou em um aumento de AUC_0-24hr e C_máx de 74% e 47%, respectivamente, em comparação com caucasianos. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas, portanto não é necessário ajustar a dose de Aprepitanto de acordo com a raça.

Índice de Massa Corpórea (IMC)

O Índice de Massa Corpórea (IMC) não apresentou efeito clinicamente relevante para a farmacocinética do aprepitanto.

Insuficiência Hepática

Aprepitanto foi bem tolerado em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Após a administração de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1^o dia e 80 mg 1x/dia no 2^o e no 3^o dia a pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a AUC_0-24h do aprepitanto foi 11% e 36% mais baixa no 1^o e no 3^o dia, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis que receberam o mesmo esquema. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC_0-24h do aprepitanto foi 10% e 18% mais alta no 1^o e no 3^o dia, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis tratados com o mesmo esquema. Essas diferenças de AUC_0-24h não são consideradas clinicamente significativas, portanto não é necessário ajustar a dose de Aprepitanto para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Não há dados clínicos nem farmacocinéticos para pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9).

Insuficiência Renal

Foi administrada uma dose única de 240 mg de Aprepitanto a pacientes com insuficiência renal grave (ClCr <30 ml/min) e a pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitam de hemodiálise.

Em pacientes com insuficiência renal grave, a AUC0-∞ do aprepitanto total (livre e ligado à proteína) diminuiu 21% e a C_máx diminuiu 32% em relação a indivíduos saudáveis. Em pacientes com DRET submetidos a hemodiálise, a AUC0-∞ do aprepitanto total diminuiu 42% e a C_máx reduziu 32%. Por causa de pequenas reduções na taxa de ligação a proteínas do aprepitanto em pacientes com doença renal, a AUC do fármaco livre farmacologicamente ativo não sofreu alteração significativa em pacientes com insuficiência renal em comparação com indivíduos saudáveis. A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a administração não apresentou efeito significativo sobre a farmacocinética do aprepitanto; menos de 0,2% da dose foi recuperada no dialisado.

Não é necessário ajustar a dose de Aprepitanto para pacientes com insuficiência renal grave ou pacientes com DRET submetidos a hemodiálise.

O perfil de segurança geral do aprepitanto foi avaliado em cerca de 6500 indivíduos.

Prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ)

Quimioterapia Altamente Emetogênica (QAE)

Em 2 estudos clínicos bem controlados em pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica (QAE), 544 pacientes foram tratados com aprepitanto no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 413 continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia. O esquema de 3 dias com Aprepitanto foi administrado com ondansetrona e dexametasona (esquema com aprepitanto) e, em geral, foi bem tolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesses estudos clínicos foi descrita como de intensidade leve a moderada.

No 1º ciclo foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por aproximadamente 19% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com cerca de 14% dos que receberam a terapia-padrão. O tratamento foi descontinuado em consequência de experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por 0,6% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com 0,4% dos que receberam a terapia-padrão.

As experiências adversas relacionadas ao medicamento mais comumente observadas em pacientes tratados com o esquema de 3 dias com o aprepitanto VO e em maior incidência do que as da terapiapadrão foram: soluços (4,6%), ALT elevada (2,8%), dispepsia (2,6%), constipação (2,4%), cefaleia (2,0%) e redução do apetite (2,0%).

Em um estudo clínico adicional ativamente controlado com 1169 pacientes recebendo o esquema de 3 dias com aprepitanto VO e QAE, o perfil de eventos adversos foi similar ao observado em outros estudos de QAE com esquema de 3 dias com aprepitanto VO.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica (QME)

Em dois estudos clínicos bem controlados em pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica moderadamente emetogênica (QME), 868 pacientes foram tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 686 continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. Em ambos os estudos, o esquema de 3 dias com Aprepitanto foi administrado com ondansetrona e dexametasona e, em geral, foi bem tolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesse estudo clínico foi descrita como de intensidade leve a moderada.

Em uma análise combinada destes dois estudos, no 1º ciclo foram relatadas experiências adversas relacionadas ao medicamento por aproximadamente 14% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com cerca de 15% dos que receberam a terapia-padrão. O tratamento foi descontinuado em consequência de experiências adversas relacionadas ao medicamento por 0,7% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com 0,2% dos que receberam a terapia-padrão.

A experiência adversa relacionada ao tratamento mais comumente relatada em uma incidência maior em pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO e em incidência maior do que a da terapia-padrão foi fadiga (1,4%).

Quimioterapia Altamente e Moderadamente Emetogênica

Em uma análise conjunta dos estudos QAE e QME, as seguintes experiências adversas relacionadas ao medicamento foram reportadas em pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO a uma incidência maior do que a verificada nos indivíduos que receberam a terapia-padrão:

• Comum (≥1/100, <1/10);
• Incomum (≥1/1.000, <1/100);
• Raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Infecção e infestações

• Raro: candidíase, infecção estafilocócica.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneos

• Incomum: anemia, neutropenia febril.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

• Comum: diminuição de apetite;
• Raro: polidipsia.

Distúrbios psiquiátricos

• Incomum: ansiedade.
• Raro: desorientação, euforia.

Distúrbios do sistema nervoso

• Incomum: tontura, sonolência.
• Raro: distúrbio cognitivo, letargia, disgeusia.

Distúrbios oculares

• Raro: conjuntivite.

Distúrbios do ouvido e labirinto

• Raro: zumbido.

Distúrbios cardíacos

• Incomum: palpitações.
• Raro: bradicardia, distúrbio cardiovascular.

Distúrbios vasculares

• Incomum: rubor quente.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Comum: soluços.
• Raro: dor orofaríngea, espirro, tosse, gotejamento pós-nasal, irritação da garganta.

Distúrbios gastrintestinais

• Comum: dispepsia.
• Incomum: eructação, náusea, doença do refluxo gastroesofágico, vômitos, dor abdominal, boca seca, flatulência.
• Raro: fezes endurecidas, úlcera duodenal perfurada, colite neutropênica, estomatite, distensão abdominal.

Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo

• Incomum: erupções cutâneas, acne.
• Raro: reação de fotossensibilidade, hiperidrose, seborréia, lesão cutânea, erupção cutânea prurítica.

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos

• Raro: espasmo muscular, fraqueza muscular.

Distúrbios renais e urinários

• Incomum: disúria.
• Raro: polaciúria.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Comum: fadiga.
• Incomum: astenia, mal-estar.
• Raro: edema, desconforto torácico, alterações da marcha.

Exames

• Comum: ALT elevada.
• Incomum: AST elevada, fosfatase alcalina elevada no sangue.
• Raro: aumento de diurese, células vermelhas presentes em urina, diminuição de sódio no sangue, diminuição de peso, presença de glicose em urina, diminuição da contagem de neutrófilos.

Os perfis de experiências adversas nas extensões com ciclos múltiplos de estudos de QAE e de QME por até 6 ciclos de quimioterapia foram, em geral, semelhantes aos observados no 1º ciclo.

Em outro estudo de NVIQ, foi relatada síndrome de Stevens-Johnson como uma experiência adversa séria em um paciente que recebia aprepitanto com quimioterapia antineoplásica.

Outros Estudos

Doses únicas de 40 mg de Aprepitanto também foram estudadas para a prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatórios (NVPO) em pacientes não submetidos à quimioterápicos que receberam anestesia geral balanceada. Nestes estudos, eventos adversos adicionais que foram reportados em maior incidência do que o comparador ativo (odansentrona) incluem: aumento de ALT, dor abdominal superior, ruídos anormais no intestino, disartria, dispnéia, hipoestesia, insônia, miose, náuseas, alterações sensoriais, desconforto gástrico, acuidade visual reduzida e chiado.

Além disso, dois eventos adversos graves foram reportados nos estudos clínicos de NVPO em pacientes que tomaram uma dose maior de aprepitanto: um caso de constipação e um caso de sub-íleo.

Um caso de angiodema e urticária foi reportado como evento adverso grave em um paciente que recebeu aprepitanto em um estudo não-NVIQ e não-NVPO.

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização do aprepitanto.

Como estas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, em geral, não é possível estimar de forma confiável suas freqüências ou estabelecer uma relação causal com o medicamento.

• Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo: prurido, erupção cutânea, urticária, raramente Síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica.
• Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não há informações específicas disponíveis sobre o tratamento da superdose com Aprepitanto. Doses únicas de até 600 mg de aprepitanto foram, em geral, bem toleradas em indivíduos saudáveis. O aprepitanto normalmente foi bem tolerado quando administrado em dose única diária de 375 mg por até 42 dias a pacientes em estudos não-NVIQ. Em 33 pacientes com câncer, a administração de uma dose única de 375 mg de aprepitanto no 1º dia e 250 mg 1x/dia do 2º ao 5º dia foi, em geral, bem tolerada.

Foram relatadas sonolência e cefaleia em um paciente que tomou 1.440 mg de aprepitanto.

No caso de superdose, Aprepitanto deve ser descontinuado e deve ser instituído um tratamento de suporte geral com monitoração do paciente. Em razão da atividade antiemética do aprepitanto, os vômitos induzidos por medicamento podem não ser eficazes.

O aprepitanto não é removido por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O aprepitanto é um substrato, um inibidor fraco a moderado (dose-dependente) e um indutor da CYP3A4, além de ser também indutor da CYP2C9.

Efeito do Aprepitanto sobre a Farmacocinética de Outros Medicamentos

Por ser um inibidor moderado (125 mg/80 mg) da CYP3A4, o aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos administrados por via oral que são metabolizados por essa isoenzima caso eles sejam administrados concomitantemente. Em menor extensão, o aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos coadministrados por via intravenosa que são metabolizados através da CYP3A4.

Aprepitanto não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição dose-dependente da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais.

Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de Aprepitanto com esses fármacos ou outros que são sabidamente metabolizados pela CYP2C9, como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos.

É improvável que ocorra interação de Aprepitanto com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de Aprepitanto com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas.

Antagonistas da 5-HT₃

Em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética da ondansetrona, da granisetrona ou da hidrodolasetrona (o metabólito ativo da dolasetrona).

Corticosteroides

Dexametasona

Os esquemas de 125 mg de Aprepitanto concomitantemente com 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 80 mg/dia de Aprepitanto concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia aumentaram 2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4, no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de dexametasona devem ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg), para que possa haver exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem Aprepitanto. A dose diária de dexametasona usada em estudos clínicos de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia com Aprepitanto reflete uma redução aproximada de 50% de seu valor.

Metilprednisolona

A administração de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV e VO deve ser reduzida cerca de 25% e 50%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg), para que possa haver exposição de metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem Aprepitanto.

Quimioterápicos

Em estudos clínicos, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel ifosfamida, ciclofosfamida, irinotecano e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas. É aconselhada precaução e monitoramento de pacientes recebendo estes agentes ou outros agentes quimioterápicos metabolizados primariamente pela CYP3A4. Foram reportados eventos pós-comercialização de neurotoxicidade, um evento adverso potencial da ifosfamida, após coadministração de aprepitanto e ifosfamida.

Docetaxel

Em um estudo farmacocinético separado, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) não influenciou a farmacocinética do docetaxel.

Vinorelbina

Em um estudo farmacocinético separado, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) não influenciou a farmacocinética da vinorelbina.

Varfarina

Administrou-se uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com varfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de Aprepitanto sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina (um substrato da CYP2C9), acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de Aprepitanto. Em pacientes sob tratamento crônico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por 2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do esquema de 3 dias com Aprepitanto em cada ciclo de quimioterapia.

Tolbutamida

Administração de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC de tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia, quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de Aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dia.

Contraceptivos orais

A administração de cápsulas de 100 mg de aprepitanto uma vez ao dia por 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC de etinilestradiol em 43% e de noretindrona em 8%.

Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona do 1o ao 21o dia junto com Aprepitanto administrado na dose de 125 mg no 8o dia e de 80 mg/dia no 9o e no 10o dia com ondansetrona 32 mg IV no 8o dia e dexametasona oral administrada na dose de 12 mg no 8o dia e 8 mg/dia no 9o , 10o , e 11o dia. No estudo, a AUC de etinilestradiol diminuiu em 19% no 10o dia e houve redução da ordem de 64% nas concentrações de vale de etinilestradiol durante o 9o ao 21o dia. Embora não haja efeitos do Aprepitanto sobre a AUC de noretindrona no 10o dia, houve uma redução da ordem de 60% nas concentrações de vale de noretindrona entre o 9o e o 21o dias.

A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de Aprepitanto pode ser reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de Aprepitanto, devem ser utilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais (back-up).

Midazolam

Aprepitanto aumentou a AUC de midazolam, um substrato sensível da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no 1º e no 5º dia, respectivamente, quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg de midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os possíveis efeitos do aumento da concentração plasmática de midazolam ou de outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem administrados concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg).

Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi administrado 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da administração do esquema de três dias de Aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dia. Aprepitanto aumentou a AUC de midazolam em 25% no 4º dia e diminuiu a AUC de midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de Aprepitanto do 1º ao 3º dia. Esses efeitos não são considerados clinicamente importantes. A AUC de midazolam no 15º dia foi semelhante à observada no período basal.

Um estudo adicional foi completado com a administração intravenosa de midazolam e Aprepitanto.

Midazolam 2 mg IV foi administrado 1 hora após a administração oral de uma dose única de Aprepitanto 125 mg. A AUC plasmática de midazolam aumentou em 1,5 vezes. Este efeito não foi considerado clinicamente importante.

Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitanto

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4, portanto a administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitanto. Consequentemente, deve-se ter cuidado ao administrar Aprepitanto concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol). A administração concomitante de Aprepitanto com inibidores moderados da CYP3A4 (por exemplo, diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto.

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que são indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia de Aprepitanto.

Cetoconazol

Após a administração de dose única de 125 mg de Aprepitanto no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente Aprepitanto com inibidores potentes da CYP3A4.

Rifampicina

Após a administração de uma dose única de 375 mg de Aprepitanto no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia de Aprepitanto.

Outras interações

Diltiazem

Em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de dose única diária de aprepitanto na forma farmacêutica comprimido, comparável a 230 mg da apresentação cápsula, com 120 mg de diltiazem 3 vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2 vezes da AUC do aprepitanto e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC do diltiazem. Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente significativas de ECG, frequência cardíaca ou pressão arterial, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem.

Paroxetina

A administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido, comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula, com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitanto como da paroxetina.

Aprepitanto, um inibidor dose-dependente da CYP3A4, deve ser usado com cautela em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos administrados por via oral e metabolizados principalmente pela CYP3A4; alguns agentes quimioterápicos são metabolizados pela CYP3A4. A inibição moderada da CYP3A4 pelo aprepitanto, regime de 125 mg/80 mg, pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos concomitantes administrados por via oral. O efeito de Aprepitanto sobre a farmacocinética de substratos da CYP3A4 administrados por via oral é maior que o efeito de Aprepitanto sobre a farmacocinética dos substratos da CYP3A4 administrados por via intravenosa.

A administração concomitante de Aprepitanto com varfarina pode resultar em uma diminuição clinicamente significativa do INR (Razão Normalizada Internacional) do tempo de protrombina. Em pacientes sob tratamento crônico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por 2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do esquema de 3 dias com Aprepitanto em cada ciclo de quimioterapia.

A eficácia dos contraceptivos orais durante e por 28 dias após a administração de Aprepitanto pode ser reduzida. Um método contraceptivo alternativo ou adicional (back-up) deve ser usado durante o tratamento com Aprepitanto e por 1 mês após a última dose de Aprepitanto.

Gravidez e Lactação

Categoria de risco B. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Aprepitanto deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o possível risco para a mãe e o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O aprepitanto é excretado no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se esse fármaco é excretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e em razão dos possíveis efeitos adversos de Aprepitanto em crianças lactentes, a decisão entre parar a amamentação ou descontinuar a administração do medicamento deve ser tomada levando-se em conta a importância do uso do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Aprepitanto em pacientes pediátricos.

Uso em Idosos

Em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de Aprepitanto em idosos (≥65 anos de idade) foram equivalentes às observadas em pacientes mais jovens (<65 anos de idade), portanto não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos.

Dirigir e Operar Máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos de Aprepitanto sobre a capacidade de dirigir ou usar máquinas foi realizado. Entretanto, algums eventos adversos que têm sido reportados com Aprepitanto podem afetar em alguns pacientes a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Respostas individuais a Aprepitanto podem variar.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Resultados de Eficácia

A administração oral de Aprepitanto em combinação com ondansetrona e dexametasona mostrou prevenir náuseas e vômitos agudos e tardios associados a quimioterapia altamente e moderadamente emetogênica em estudos clínicos bem controlados.

Esquema de 3 dias com Aprepitanto

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Em 2 estudos clínicos multicêntricos, randômicos, de grupos paralelos, duplo-cegos e controlados, o esquema com aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 1.094 pacientes tratados com um esquema quimioterápico que incluía cisplatina ≥70 mg/m². Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como gencitabina, etoposídeo, fluorouracila, tartarato de vironelbina, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel ou docetaxel. O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 12 mg de dexametasona por via oral (VO) no 1º dia e 8 mg VO de dexametasona 1x/dia do 2º ao 4º dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 8 mg VO de dexametasona 2x/dia do 2º ao 4º dia. Embora tenha sido administrado 32 mg IV de ondansetrona nos estudos clínicos, esta não é mais a dose atualmente recomendada. Consulte a bula de ondansetrona para informações sobre a posologia recomendada.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no 1^o ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina), a fase tardia (25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina) e pelo período total (0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina).

A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas compostas:

• Resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);
• Proteção completa (definida como ausência de episódios de vômitos, ausência de uso de terapia de resgate e pontuação máxima de náusea <25 mm na escala analógica visual [EAV]);
• Impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas individuais de eficácia:

• Ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate);
• Ausência de náusea significativa (EAV máxima <25 mm).

Os resultados foram avaliados separadamente para cada estudo e para os 2 estudos combinados. A tabela 1 mostra um resumo dos principais resultados dos estudos da análise combinada.

Tabela 1 Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica e apresentaram resposta por grupo de tratamento e fase ― Ciclo 1

*Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO 1x/dia no 2º e no 3º dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2º ao 4º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2º ao 4º dia.
^†N: número de pacientes que receberam cisplatina e o medicamento em estudo e que fizeram pelo menos uma avaliação de eficácia após o tratamento.
^‡Total: 0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.
^§Fase aguda: 0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina.
^װFase tardia: 25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.
^¶Variação da pontuação na Escala Analógica Visual (EAV): 0= ausência de náusea; 100= pior náusea possível.

Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo apresentaram resposta completa e proteção completa em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa na resposta completa e na proteção completa em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1^o ciclo em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos quando analisados individualmente.

Na análise combinada, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não apresentou vômitos em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa na ausência de vômitos em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1^o ciclo em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.

Além disso, na análise combinada, independentemente do uso da terapia de resgate, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não apresentou náusea significativa no período total nem na fase tardia em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.

O impacto de náuseas e vômitos na vida cotidiana dos pacientes foi avaliado por meio do IVFE, uma medida de resultado relatada por paciente já validada. Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.

Na análise combinada, a estimativa do tempo para a primeira êmese após o início do tratamento com cisplatina foi significativamente (p< 0,001) mais alta com o esquema com aprepitanto e a incidência da primeira êmese foi menor no grupo tratado com o esquema com aprepitanto do que no grupo que recebeu terapia-padrão, como mostra a figura 1.

Figura 1: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica que permaneceram livres de êmese em função do tempo ― Ciclo 1

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1^o dia e 80 mg VO 1x/dia no 2o e no 3o dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2^o ao 4^o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2^o ao 4^o dia.

Extensão com Ciclos Múltiplos

Nos mesmos 2 estudos clínicos, 851 pacientes continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia; a eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. A Figura 2 mostra as taxas de resposta obtidas na análise combinada para a avaliação final de ausência de vômitos e ausência de náusea significativa durante os 6 ciclos de quimioterapia após o início da terapia com cisplatina. Do 2º ao 6º ciclo, a avaliação final de ausência de náusea significativa foi determinada pela resposta a um questionamento direto e não pelo uso da EAV utilizada no 1º ciclo.

Figura 2: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica sem êmese e sem náusea significativa por grupo de tratamento e ciclo

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1^o dia e 80 mg VO 1x/dia no 2^o e no 3^o dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2^o ao 4^o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2^o ao 4^o dia.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Em um estudo clínico multicêntrico, randômico, de grupos paralelos e duplo-cego, o esquema com aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 866 pacientes com câncer de mama tratadas com um esquema quimioterápico que incluía ciclofosfamida 750-1.500 mg/m² ou ciclofosfamida 500-1.500 mg/m² e doxorrubicina (≤60 mg/m²) ou epirrubicina (≤100 mg/m²). Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como fluorouracila, metotrexato, docetaxel ou paclitaxel. O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no 1^o dia e 80 mg/dia no 2^o e no 3^o dia em associação com 8 mg de ondansetrona por via oral (VO) duas vezes no 1^o dia e 12 mg de dexametasona por via oral no 1^o dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 8 mg VO de ondansetrona (duas vezes no 1^o dia e a cada 12 horas no 2^o e 3^o dia) e 20 mg VO de dexametasona no 1^o dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no 1º ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após a quimioterapia), a fase tardia (25 a 120 horas após a quimioterapia) e pelo período total (0 a 120 horas após a quimioterapia).

A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas compostas:

• Resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);
• Impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas individuais de eficácia:

• Ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate);
• Ausência de terapia de resgate.

A tabela 2 mostra um resumo dos principais resultados do estudo.

Tabela 2 Porcentagem de pacientes recebendo quimioterapia moderadamente emetogênica e apresentaram resposta por grupo de tratamento e fase ― Ciclo 1

*Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duas vezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) e dexametasona 20 mg VO no 1º dia.
^†N: número de pacientes incluídos na análise primária de resposta completa.
^‡Total: 0 a 120 horas após a quimioterapia.
^§Fase aguda: 0 a 24 horas após a quimioterapia. װFase tardia: 25 a 120 horas após a quimioterapia.

Nesse estudo, uma proporção significativamente maior (p= 0,015) do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto (51%) no ciclo 1 apresentou uma resposta completa (desfecho primário) durante a fase global em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão (42%). A diferença absoluta não ajustada na resposta completa (8,3%) representa melhora relativa de 20% (razão de risco relativo = 1,2; esquema com aprepitanto em relação à terapiapadrão). Uma proporção maior de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no Ciclo 1 apresentou resposta completa durante as fases aguda e tardia em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão.

Nesse estudo, o tempo estimado para o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi significativamente (P< 0,001) mais longo com o esquema com aprepitanto e a incidência do primeiro vômito foi reduzida no grupo de esquema com aprepitanto em comparação com o grupo de terapiapadrão, conforme apresentado na Figura 3.

Figura 3: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica que permaneceram livres de êmese em função do tempo ― Ciclo 1

*Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duas vezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) e dexametasona 20 mg VO no 1º dia.

Neste estudo, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no Ciclo 1 não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.

Extensão com Ciclos Múltiplos

Um total de 744 pacientes tratados com quimioterapia moderadamente emetogênica continuaram a participar durante a extensão com Ciclos Múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. A eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. As taxas de resposta estão demonstradas na Figura 4.

Figura 4: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica que permaneceram livres de êmese e de terapia de resgate por grupo de tratamento e ciclo

* Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duas vezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) e dexametasona 20 mg VO no 1º dia.

Em um segundo estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, o esquema de aprepitanto foi comparado com a terapia padrão em 848 pacientes recebendo esquema quimioterápico que incluía qualquer dose intravenosa de oxaliplatina, carboplatina, epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida IV (1 g/m2 ). Os pacientes que foram randomizados para receber o esquema de aprepitanto consistiam em 76% de mulheres e 24% de homens. Os pacientes que receberam o esquema de aprepitanto estavam recebendo quimioterapia para diversos tipos de tumores incluindo câncer de mama (52%), cânceres gastrintestinais incluindo câncer coloretal (21%), câncer de pulmão (13%) e cânceres ginecológicos (6%). O esquema de aprepitanto era composto de Aprepitanto 125 mg no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com ondansetrona 8 mg VO 2x/dia no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia. A terapia-padrão consistiu em placebo combinado com ondansetrona 8 mg VO (2x/dia no 1º dia e a cada 12 horas no 2º e no 3º dia) e dexametasona 20 mg, VO no 1º dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia) no Ciclo 1.

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes desfechos:

Desfecho Primário

• Ausência de vômito durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia).

Outros desfechos pré-especificados

• Resposta completa (definida como ausência de vômito e ausência de uso de terapia de resgate) durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia);
• Tempo total até o primeiro episódio de vômito (0 a 120 horas após a quimioterapia);
• Ausência de vômito - Agudo (0 a 24 horas após o início da infusão quimioterápica) e Tardio (25 a 120 horas após o início da infusão de quimioterápica);
• Resposta completa – Agudo e Tardio, conforme definido acima;
• Ausência de uso de terapia de resgate – Total, Agudo e Tardio, conforme definido acima;
• Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (Pontuação Total do Índice de Vida Funcional-Êmese (IVFE) >108) – Total, conforme definido acima;
• Ausência de vômito e náusea significativos (EAV<25 mm) – Total, conforme definido acima.

Um resumo dos principais resultados do estudo é mostrado na Tabela 3.

Tabela 3 – Porcentagem de Pacientes Recebendo Quimioterapia Moderadamente Emetogênica que apresentaram resposta Por Grupo de Tratamento e Fase para o Estudo 2 – Ciclo 1

*Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO 2x/dia no 1ºdia + dexametasona 12 mg VO no 1º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (2x/dia no 1ºdia e a cada 12 horas no 2º e no 3º dia) + dexametasona 20 mg VO no 1º dia.
^†N = Número de pacientes que receberam quimioterapia e o medicamento em estudo e que tiveram ao menos uma avaliação de eficácia após o tratamento.
^‡ O procedimento de Hochberg foi utilizado como ajuste de multiplicidade ao testar a significância dos desfechos secundários.
^§ Total: 0 a 120 horas após a quimioterapia.
^¶ Resposta Completa = Ausência de Vômitos e ausência de uso de terapia de resgate.
^# Fase aguda: 0 a 24 horas após o início da infusão quimioterápica.
^Þ Fase tardia: 25 a 120 horas após o início da infusão quimioterápica.
^ß Não estatisticamente significativo.
^à Os dados são apresentados separadamente para homens e mulheres por plano analítico pré-especificado.
Variação da pontuação na Escala Analógica Visual (EAV): 0 mm = ausência de náusea; 100 mm = pior náusea possível.

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa (p< 0,0001) dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto (76%) no Ciclo 1 não apresentou vômitos (desfecho primário) durante o período total em comparação com os pacientes recebendo a terapia-padrão (62%). Além disso, uma proporção maior de pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo 1 apresentou resposta completa no período total (0-120 horas) em comparação com os pacientes que receberam terapia-padrão. O aprepitanto foi numericamente superior versus a terapia-padrão independentemente da idade, sexo ou tipo de tumor (mama, gastrinstestinal, pulmão ou outros), conforme avaliado pelos desfechos Ausência de Vômitos e Resposta Completa.

Neste estudo, o tempo estimado até o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi mais longo com o esquema de aprepitanto e a incidência foi reduzida neste grupo quando comparada ao grupo que recebeu a terapia-padrão conforme mostram as curvas de Kaplan-Meier (Figura 5).

Figura 5: Curvas de Kaplan-Meier para o Tempo até o Primeiro Episódio de Vômito a partir do Início da Administração da Quimioterapia no Período Total – Ciclo 1 (Análise Completa do Conjunto de Pacientes)

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo 1 reportaram ausência de impacto de náusea e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total [IVFE} >108, em comparação aos pacientes recebendo a terapia-padrão.

Referências Bibliográficas:

1. de Wit R, Herrstedt J, Rapoport B, Carides AD, Guoguang-Ma J, Elmer M et al. The oral NK(1) antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III clinical trials. Eur J Cancer 2004;40:403–10.
2. Gralla RJ, de Wit R, Herrstedt J. Carides AD, Ianus J, Guoguang-Ma J et al. Antiemetic Efficacy of the Neurokinin-1 Antagonist, Aprepitant, Plus a 5HT3 Antagonist and a Corticosteroid in Patients Receiving Anthracyclines or Cyclophosphamide in Addition to High-Dose Cisplatin. Cancer 2005 Aug 15;104(4):864-8.
3. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, Taylor A, Brown C, Hardwick JS et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double blind study. Support Care Cancer 2009 Jul 01; published on line.
4. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, Muss HB, Herrstedt J, Eisenbert PD et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after one cycle of moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822–30.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

O aprepitanto possui um mecanismo de ação exclusivo: trata-se de um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contra-seleção mostraram que o aprepitanto foi, no mínimo, 3.000 vezes mais seletivo pelo receptor da NK1 do que por outros sítios receptores enzimáticos, transportadores, canais de íon e receptores, incluindo os receptores de dopamina e serotonina que são alvos das terapias para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes.

Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do receptor da NK1 inibem os vômitos induzidos por agentes quimioterápicos citotóxicos, como cisplatina, por ação central. Os exames PET (sigla em inglês para tomografia por emissão de pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos e clínicos com o aprepitanto demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa os receptores de NK1 cerebrais. Os estudos pré-clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta atividade central de longa duração, inibe as fases aguda e tardia dos vômitos induzidos por cisplatina e aumenta a atividade antiemética do ondansetrona (um antagonista do receptor 5-HT3) e da dexametasona (um corticosteroide) contra vômitos induzidos pela cisplatina.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média do aprepitanto é de aproximadamente 60% a 65% e a concentração plasmática máxima (C_máx) média do aprepitanto foi alcançada aproximadamente 4 horas (T_máx) após a administração. A administração oral da cápsula de aprepitanto com um café da manhã padrão não exerceu efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do medicamento.

A farmacocinética do aprepitanto não é linear no intervalo de dose clínica. Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0-∞ foi 26% maior do que o proporcional à dose entre as doses únicas de 80 mg e 125 mg administradas após a alimentação.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg 1x/dia no 2º e no 3º dia, a AUC_0-24h foi de cerca de 19,5 µg•h/mL e 20,1 µg•h/mL no 1º e no 3º dia, respectivamente.

Os valores de C_máx de 1,5 µg/mL e 1,4 µg/mL foram atingidos aproximadamente 4 horas (T_máx) após a administração no 1º e no 3º dia, respectivamente.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do aprepitanto é maior que 95%. A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (VdSS) é de aproximadamente 66 litros em humanos.

O aprepitanto atravessa a placenta em ratos e a barreira hematoencefálica em ratos e furões. As PETs em humanos indicam que o aprepitanto atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

O aprepitanto é amplamente metabolizado. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitanto é responsável por aproximadamente 24% da radioatividade no plasma 72 horas após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [¹⁴C]-aprepitanto, o que indica a presença considerável de metabólitos no plasma.

Foram identificados no plasma humano 7 metabólitos do aprepitanto, os quais apresentam atividade apenas fraca. O metabolismo do aprepitanto ocorre em grande parte por meio da oxidação do anel morfolina e suas cadeias laterais. Os estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicam que o aprepitanto é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e secundariamente pelas isoenzimas CYP1A2 e CYP2C19. O aprepitanto não é metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.

Eliminação

O aprepitanto é eliminado principalmente pelo metabolismo e não é excretado por via renal. Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [¹⁴C]-aprepitanto a indivíduos saudáveis, 5% da radioatividade foi recuperada na urina e 86% nas fezes.

A depuração plasmática aparente do aprepitanto variou de cerca de 60 a 84 mL/min, enquanto a meia-vida terminal aparente variou de aproximadamente 9 a 13 horas.

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