Emend 80mg, caixa com 2 cápsulas gelatinosas duras + 125mg, caixa com 1 cápsulas gelatinosas duras

Você não deve tomar Emend^® se for alérgico a qualquer um de seus componentes.

Você deve tomar Emend^® exatamente conforme indicado por seu médico. A dose recomendada de Emend^® é de uma cápsula de 125 mg por via oral 1 hora antes de iniciar o tratamento quimioterápico no 1º dia e uma cápsula de 80 mg por via oral pela manhã por 2 dias após o tratamento quimioterápico.

Emend^® pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Você deve tomar Emend^® conforme a receita médica. No entanto, se você esquecer de tomar uma dose, entre em contato com seu médico para instruções adicionais.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico sobre:

• Qualquer problema médico atual ou passado;
• Qualquer tipo de alergia;
• Todos os medicamentos que você está tomando ou pretende tomar, mesmo os fitoterápicos e aqueles que podem ser comprados sem receita médica.

Uso na Gravidez e Amamentação

Informe o médico se estiver grávida ou planejar engravidar e se estiver amamentando ou planejar amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso Pediátrico

Emend^® não foi adequadamente estudado em crianças, portanto não deve ser administrado a pacientes pediátricos.

Uso em Idosos

Emend^® age igualmente bem e é igualmente bem tolerado por pacientes adultos idosos e mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Dirigir ou Operar Máquinas

Têm sido reportados eventos adversos com Emend^® que podem afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Respostas individuais ao uso de Emend^® podem variar.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou indesejáveis, denominados efeitos adversos.

Assim como todos os medicamentos de prescrição médica, Emend^® pode causar efeitos adversos.

Nos estudos, os efeitos adversos em geral foram leves ou moderados e não causaram abandono do tratamento pelos pacientes.

Os efeitos adversos mais comuns em pacientes com câncer que tomaram o regime de 125 mg/80 mg de Emend^® incluíram soluços, fadiga, constipação, dor de cabeça, indigestão, aumento de enzimas hepáticas e perda de apetite.

Os seguintes efeitos adversos foram relatados no uso geral de Emend^®:

Reações alérgicas, as quais podem ser sérias, e podem incluir urticária, erupção cutânea e coceira e causar dificuldade para respirar ou engolir. Em caso de uma reação alérgica, pare de tomar Emend^® e entre em contato com seu médico imediatamente. Reações cutâneas graves podem ocorrer raramente.

Outros efeitos adversos também podem ocorrer raramente e, assim como todos os medicamentos de prescrição médica, alguns efeitos adversos podem ser sérios. Pergunte a seu médico para obter mais informações. Ele possui uma lista mais completa dos efeitos adversos. Informe ao seu médico imediatamente se apresentar estes ou quaisquer outros sintomas incomuns.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula gelatinosa dura em embalagem com 3 cápsulas, sendo uma de 125 mg e duas de 80 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém:

80 mg ou 125 mg de aprepitanto.

Excipientes: sacarose, celulose microcristalina, hiprolose e laurilsulfato de sódio. Os excipientes da cápsula são gelatina e dióxido de titânio e a cápsula de 125 mg também contém óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

Se você tomar mais do que a dose prescrita, entre em contato imediatamente com seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você não deve tomar Emend^® junto com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. Se você tomar Emend^® com esses medicamentos, pode apresentar problemas sérios ou potencialmente fatais.

Se você estiver tomando alguns dos medicamentos a seguir, seu médico poderá querer verificar se eles estão agindo corretamente:

• Agentes ansiolíticos (como alprazolam);
• Pílulas anticoncepcionais (que podem não funcionar tão bem);
• Varfarina (medicamento para deixar o sangue mais fluido);
• Cetoconazol (antifúngico);
• Rifampicina (antibiótico);
• Paroxetina (medicamento para tratar um determinado tipo de depressão);
• Diltiazem (medicamento utilizado para tratamento de pressão alta);
• Tolbutamida (medicamento utilizado para tratamento de diabetes);
• Fenitoína (medicamento utilizado para tratamento de convulsões).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A administração oral de Aprepitanto em combinação com ondansetrona e dexametasona mostrou prevenir náuseas e vômitos agudos e tardios associados a quimioterapia altamente e moderadamente emetogênica em estudos clínicos bem controlados.

Esquema de 3 dias com Aprepitanto

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Em 2 estudos clínicos multicêntricos, randômicos, de grupos paralelos, duplo-cegos e controlados, o esquema com aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 1.094 pacientes tratados com um esquema quimioterápico que incluía cisplatina ≥70 mg/m². Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como gencitabina, etoposídeo, fluorouracila, tartarato de vironelbina, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel ou docetaxel. O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 12 mg de dexametasona por via oral (VO) no 1º dia e 8 mg VO de dexametasona 1x/dia do 2º ao 4º dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 8 mg VO de dexametasona 2x/dia do 2º ao 4º dia. Embora tenha sido administrado 32 mg IV de ondansetrona nos estudos clínicos, esta não é mais a dose atualmente recomendada. Consulte a bula de ondansetrona para informações sobre a posologia recomendada.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no 1^o ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina), a fase tardia (25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina) e pelo período total (0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina).

A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas compostas:

• Resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);
• Proteção completa (definida como ausência de episódios de vômitos, ausência de uso de terapia de resgate e pontuação máxima de náusea <25 mm na escala analógica visual [EAV]);
• Impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas individuais de eficácia:

• Ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate);
• Ausência de náusea significativa (EAV máxima <25 mm).

Os resultados foram avaliados separadamente para cada estudo e para os 2 estudos combinados. A tabela 1 mostra um resumo dos principais resultados dos estudos da análise combinada.

Tabela 1 Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica e apresentaram resposta por grupo de tratamento e fase ― Ciclo 1

Medidas compostas	Esquema com aprepitanto+ (N= 521)† %	Terapia-padrão++ (N= 524)† %	Valor de p
Resposta Completa (sem vômitos e sem uso de terapia de resgate)
Total‡	67,7	47,8	<0,001
Fase aguda§	86,0	73,2	<0,001
Fase tardiaװ	71,5	51,2	<0,001
Proteção Completa (sem vômitos, sem uso de terapia de resgate e náusea máxima <25 mm na EAV¶)
Total	59,5	44,9	<0,001
Fase aguda	82,4	69,6	<0,001
Fase tardia	63,7	47,8	<0,001
Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (pontuação total no Índice de Vida Funcional-Êmese [IVFE] >108)
Total	74,4	63,9	<0,001
Medidas individuais	Esquema com aprepitanto+ (N= 521)† %	Terapia-padrão++ (N= 524)† %	Valor de p
Ausência de Vômitos (ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate)
Total	71,9	49,7	<0,001
Fase aguda	86,8	74,0	<0,001
Fase tardia	76,2	53,5	<0,001
Ausência de Náusea Significativa (EAV máximo <25 mm)
Total	72,1	64,9	0,014
Fase tardia	74,0	66,9	0,013

*Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO 1x/dia no 2º e no 3º dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2º ao 4º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1º dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2º ao 4º dia.
^†N: número de pacientes que receberam cisplatina e o medicamento em estudo e que fizeram pelo menos uma avaliação de eficácia após o tratamento.
^‡Total: 0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.
^§Fase aguda: 0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina.
^װFase tardia: 25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.
^¶Variação da pontuação na Escala Analógica Visual (EAV): 0= ausência de náusea; 100= pior náusea possível.

Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo apresentaram resposta completa e proteção completa em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa na resposta completa e na proteção completa em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1^o ciclo em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos quando analisados individualmente.

Na análise combinada, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não apresentou vômitos em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa na ausência de vômitos em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1^o ciclo em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.

Além disso, na análise combinada, independentemente do uso da terapia de resgate, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não apresentou náusea significativa no período total nem na fase tardia em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.

O impacto de náuseas e vômitos na vida cotidiana dos pacientes foi avaliado por meio do IVFE, uma medida de resultado relatada por paciente já validada. Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.

Na análise combinada, a estimativa do tempo para a primeira êmese após o início do tratamento com cisplatina foi significativamente (p< 0,001) mais alta com o esquema com aprepitanto e a incidência da primeira êmese foi menor no grupo tratado com o esquema com aprepitanto do que no grupo que recebeu terapia-padrão, como mostra a figura 1.

Figura 1: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica que permaneceram livres de êmese em função do tempo ― Ciclo 1

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1^o dia e 80 mg VO 1x/dia no 2o e no 3o dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2^o ao 4^o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2^o ao 4^o dia.

Extensão com Ciclos Múltiplos

Nos mesmos 2 estudos clínicos, 851 pacientes continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia; a eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. A Figura 2 mostra as taxas de resposta obtidas na análise combinada para a avaliação final de ausência de vômitos e ausência de náusea significativa durante os 6 ciclos de quimioterapia após o início da terapia com cisplatina. Do 2º ao 6º ciclo, a avaliação final de ausência de náusea significativa foi determinada pela resposta a um questionamento direto e não pelo uso da EAV utilizada no 1º ciclo.

Figura 2: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica sem êmese e sem náusea significativa por grupo de tratamento e ciclo

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1^o dia e 80 mg VO 1x/dia no 2^o e no 3^o dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2^o ao 4^o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2^o ao 4^o dia.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Em um estudo clínico multicêntrico, randômico, de grupos paralelos e duplo-cego, o esquema com aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 866 pacientes com câncer de mama tratadas com um esquema quimioterápico que incluía ciclofosfamida 750-1.500 mg/m² ou ciclofosfamida 500-1.500 mg/m² e doxorrubicina (≤60 mg/m²) ou epirrubicina (≤100 mg/m²). Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como fluorouracila, metotrexato, docetaxel ou paclitaxel. O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no 1^o dia e 80 mg/dia no 2^o e no 3^o dia em associação com 8 mg de ondansetrona por via oral (VO) duas vezes no 1^o dia e 12 mg de dexametasona por via oral no 1^o dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 8 mg VO de ondansetrona (duas vezes no 1^o dia e a cada 12 horas no 2^o e 3^o dia) e 20 mg VO de dexametasona no 1^o dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no 1º ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após a quimioterapia), a fase tardia (25 a 120 horas após a quimioterapia) e pelo período total (0 a 120 horas após a quimioterapia).

A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas compostas:

• Resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);
• Impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas individuais de eficácia:

• Ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate);
• Ausência de terapia de resgate.

A tabela 2 mostra um resumo dos principais resultados do estudo.

Tabela 2 Porcentagem de pacientes recebendo quimioterapia moderadamente emetogênica e apresentaram resposta por grupo de tratamento e fase ― Ciclo 1

Medidas compostas	Esquema com aprepitanto* (N= 433)† %	Terapia-padrão** (N= 424)† %	Valor de p
Resposta Completa (sem vômitos e sem terapia de resgate)
Total‡	51	42	0,015
Fase aguda§	76	69	0,034
Fase tardiaװ	55	49	0,064
Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (pontuação total no Índice de Vida Funcional-Êmese [IVFE] >108)
Total	64	56	0,019
Medidas individuais	Esquema com aprepitanto* (N= 433)† %	Terapia-padrão** (N= 424)† %	Valor de p
Ausência de Vômitos
Total	76	59	<0,001
Fase aguda	88	77	<0,001
Fase tardia	81	69	<0,001
Ausência de Terapia de Resgate
Total	59	56	0,480
Fase aguda	83	80	0,366
Fase tardia	63	60	0,407

*Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duas vezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) e dexametasona 20 mg VO no 1º dia.
^†N: número de pacientes incluídos na análise primária de resposta completa.
^‡Total: 0 a 120 horas após a quimioterapia.
^§Fase aguda: 0 a 24 horas após a quimioterapia. װFase tardia: 25 a 120 horas após a quimioterapia.

Nesse estudo, uma proporção significativamente maior (p= 0,015) do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto (51%) no ciclo 1 apresentou uma resposta completa (desfecho primário) durante a fase global em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão (42%). A diferença absoluta não ajustada na resposta completa (8,3%) representa melhora relativa de 20% (razão de risco relativo = 1,2; esquema com aprepitanto em relação à terapiapadrão). Uma proporção maior de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no Ciclo 1 apresentou resposta completa durante as fases aguda e tardia em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão.

Nesse estudo, o tempo estimado para o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi significativamente (P< 0,001) mais longo com o esquema com aprepitanto e a incidência do primeiro vômito foi reduzida no grupo de esquema com aprepitanto em comparação com o grupo de terapiapadrão, conforme apresentado na Figura 3.

Figura 3: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica que permaneceram livres de êmese em função do tempo ― Ciclo 1

*Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duas vezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) e dexametasona 20 mg VO no 1º dia.

Neste estudo, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no Ciclo 1 não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.

Extensão com Ciclos Múltiplos

Um total de 744 pacientes tratados com quimioterapia moderadamente emetogênica continuaram a participar durante a extensão com Ciclos Múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. A eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. As taxas de resposta estão demonstradas na Figura 4.

Figura 4: Porcentagem de pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica que permaneceram livres de êmese e de terapia de resgate por grupo de tratamento e ciclo

* Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO duas vezes no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (duas vezes no 1º dia e a cada 12 horas no 2º dia e no 3º dia) e dexametasona 20 mg VO no 1º dia.

Em um segundo estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, o esquema de aprepitanto foi comparado com a terapia padrão em 848 pacientes recebendo esquema quimioterápico que incluía qualquer dose intravenosa de oxaliplatina, carboplatina, epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida IV (1 g/m2 ). Os pacientes que foram randomizados para receber o esquema de aprepitanto consistiam em 76% de mulheres e 24% de homens. Os pacientes que receberam o esquema de aprepitanto estavam recebendo quimioterapia para diversos tipos de tumores incluindo câncer de mama (52%), cânceres gastrintestinais incluindo câncer coloretal (21%), câncer de pulmão (13%) e cânceres ginecológicos (6%). O esquema de aprepitanto era composto de Aprepitanto 125 mg no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com ondansetrona 8 mg VO 2x/dia no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia. A terapia-padrão consistiu em placebo combinado com ondansetrona 8 mg VO (2x/dia no 1º dia e a cada 12 horas no 2º e no 3º dia) e dexametasona 20 mg, VO no 1º dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia) no Ciclo 1.

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes desfechos:

Desfecho Primário

• Ausência de vômito durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia).

Outros desfechos pré-especificados

• Resposta completa (definida como ausência de vômito e ausência de uso de terapia de resgate) durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia);
• Tempo total até o primeiro episódio de vômito (0 a 120 horas após a quimioterapia);
• Ausência de vômito - Agudo (0 a 24 horas após o início da infusão quimioterápica) e Tardio (25 a 120 horas após o início da infusão de quimioterápica);
• Resposta completa – Agudo e Tardio, conforme definido acima;
• Ausência de uso de terapia de resgate – Total, Agudo e Tardio, conforme definido acima;
• Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (Pontuação Total do Índice de Vida Funcional-Êmese (IVFE) >108) – Total, conforme definido acima;
• Ausência de vômito e náusea significativos (EAV<25 mm) – Total, conforme definido acima.

Um resumo dos principais resultados do estudo é mostrado na Tabela 3.

Tabela 3 – Porcentagem de Pacientes Recebendo Quimioterapia Moderadamente Emetogênica que apresentaram resposta Por Grupo de Tratamento e Fase para o Estudo 2 – Ciclo 1

Desfechos		Esquema com aprepitanto* (N = 430)† %	Terapia-padrão** (N = 418)† %	Valor de p‡
Desfecho primário
Ausência de Vômitos
Total§		76	62	<0,0001
Desfecho secundário principal
Resposta Completa¶
Total§		69	56	0,0003
Outros desfechos secundários
Ausência de Vômitos
Fase aguda#		92	84	0,0002
Fase tardiaÞ		78	67	0,0005
Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (pontuação total do Índice de Vida Funcional-Êmese [IVFE] >108)
Total		73	66	0,035
Resposta Completa
Fase aguda		89	80	0,0005
Fase tardia		71	61	0,0042
Ausência de Uso de Terapia de Resgate
Total		81	75	0,0427ß
Fase aguda	Homensà	97	100	0,0179ß
	Mulheresà	95	88
Fase tardia		84	79	0,0922ß
Ausência de Vômitos e de Náusea Significativa (EAV <25 mm)
Total		65	53	0,0011

*Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1º dia e 80 mg VO no 2º e no 3º dia + ondansetrona 8 mg VO 2x/dia no 1ºdia + dexametasona 12 mg VO no 1º dia.
**Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 8 mg VO (2x/dia no 1ºdia e a cada 12 horas no 2º e no 3º dia) + dexametasona 20 mg VO no 1º dia.
^†N = Número de pacientes que receberam quimioterapia e o medicamento em estudo e que tiveram ao menos uma avaliação de eficácia após o tratamento.
^‡ O procedimento de Hochberg foi utilizado como ajuste de multiplicidade ao testar a significância dos desfechos secundários.
^§ Total: 0 a 120 horas após a quimioterapia.
^¶ Resposta Completa = Ausência de Vômitos e ausência de uso de terapia de resgate.
^# Fase aguda: 0 a 24 horas após o início da infusão quimioterápica.
^Þ Fase tardia: 25 a 120 horas após o início da infusão quimioterápica.
^ß Não estatisticamente significativo.
^à Os dados são apresentados separadamente para homens e mulheres por plano analítico pré-especificado.
Variação da pontuação na Escala Analógica Visual (EAV): 0 mm = ausência de náusea; 100 mm = pior náusea possível.

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa (p< 0,0001) dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto (76%) no Ciclo 1 não apresentou vômitos (desfecho primário) durante o período total em comparação com os pacientes recebendo a terapia-padrão (62%). Além disso, uma proporção maior de pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo 1 apresentou resposta completa no período total (0-120 horas) em comparação com os pacientes que receberam terapia-padrão. O aprepitanto foi numericamente superior versus a terapia-padrão independentemente da idade, sexo ou tipo de tumor (mama, gastrinstestinal, pulmão ou outros), conforme avaliado pelos desfechos Ausência de Vômitos e Resposta Completa.

Neste estudo, o tempo estimado até o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi mais longo com o esquema de aprepitanto e a incidência foi reduzida neste grupo quando comparada ao grupo que recebeu a terapia-padrão conforme mostram as curvas de Kaplan-Meier (Figura 5).

Figura 5: Curvas de Kaplan-Meier para o Tempo até o Primeiro Episódio de Vômito a partir do Início da Administração da Quimioterapia no Período Total – Ciclo 1 (Análise Completa do Conjunto de Pacientes)

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo 1 reportaram ausência de impacto de náusea e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total [IVFE} >108, em comparação aos pacientes recebendo a terapia-padrão.

Referências Bibliográficas:

1. de Wit R, Herrstedt J, Rapoport B, Carides AD, Guoguang-Ma J, Elmer M et al. The oral NK(1) antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III clinical trials. Eur J Cancer 2004;40:403–10.
2. Gralla RJ, de Wit R, Herrstedt J. Carides AD, Ianus J, Guoguang-Ma J et al. Antiemetic Efficacy of the Neurokinin-1 Antagonist, Aprepitant, Plus a 5HT3 Antagonist and a Corticosteroid in Patients Receiving Anthracyclines or Cyclophosphamide in Addition to High-Dose Cisplatin. Cancer 2005 Aug 15;104(4):864-8.
3. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, Taylor A, Brown C, Hardwick JS et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double blind study. Support Care Cancer 2009 Jul 01; published on line.
4. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, Muss HB, Herrstedt J, Eisenbert PD et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after one cycle of moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822–30.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

O aprepitanto possui um mecanismo de ação exclusivo: trata-se de um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contra-seleção mostraram que o aprepitanto foi, no mínimo, 3.000 vezes mais seletivo pelo receptor da NK1 do que por outros sítios receptores enzimáticos, transportadores, canais de íon e receptores, incluindo os receptores de dopamina e serotonina que são alvos das terapias para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes.

Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do receptor da NK1 inibem os vômitos induzidos por agentes quimioterápicos citotóxicos, como cisplatina, por ação central. Os exames PET (sigla em inglês para tomografia por emissão de pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos e clínicos com o aprepitanto demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa os receptores de NK1 cerebrais. Os estudos pré-clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta atividade central de longa duração, inibe as fases aguda e tardia dos vômitos induzidos por cisplatina e aumenta a atividade antiemética do ondansetrona (um antagonista do receptor 5-HT3) e da dexametasona (um corticosteroide) contra vômitos induzidos pela cisplatina.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média do aprepitanto é de aproximadamente 60% a 65% e a concentração plasmática máxima (C_máx) média do aprepitanto foi alcançada aproximadamente 4 horas (T_máx) após a administração. A administração oral da cápsula de aprepitanto com um café da manhã padrão não exerceu efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do medicamento.

A farmacocinética do aprepitanto não é linear no intervalo de dose clínica. Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0-∞ foi 26% maior do que o proporcional à dose entre as doses únicas de 80 mg e 125 mg administradas após a alimentação.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg 1x/dia no 2º e no 3º dia, a AUC_0-24h foi de cerca de 19,5 µg•h/mL e 20,1 µg•h/mL no 1º e no 3º dia, respectivamente.

Os valores de C_máx de 1,5 µg/mL e 1,4 µg/mL foram atingidos aproximadamente 4 horas (T_máx) após a administração no 1º e no 3º dia, respectivamente.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do aprepitanto é maior que 95%. A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (VdSS) é de aproximadamente 66 litros em humanos.

O aprepitanto atravessa a placenta em ratos e a barreira hematoencefálica em ratos e furões. As PETs em humanos indicam que o aprepitanto atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

O aprepitanto é amplamente metabolizado. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitanto é responsável por aproximadamente 24% da radioatividade no plasma 72 horas após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [¹⁴C]-aprepitanto, o que indica a presença considerável de metabólitos no plasma.

Foram identificados no plasma humano 7 metabólitos do aprepitanto, os quais apresentam atividade apenas fraca. O metabolismo do aprepitanto ocorre em grande parte por meio da oxidação do anel morfolina e suas cadeias laterais. Os estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicam que o aprepitanto é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e secundariamente pelas isoenzimas CYP1A2 e CYP2C19. O aprepitanto não é metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.

Eliminação

O aprepitanto é eliminado principalmente pelo metabolismo e não é excretado por via renal. Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [¹⁴C]-aprepitanto a indivíduos saudáveis, 5% da radioatividade foi recuperada na urina e 86% nas fezes.

A depuração plasmática aparente do aprepitanto variou de cerca de 60 a 84 mL/min, enquanto a meia-vida terminal aparente variou de aproximadamente 9 a 13 horas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência

• 80 mg: cápsula de gelatina dura, opaca, branca e com as inscrições "461" e "80 mg" impressas com tinta preta.
• 125 mg: cápsula de gelatina dura, opaca, com corpo branco e tampa rosa e as inscrições "462" e "125 mg" impressas com tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0029.0113

Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Registrado e importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 - Sousas, Campinas/SP
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Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
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Venda sob prescrição médica.