Telaprevir

Telaprevir, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, é indicado para o tratamento da hepatite C genótipo 1 crônica em pacientes adultos com doença hepática compensada (incluindo cirrose):

• Virgens de tratamento.
• Previamente tratados com alfainterferona (peguilada ou não peguilada) isolado ou em combinação com ribavirina, com recidiva, resposta parcial e resposta nula.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da fórmula do produto.

O telaprevir é um forte inibidor de CYP3A. A coadministração é contraindicada com:

• Substâncias ativas que são altamente dependentes da CYP3A para a depuração e para as quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com ameaça à vida. Estas substâncias ativas incluem alfuzosina, amiodarona, bepridil, quinidina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, derivados do ergot (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, sildenafila ou tadalafila (apenas quando usada para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar) e midazolam ou triazolam administrados por via oral.
• Antiarrítmicos Classe Ia ou III, com exceção da lidocaína intravenosa.
• Substâncias ativas que induzem fortemente a CYP3A, por exemplo rifampicina, erva de São João (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoína e fenobarbital (anticonvulsivantes) e, portanto, podem levar a menor exposição e perda de eficácia de telaprevir.

Uma vez que Telaprevir deve ser usado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina consulte a lista de contraindicações destes medicamentos em suas respectivas bulas.

O tratamento com telaprevir deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no controle da hepatite C crônica.

Telaprevir deve ser tomado por via oral, na dose de 750 mg (dois comprimidos revestidos de 375 mg) a cada 8 horas, junto com alimento [a dose diária total é 6 comprimidos (2.250 mg)].

Tomar telaprevir sem alimento ou sem levar em consideração o intervalo de dosagem pode resultar em concentrações plasmáticas de telaprevir diminuídas, reduzindo o seu efeito terapêutico.

Telaprevir deve ser administrado em conjunto com ribavirina e alfaperginterferona 2a ou 2b. Consultar os itens “Cuidados e Orientações” e “Propriedades farmacológicas” com relação à seleção de alfapeginterferona 2a e 2b.

Para instruções específicas sobre a posologia da alfapeginterferona e da ribavirina as respectivas bulas destes medicamentos devem ser consulatadas.

Duração do tratamento - Pacientes adultos virgens de tratamento e pacientes com recidiva prévia

O tratamento com telaprevir deve ser iniciado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina e administrado por 12 semanas (veja a Figura 1).

Pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas recebem alfapeginterferona e ribavirina isoladas por mais 12 semanas, com duração total de 24 semanas de tratamento.

Pacientes com HCV RNA detectável na 4^a ou 12^a semanas recebem alfapeginterferona e ribavirina isoladas por mais 36 semanas, com duração total de 48 semanas de tratamento.

Figura 1: Duração do tratamento para pacientes virgens de tratamento e pacientes com recidiva prévia

Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4^a e 12^a semanas para determinar a duração do tratamento. Nos estudos de Fase 3, um ensaio sensível de PCR em tempo real com um limite de quantificação de 25 UI/mL e um limite de detecção de 10-15 UI/mL foi utilizado para determinar se os níveis de HCV RNA eram indetectáveis. As quantidades de HCV RNA detectáveis abaixo do limite mais baixo do método de quantificação não devem ser usadas como substitutos para “indetectáveis”, para tomar decisões quanto à duração do tratamento, uma vez que isto pode levar a uma duração de tratamento insuficiente e taxas de recidiva mais altas. Veja na Tabela 10 as orientações para a descontinuação do tratamento com telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina.

Pacientes virgens de tratamento com cirrose que tenham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas do tratamento combinado de telaprevir podem ser beneficiados com um tratamento adicional de 36 semanas de alfapeginterferona e ribavirina (48 semanas).

Duração do tratamento – Adultos tratados anteriormente com resposta parcial prévia ou resposta nula prévia

O tratamento com telaprevir deve ser iniciado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina e administrado por 12 semanas, seguido pelo tratamento com alfapeginterferona e ribavirina isoladas (sem telaprevir) por um total de 48 semanas de tratamento (veja a Figura 2).

Figura 2: Duração do tratamento para pacientes tratados anteriormente com resposta parcial prévia ou resposta nula prévia

Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4^a e 12^a semanas para determinar a duração do tratamento. Veja na Tabela 10 as orientações para a descontinuação do tratamento com telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina.

Todos os pacientes

Uma vez que é altamente improvável que pacientes com respostas virais inadequadas obtenham resposta viral sustentada (RVS), recomenda-se que os pacientes com HCV RNA > 1000 UI/mL na 4ª semana ou na 12ª semana descontinuem a terapia (veja a Tabela 1).

Tabela 1: Orientações para a descontinuação do tratamento com telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina

ª Tratamento com telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina. Estas instruções podem não ser similares quando um tratamento lead-in com alfapeginterferona e ribavirina foi utilizado anteriormente ao início do tratamento com telaprevir.

Nos estudos Fase 3, nenhum dos pacientes com HCV RNA > 1.000 UI/mL na 4^a ou na 12^a semanas atingiram RVS com a continuação do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina. Em pacientes virgens de tratamento dos estudos fase 3, 4/16 (25%) dos pacientes com níveis de HCV RNA entre 100 UI/mL e 1.000 UI/mL na 4a semana atingiram RVS. Em pacientes virgens de tratamento com HCV RNA entre 100 UI/mL e 1000 UI/mL na 12^a semana, 2/8 (25%) atingiram RVS.

Em pacientes respondedores nulos, deve-se considerar a condução de um teste adicional de HCV RNA entre a 4ª semana e a 12ª semana. Se a concentração de HCV RNA for > 1.000 UI/mL, telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina devem ser descontinuadas.

Para pacientes recebendo um total de 48 semanas de tratamento, a alfapeginterferona e a ribavirina devem ser descontinuadas se o HCV RNA for detectável na 24ª semana ou na 36ª semana.

Para evitar falha do tratamento, telaprevir deve ser administrado com alfapeginterferona e ribavirina e a sua dose não deve ser diminuída ou interrompida.

Se o tratamento com telaprevir for descontinuado devido a reações adversas ou por resposta virológica insuficiente, ele não deve ser reiniciado.

Consulte as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina para orientações quanto a modificações da dose, interrupções, descontinuações ou retomada da administração desses medicamentos.

Se houver esquecimento de uma dose no prazo de 4 horas depois do horário programado, os pacientes devem ser orientados para tomar a dose prescrita de telaprevir o quanto antes, com alimento. Se a dose esquecida for lembrada mais de 4 horas além do horário programado, ela deve ser pulada e o paciente deve continuar com o horário normal das tomadas.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não há dados clínicos sobre o uso de telaprevir em pacientes com HCV com insuficiência renal moderada ou severa (CrCl <50 mL/min). Em pacientes com HCV negativado com grave comprometimento renal, não foram observadas alterações clinicamente relevantes na exposição de telaprevir. Portanto, não é recomendado ajuste de dose de telaprevir em pacientes com HCV e insuficiência renal. Não há dados clínicos sobre o uso de telaprevir em pacientes em hemodiálise.

Veja também a bula da ribavirina para pacientes com CrCl < 50mL/min.

Insuficiência hepática

Telaprevir não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada a severa (Child-Pugh B ou C, escore >7) ou doença hepática descompensada (asciste, hemorragia portal hipertensiva, encefalopatia, ou ictérica que não seja a Sindrome de Gilbert). Não é necessário ajustar a dose de telaprevir em pacientes com hepatite C com insuficiência hepática leve (Child Pugh A, escore 5-6).

Consulte também as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina que são contraindicadas em Child Pugh escore >6.

Idosos

Os dados clínicos do uso de telaprevir em pacientes com HCV e com idade > 65 anos são limitados.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de telaprevir em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Método de administração

Os pacientes devem ser orientados para deglutir os comprimidos inteiros (ou seja, o paciente não deve mastigar, quebrar ou dissolver o comprimido).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

O perfil global de segurança de telaprevir é baseado em todos os dados disponíveis de estudos clínicos fase 2 e 3 (tanto controlado como não controlado) agrupados, contendo 2.641 pacientes que receberam o tratamento combinado com telaprevir.

Telaprevir deve ser administrado com alfapeginterferona e ribavirina. Consulte as respectivas bulas quanto às reações adversas associadas ao uso destes medicamentos.

A incidência de reações adversas medicamentosas (RAM) de intensidade pelo menos moderada (≥ Grau 2), foi maior no grupo telaprevir que no grupo placebo.

Durante a fase de tratamento com telaprevir /placebo, as reações adversas medicamentosas de gravidade de pelo menos Grau 2, relatada com maior frequência no grupo telaprevir (incidência >5,0%), foram anemia, erupção cutânea, prurido, náusea e diarreia.

Durante a fase de tratamento com telaprevir /placebo, as reações adversas medicamentosas de gravidade de pelo menos Grau 3, relatadas com maior frequência no grupo telaprevir (incidência >1,0%), foram anemia, erupção cutânea, trombocitopenia, linfopenia, prurido e náusea.

Resumo tabulado de reações adversas

As RAMs ao telaprevir são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Reações adversas ao Telaprevir (em combinação com alfapeginterferona e ribavirina) em pacientes infectados por HCV nos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo (dados agrupados)

^a Não ocorreu nos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo.
^b Taxas de incidência com base nas taxas de relato de eventos adversos.

Anormalidades de exames laboratoriais

Anormalidades de exames laboratoriais selecionadas, de intensidade pelo menos moderada (≥ grau 2), que representam uma piora em relação à linha de base e são consideradas como reações adversas medicamentosas observadas em pacientes infectados com HCV tratados com telaprevir (tratamento combinado), obtidas dos dados agrupados dos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, estão apresentadas na tabela abaixo:

Tabela 2: Anormalidades de exames laboratoriais selecionadas (DAIDSa grau ≥ 2) que representam uma piora da linha de base e são consideradas reações adversas ao medicamento em pacientes infectados por HCV tratados com terapia cominado de Telaprevir , extraídos dos dados agrupados dos estudos fase 2 e fase 3, controlados com placebo

NA = não aplicável.
^a A Divisão da tabela AIDS para graduação da gravidade de eventos adversos adultos e pediátricos (DAIDS versão 1.0, dezembro 2004) foi usada nos conjuntos de dados de laboratório agrupados.
^b A incidência foi calculada pelo número de pacientes para cada parâmetro.

A maioria dos resultados dos exames de laboratório retornou aos níveis observados com a alfapeginterferona e a ribavirina na 24ª semana, exceto a contagem de plaquetas que permaneceu em níveis menores que os observados com a alfapeginterferona e a ribavirina até a 48a semana.

Aumentos do ácido úrico sérico ocorrem mais comumente durante o tratamento com telaprevir em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. Após o término do tratamento com telaprevir , os resultados do ácido úrico diminuíram de forma típica nas 8 semanas seguintes e são comparáveis aos observados em pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina isoladas.

Descrição de reações adversas selecionadas

Erupção cutânea

Erupção cutânea grave, síndrome de Stevens-Johnson e DRESS foram relatados com telaprevir. Em estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, a incidência global e a severidade da erupção cutânea aumentaram quando telaprevir foi coadministrado com alfapeginterferona e ribavirina. Durante o tratamento com telaprevir , eventos de erupção cutânea (todos os graus) foram relatados em 55% dos pacientes que receberam o tratamento combinado com telaprevir e em 33% dos pacientes que receberam alfapeginterferona e ribavirina.

Mais de 90% dos eventos de erupção foram de severidade leve ou moderada. A erupção cutânea relatada durante o tratamento combinado com telaprevir foi avaliada como uma erupção cutânea eczematosa pruriginosa típica e envolveu menos de 30% da área da superfície corporal. Metade dos eventos de erupção cutânea teve início durante as primeiras quatro semanas, mas ela pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento combinado com telaprevir. A descontinuação do tratamento não é necessária na presença de erupção cutânea leve e moderada.

Veja “Quais cuidados devo ter ao usar o Telaprevir?” para recomendações sobre o monitoramento de erupção cutânea e descontinuação de telaprevir, ribavirina e alfapeginterferona. Pacientes que apresentam erupção cutânea leve e moderada devem ser monitorados quanto a sinais de progressão; entretanto, a progressão foi infrequente (menos de 10%). Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes recebeu anti-histamínicos e corticosteroides tópicos. Melhora da erupção cutânea ocorre depois do término ou interrupção da administração de telaprevir ; no entanto, a resolução pode demorar várias semanas.

Anemia

Em estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, anemia (todos os graus) foi relatada em 32,1% dos pacientes que receberam tratamento combinado com telaprevir e em 14,8% dos pacientes que receberam alfapeginterferona e ribavirina. Reduções da dose de ribavirina foram usadas para controlar a anemia; 21,6% dos pacientes recebendo o tratamento combinado com telaprevir necessitaram de redução da dose de ribavirina para controle da anemia em comparação a 9,4% dos pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina isoladas. Em geral, agentes estimulantes da eritropoiese (ESAs) não eram permitidos e foram usados em apenas 1% dos pacientes nos estudos clínicos fase 2 e 3. Nos estudos fase 2 e 3, controlados com placebo, os relatos de transfusão durante a fase do tratamento com telaprevir /placebo foram 2,5% em pacientes recebendo o tratamento combinado de telaprevir e 0,7% em pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina isoladas. As taxas de transfusão durante o período total do tratamento foram 4,6% e 1,6%, respectivamente. Nos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, 1,9% dos pacientes descontinuaram telaprevir isolado devido à anemia e 0,9% dos pacientes descontinuaram o tratamento combinado com telaprevir devido à anemia em comparação a 0,5% recebendo alfapeginterferona e ribavirina.

Sinais e sintomas anorretais

Em estudos clínicos, a maioria destes eventos (por exemplo: hemorroidas, desconforto anorretal, prurido anal e queimação retal) foi leve a moderada, muito poucos levaram à descontinuação do tratamento, e eles resolveram-se após o término da administração de telaprevir.

Pacientes coinfectados com HIV-1

O perfil de segurança do telaprevir em pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 (n = 60) tanto não estando em terapia antirretroviral como em tratamento com efavirenz em combinação com fumarato de tenofovir desoproxila e emtricitabina foi semelhante ao perfil de segurança em pacientes monoinfectados com HCV. Pacientes que recebem atazanavir/ritonavir no grupo de tratamento com a combinação Telaprevir e no grupo de alfa peguinterferona e ribavirina apresentaram um aumento transitório dos níveis indiretos de bilirrubina ao longo da semana 2, retornando próximo à linha de base na semana 12.

Outras reações adversas ao tratamento com Telaprevir em combinação com alfapeginterferona e ribavirina identificadas na experiência pós-comercialização

Distúrbios Gastrintestinais

Pancreatite.

Transtornos da pele e do tecido subcutâneo

Eritema multiforme, Necrólise epidérmica tóxica (NET).

Transtornos renais e urinários

Azotemia pré-renal com ou sem insuficiência renal aguda.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A maior dose de telaprevir administrada e documentada é 1.875 mg a cada 8 horas durante 4 dias em voluntários sadios. Nesse estudo, os seguintes eventos adversos comuns foram relatados com maior frequência com a dose de 1875 mg a cada 8 horas em comparação com 750 mg a cada 8 horas: náusea, cefaleia, diarreia, apetite diminuído, disgeusia e vômito.

Não há nenhum antídoto específico disponível em caso de superdose de telaprevir. O tratamento da superdosagem de telaprevir consiste de medidas gerais de suporte incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Se indicado, a eliminação da substância ativa não absorvida pode ser obtida por emese ou lavagem gástrica. Deve ser feita lavagem gástrica somente se puder ser realizada dentro de uma hora após a ingestão. A administração de carvão ativado também pode ser usada para auxiliar na remoção da substância ativa não absorvida.

Não se sabe se o telaprevir é dialisável por diálise peritoneal ou hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O Telaprevir é metabolizado no fígado pela CYP3A e é um substrato da P-glicoproteína (P-gp). Outras enzimas também estão envolvidas no metabolismo. A coadministração de telaprevir e medicamentos que induzem a CYP3A e/ou a P-gp pode diminuir as concentrações plasmáticas do telaprevir. A coadministração de telaprevir e medicamentos que inibem a CYP3A e/ou a P-gp pode aumentar as concentrações plasmáticas de telaprevir. A administração de telaprevir pode aumentar a exposição sistêmica aos medicamentos que são substratos da CYP3A ou P-gp, o que poderia aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e reações adversas. Não se sabe se o telaprevir é um substrato, indutor, ou inibidor de outras proteínas transportadoras de medicamentos que não a P-gp. Estudos in vitro demonstraram que Telaprevir não é um substrato para os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs), OATP1B1 e OATP2B1, mas é um inibidor destes transportadores. Portanto, a administração concomitante de telaprevir e substratos de OATP (por exemplo, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina e repaglinida) deve ser feita com cautela.

Estudos in vitro de avaliação de potencial de indução in situ indicam que telaprevir não é um indutor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, e CYP3A. No entanto, com base nos resultados dos estudos clínicos de interações medicamentosas, a indução de enzimas metabólicas por telaprevir não podem ser excluídas.

Os estudos de interação medicamentosa foram conduzidos apenas em adultos.

Contraindicações de uso concomitante

Telaprevir não deve ser administrado concomitantemente com substâncias ativas que são altamente dependentes da depuração por CYP3A e para os quais as concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com ameaça à vida , tais como arritmia cardíaca (por exemplo: amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasoespasmo periférico ou isquemia (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) ou miopatia, incluindo rabdomiólise (por exemplo: lovastatina, sinvastatina, atorvastatina), ou sedação prolongada ou aumentada ou depressão respiratória (por exemplo: midazolam ou triazolam administrados por via oral) ou hipotensão ou arritmia cardíaca (por exemplo: alfuzosina, sildenafila e tadalafila para hipertensão arterial pulmonar).

Telaprevir não deve ser coadministrado com antiarrítmicos Classe Ia ou III, com a exceção de lidocaína intravenosa.

Telaprevir deve ser usado com cautela com antiarrítimicos Classe Ic propafenona e flecainida, incluindo monitoramento clínico e por ECG apropriados.

Rifampicina

A rifampicina reduz a ASC plasmática do telaprevir em aproximadamente 92%. Portanto, Telaprevir não deve ser coadministrado com a rifampicina.

Erva de São João (Hypericum perforatum)

As concentrações plasmáticas de telaprevir podem ser reduzidas pelo uso concomitante de preparações da erva de São João (Hypericum perforatum). Portanto, fitoterápicos contendo erva de São João não devem ser combinados com Telaprevir.

Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital

A coadminitração com indutores de CYP3A pode levar à menor exposição de telaprevir com risco de eficácia reduzida. Indutores potentes de CYP3A, como a carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, são contraindicados.

Indutores leves e moderados de CYP3A

Os indutores leves e moderados de CYP3A devem ser evitados, particularmente em pacientes que foram não respondedores previamente (respondedores nulos ou respondedores parciais para alfapeginterferona/ribavirina), a menos que sejam dadas recomendações específicas de dosagem.

Outras combinações

A Tabela 9 fornece recomendações de posologia como resultado das interações medicamentosas com Telaprevir. Estas recomendações são baseadas em estudos de interação (indicados com *) ou interações previstas devido à magnitude de interação e potencial para reações adversas graves ou perda da eficácia.

A direção da seta (↑= aumento, ↓= diminuição, ↔=sem alteração) para cada parâmetro farmacocinético é baseada em um intervalo de confiança de 90% da média geométrica dentro (↔), abaixo (↓) ou acima (↑) do intervalo de 80-125%.

Tabela 9: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Reações Cutâneas e erupção cutânea severa

Ocorrências de reações cutâneas severas, com potencial ameaça à vida e fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (NET), foram relatadas no tratamento combinado com telaprevir. Casos fatais foram relatados em pacientes com erupção cutânea progressiva e sintomas sistêmicos que continuaram a receber tratamento combinado com Telaprevir após a identificação de uma reação cutânea severa.

Em estudos clínicos fase 2 e 3, controlados com placebo, erupção cutânea severa (primariamente eczematosa, pruriginosa e envolvendo mais de 50% da área da superfície corporal) foi relatada em 4,8% dos pacientes que receberam tratamento combinado com telaprevir em comparação com 0,4% recebendo alfapeginterferona e ribavirina.

5,8% dos pacientes descontinuaram o tratamento com telaprevir (somente o TR) devido aos eventos de erupção cutânea e 2,6% dos pacientes descontinuaram o tratamento combinado com telaprevir (TR/PR) devido a eventos de erupção cutânea em comparação com nenhuma descontinuação em pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina.

Em estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, 0,4% dos pacientes tinham suspeita de DRESS (erupção à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos). Na experiência clínica de telaprevir, menos de 0,1% dos pacientes apresentaram síndrome de Stevens-Johnson. Todas estas reações resolveram-se com a interrupção do tratamento. DRESS se apresenta como uma erupção cutânea com eosinofilia associada com uma ou mais das seguintes características: febre, linfadenopatia, edema facial e envolvimento dos órgãos internos (hepático, renal, pulmonar). Pode aparecer em qualquer momento após o início do tratamento, apesar de a maioria dos casos aparecer entre seis e dez semanas após o início do tratamento com telaprevir.

Os prescritores devem garantir que os pacientes sejam completamente informados sobre o risco de erupções cutâneas severas, e, para se consultarem com seu prescritor imediatamente, caso desenvolvam uma nova erupção cutânea ou piora de uma erupção cutânea existente.

A progressão da erupção cutânea em todos os graus deve ser monitorada até que seja resolvida, o que pode levar várias semanas.

Outras drogas associadas com reações cutâneas graves devem ser usadas com cautela durante a administração da terapia combinada de telaprevir para evitar potencial confusão sobre qual medicamento pode estar contribuindo para uma reação cutânea grave.

Para informação adicional sobre a erupção cutânea leve a moderada veja “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Telaprevir?”.

As recomendações para monitoramento de reações cutâneas, e para descontinuação de Telaprevir, ribavirina e alfapeginterferona estão sumarizadas na tabela abaixo:

Telaprevir não deve ser reiniciado uma vez descontinuado. Consulte também a bula da alfapeginterferona e da ribavirina para informações sobre as reações cutâneas associadas a estes produtos.

Anemia

Em estudos clínicos fase 2 e 3 controlados com placebo, a incidência global e a gravidade da anemia aumentaram com o tratamento combinado com telaprevir em comparação à alfapeginterferona a ribavirina isoladas. Níveis de hemoglobina < 10g/dL foram observados em 34% dos pacientes que receberam tratamento combinado com telaprevir e em 14% dos pacientes que receberam alfapeginterferona e ribavirina. Níveis de hemoglobina < 8,5 g/dL foram observados em 8% dos pacientes recebendo tratamento combinado com telaprevir em comparação com 2% dos pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina. Uma redução dos níveis de hemoglobina ocorre durante as primeiras 4 semanas de tratamento, com os menores valores alcançados ao final da administração de telaprevir. Os níveis de hemoglobina melhoram gradualmente após o término da administração de telaprevir.

A hemoglobina deve ser monitorada em intervalos regulares antes e durante o tratamento combinado com telaprevir.

Para a conduta na presença de anemia, veja as orientações para redução da dose na bula da ribavirina. Se a ribavirina for descontinuada de forma permanente para o controle da anemia, telaprevir também deve ser descontinuado permanentemente. Se telaprevir for descontinuado devido à anemia, os pacientes devem continuar o tratamento com alfapeginterferona e ribavirina. A ribavirina deve ser reiniciada de acordo com as orientações para modificação da dose descritas em sua bula. A dose de Telaprevir não deve ser reduzida e, se a administração for descontinuada, o tratamento não deve ser reiniciado.

Gravidez (Categoria B) e contracepção

Não há dados do uso de telaprevir em mulheres grávidas. Estudos em animais são insuficientes com relação à toxicidade reprodutiva humana. O telaprevir não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam contracepção. O telaprevir não apresentou potencial teratogênico em ratos e camundongos e não é considerado tóxico para o desenvolvimento nestas espécies.

Como telaprevir deve ser administrado em combinação com a alfapeginterferona e a ribavirina, as contraindicações e advertências aplicáveis a estes medicamentos são aplicáveis à terapia combinada.

Efeitos teratogênicos ou embriocidas significantes foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Portanto, deve-se observar cuidado extremo para a prevenção da gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras de pacientes do sexo masculino.

Mulheres em idade fértil e seus parceiros, assim como pacientes do sexo masculino e suas parceiras devem usar dois métodos contraceptivos durante o tratamento com telaprevir e por 6 meses após o término de todos os tratamentos.

Pacientes do sexo feminino

O tratamento combinado com telaprevir só deve ser iniciado após um teste de gravidez negativo imediatamente antes de iniciar o tratamento. O teste de gravidez deve ser realizado mensalmente durante o tratamento combinado com telaprevir e por 6 meses depois do término de todos os tratamentos.

Contraceptivos hormonais podem não ser confiáveis durante a administração de telaprevir e por até dois meses seguintes à cessação de telaprevir. Portanto, durante este período e por 2 meses após a última dose de telaprevir, as mulheres em idade fértil devem usar dois métodos contraceptivos adicionais efetivos. Exemplos de métodos contracepticos não hormonais incluem preservativo masculino ou preservativo feminino (a combinação de ambos não é adequada), diafragma com geleia espermicida ou capuz cervical com geleia espermicida. Dois meses após completar o tratamento com Telaprevir, contraceptivos hormonais podem ser usados novamente como um dos dois métodos contraceptivos efetivos requeridos; entretanto, as recomendações específicas da bula devem ser respeitadas. Consulte a bula da ribavirina e da alfapeginterferona para informações adicionais.

Pacientes do sexo masculino e suas parceiras

Os pacientes do sexo masculino e suas parceiras em idade fértil devem usar dois métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com telaprevir e por 6 meses após o término de todos os tratamentos. Os homens cujas parceiras estão grávidas devem ser instruídos para usar preservativo para minimizar a exposição da parceira à ribavirina. O teste de gravidez em parceiras não grávidas é recomendado antes do tratamento combinado com telaprevir, mensalmente durante o tratamento e por 6 meses após o término do tratamento com a ribavirina. Consulte também a bula da ribavirina.

Lactação

Não se sabe se o telaprevir é excretado no leite humano. O telaprevir e o seu principal metabólito são excretados no leite de ratas. Quando administrados a ratas lactantes, os níveis de telapervir e seus principais metabólitos foram maiores no leite quando comparados aqueles observados no plasma. A prole de ratas expostas ao telaprevir in utero demostrou peso corporal normal no nascimento. No entanto, quando alimentados através do leite de fêmeas tratadas com telaprevir, o ganho de peso corporal de filhotes de rato foi menor do que o normal (provavelmente devido à aversão ao sabor). Após a desmama, o ganho de peso corporal dos filhotes de rato voltou ao normal. Devido ao potencial para reações adversas em lactentes, em virtude do tratamento combinado de telaprevir com alfapeginterferona e ribavirina, a amamentação deve ser descontinuada antes do início do tratamento (consulte também a bula da ribavirina).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Telaprevir não reduz o risco de transmissão de HCV por contato sexual ou contaminação sanguínea. O paciente deve continuar a usar precauções apropriadas (preservativo ou outro método de barreira) para diminuir a chance de contato sexual com quaisquer outros fluidos corpóreos como sêmem, secreções vaginais ou sanguíneas.

Cardiovascular

Os resultados de um estudo conduzido em voluntários sadios demonstrou um efeito modesto do telaprevir sobre o intervalo QTcF, na dose de 1.875 mg a cada 8 horas, com aumento máximo médio de 8,0 ms (IC 90%: 5.1-10,9) ajustado para o placebo. A exposição a esta dose foi comparável à exposição em pacientes infectados por HCV recebendo uma dose de 750 mg de telaprevir a cada 8 horas mais alfapeginterferona e ribavirina. A potencial significância clínica destes achados é incerta.

Telaprevir deve ser usado com cautela com antiarrítimicos Classe Ic propafenona e flecainida, incluindo monitoramento clínico e por ECG apropriados.

Recomenda-se cautela ao prescrever telaprevir concomitantemente com medicamentos que sabidamente induzem prolongamento QT e que são substratos da CYP3A, tais como eritromicina, claritromicina, telitromicina, posaconazol, voriconazol, cetoconazol, tacrolimo, salmeterol. A coadministração de Telaprevir e domperidona deve ser evitada. Telaprevir pode aumentar as concentrações do medicamento coadministrado e isto pode resultar em risco aumentado de suas reações adversas cardíacas associadas. Se a coadministração de tal medicamento com telaprevir for considerada estritamente necessária, recomenda-se o acompanhamento clínico incluindo o monitoramente por ECG. 

O uso de telaprevir deve ser evitado em pacientes com prolongamento QT congênito ou história familiar de prolongamento QT congênito ou morte súbita. Se o tratamento com Telaprevir em tais pacientes for julgado estritamente necessário, eles devem ser acompanhados de perto, incluindo avaliações do ECG.

Use Telaprevir com cautela em pacientes com:

• História de prolongamento QT adquirido;
• Bradicardia clinicamente relevante (frequência cardíaca persistente < 50 bpm);
• História de insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida;
• Necessidade de medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, mas cujo metabolismo não é majoritariamente dependente de CYP3A4 (por exemplo, metadona).

Tais pacientes devem ser cautelosamente monitorados, incluindo avaliações por ECG. Distúrbios eletrolíticos (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia) devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com telaprevir.

Uso em pacientes com doença hepática avançada

Hipoalbuminemia e baixa contagem de plaquetas tem sido identificadas como preditivos de complicações severas de doença hepática, bem como de tratamentos baseados em interferona (por exemplo, descompensação hepática, infecções bacterianas graves). Além disso, taxas elevadas de anemia tem sido obeservadas com o uso de Telaprevir com alfapeginterferona e ribavirina em pacientes com essas caraterísticas. Telaprevir em combinação com alfapeginterferona e ribavirina não é recomendado em pacientes com plaquetas < 90.000/mm³ e/ou albumina, < 33 g/L e/ou sinais de coagulopatias. É recomendado um monitoramento cuidadoso e manejo precoce das reações adversas quando telaprevir é usado em pacientes com doença hepática avançada.

Exames de laboratório

Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4ª e na 12ª semanas e conforme indicado clinicamente.

Os exames laboratoriais a seguir devem ser conduzidos em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento combinado com telaprevir: hemograma com contagem diferencial de glóbulos brancos, eletrólitos, creatinina sérica, testes de função hepática, TSH, ácido úrico.

Os valores basais recomendados para o início do tratamento combinado com telaprevir são:

• Hemoglobina: > 12 g/dL (mulheres); > 13 g/dL (homens).
• Contagem de plaquetas: > 90.000/mm³.
• Contagem absoluta de neutrófilos: > 1500/mm³.
• Função tireoideana adequadamente controlada (TSH).
• Depuração de creatinina calculada > 50 mL/min.
• Potássio > 3,5 mmol/L.
• Albumina >3,3 mmol/L.

Avaliações da hemoglobina, incluindo contagem diferencial de glóbulos brancos, são recomendadas na 2ª, 4ª, 8ª e 12ª semanas e, conforme apropriado clinicamente.

Avaliações químicas (eletrólitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, TSH) são recomendadas com frequência similar a das avaliações hematológicas ou conforme indicado clinicamente.

Veja a bula da alfapeginterferona e da ribavirina, incluindo as exigências para o teste de gravidez.

Uso de Telaprevir em combinação com alfapeginterferona 2b

Os estudos fase 3 foram todos conduzidos com alfapeginterferona 2a em combinação com telaprevir e ribavirina. Não há dados usando telaprevir em combinação com alfapeginterferona 2b em pacientes previamente tratados e há dados limitados em pacientes virgens de tratamento. Os pacientes virgens de tratamento tratados com alfapeginterferona 2a/ribavirina (n=80) ou alfapeginterferona 2b/ribavirina (n=81) em combinação com telaprevir, em um estudo aberto, tiveram taxas de RVS similares. No entanto, os pacientes tratados com alfapeginterferona 2b experimentaram escape viral com maior frequência, e tiveram menor propabilidade de atingir o critério para duração total reduzida de tratamento.

Geral

Telaprevir não pode ser administrado como monoterapia e deve ser prescrito apenas em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. As bulas destes medicamentos devem ser consultadas antes do início do tratamento com telaprevir.

Não há dados clínicos sobre o retratamento de pacientes que falharam ao tratamento com um inibidor de protease NS3-4A do HCV.

Resposta virológica insuficiente

O tratamento deve ser descontinuado em pacientes com resposta virológica inadequada.

Uso de Telaprevir no tratamento de outros genótipos de HCV

Não há dados clínicos suficientes para suportar o tratamento de pacientes com genótipos de HCV diferentes do genótipo 1. Portanto, o uso de telaprevir em pacientes não portadores do genótipo 1 de HCV não é recomendado.

Insuficiência renal

A segurança e eficácia não foram estabelecidas para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave (CrCl < 50 mL/min) ou em pacientes em hemodiálise. Consulte também a bula da ribavirina para pacientes com CrCl < 50 mL/min.

Insuficiência hepática

Telaprevir não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh C, escore >10) ou doença hepática descompensada (asciste,hemorragia portal hipertensiva, encefalopatia, ou ictérica que não seja a Sindrome de Gilbert) e não é recomendado para estas populações.

Telaprevir não foi estudado em pacientes infectados por HCV com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B, escore 7-9). Em pacientes HCV negativos com insuficiência hepática moderada, foi observada redução na exposição ao telaprevir. A dose apropriada de telaprevir em pacientes infectados com hepatite C com insuficiência hepática moderada não foi determinada. Portanto, telaprevir não é recomendado para estes pacientes.

Consulte as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina que devem ser coadministradas com telaprevir.

Pacientes receptores de transplante de órgãos

Não há dados clínicos disponíveis sobre o tratamento de pacientes antes, durante ou após o transplante de fígado ou outro transplante com telaprevir em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. Portanto, o uso de telaprevir em candidatos a transplante de órgãos ou pacientes transplantados não é recomendado.

Infecção concomitante por HCV/HIV

Há dados clínicos limitados de um estudo em andamento avaliando a combinação de telaprevir com peginterferona e ribavirina no tratamento de pacientes com HCV virgens de tratamento que não estejam em terapia antirretroviral de HIV ou que estejam sendo tratados com efavirenz ou atazanavir/ritonavir em combinação com fumarato de tenofovir desoproxila e entricitabina ou lamivudina.

Infecção concomitante por HCV/HBV (vírus da hepatite B)

Não há dados sobre o uso de telaprevir em pacientes com coinfecção por HCV/HBV. Portanto, o uso de Telaprevir não é recomendado em pacientes coinfectados com HCV/HBV.

População pediátrica

Telaprevir não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população.

Doenças da tireoide

Aumento do hormônio estimulante da tireoide (TSH) pode ocorrer durante a terapia combinada de telaprevir, o que pode indicar início de hipotireoidismo ou piora ou recorrência de hipotireoidismo pré-existente ou prévio. Os níveis de TSH devem ser determinados antes e durante o curso da terapia combinada de telaprevir e o paciente deve receber o tratamento clinicamente apropriado, incluindo potencial ajuste da terapia de reposição dos hormônios da tireoide em pacientes com hipotireoidismo pré-existente.

Informação importante sobre alguns dos excipientes de Telaprevir

Este medicamento contém 2,3 mg de sódio por comprimido, o que deve ser levado em consideração em pacientes em dieta controlada de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Telaprevir não tem influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Não foram conduzidos estudos sobre o efeito de telaprevir na capacidade de dirigir e operar máquinas. Foram reportadas síncope e retinopatia em alguns pacientes utilizando telaprevir e devem ser considerados ao avaliar a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas. Consulte também a bula da alfapeginterferona para informações adicionais.

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de telaprevir em pacientes com hepatite C genótipo 1 crônica foram avaliadas em três estudos fase 3: dois no tratamento de pacientes virgens de tratamento e um em pacientes previamente tratados (com recidiva, resposta parcial e resposta nula). Nestes estudos (108, 111 e C216), os pacientes tinham doença hepática compensada, ácido ribonucleico de vírus da hepatite C (HCV RNA) detectável e histopatologia hepática consistente com hepatite C crônica. Exceto se indicado de outra forma, telaprevir foi administrado na dose de 750 mg a cada 8 horas; a dose de alfapeginterferona 2a foi 180mcg/semana e de ribavirina foi 1.000 mg/dia (pacientes pesando <75 kg) ou 1.200 mg/dia (pacientes pesando > 75 kg). Os valores do HCV RNA plasmático foram mensurados usando o teste Cobas TaqMan para HCV (versão 2.0) para uso com o “High Pure System”. O ensaio tinha um limite inferior de quantificação de 25 UI/mL. Na descrição dos resultados do estudo fase 3 abaixo, a resposta virológica sustentada (RVS), considerada cura virológica, foi definida com base na avaliação do HCV RNA na semana 72 do estudo, utilizando a última medida deste período. No caso de dados faltantes na semana 72, foi usada a última medida de HCV RNA a partir da semana 12 de acompanhamento. Além disso, o limite de quantificação de 25 UI/mL foi utilizado para determinar a RVS.

Eficácia em adultos virgens de tratamento

Estudo 108 (ADVANCE)

Um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, controlado com placebo conduzido em pacientes virgens de tratamento. Telaprevir foi administrado nas primeiras 8 semanas de tratamento (esquema T8/PR) ou nas primeiras 12 semanas de tratamento (esquema T12/PR). Cada um destes grupos foram tratados em combinação com a alfapeginterferona 2ª e ribavirina por 24 ou 48 semanas. Os pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas receberam 24 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2ª e ribavirina, e os pacientes que não apresentavam níveis indetectáveis de HCV RNA na 4ª e 12ª semanas receberam 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2ª e ribavirina. O esquema do grupo controle (Pbo/PR) tinha uma duração fixa de 48 semanas de tratamento, com administração do placebo correspondente do telaprevir durante as primeiras 12 semanas e alfapeginterferona 2ª e ribavirina durante 48 semanas.

Os 1088 pacientes recrutados tinham idade mediana de 49 anos (variação:18-69 anos); 58% dos pacientes eram homens, 23% tinham índice de massa corporal > 30kg/m²; 9% eram negros, 11% hispânicos ou latinos; 77% tinham níveis de HCV RNA > 800.000 UI/mL na linha de base; 15% tinham fibrose em ponte, 6% tinham cirrose, 59% tinham HCV genótipo 1a e 40% HCV genótipo 1b.

A taxa de RVS para o grupo T8/PR foi 72% (261/364) (P<0,0001 em comparação ao grupo Pbo/PR48). A Tabela 1 mostra as taxas de resposta para os grupos T12/PR recomendado e Pbo/PR48.

Tabela 1: Taxas de resposta: Estudo 108

T12/PR: Telaprevir por 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semana.
Pbo/PR: placebo por 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
^a P<0,0001: T12/PR comparado a Pbo/PR48. A diferença nas taxas de RVS (intervalo de confiança 95%) entre os grupos de T12/PR e Pbo/PR foi 33 (26,39).
^b Intervalo de confiança 95%.
^c Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ≥ 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS.

As taxas de RVS foram maiores (diferença absoluta de pelo menos 28%) para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo de HCV, HCV RNA na linha de base (<800.000, > 800.000 UI/mL) e extensão da fibrose hepática. A Tabela 2 mostra as taxas de RVS para subgrupos de pacientes.

Tabela 2: Taxas de RVS para subgrupos de pacientes: Estudo 108

T12/PR: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 ou 48 semanas.
Pbo/PR: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas

Estudo 111 (ILLUMINATE)

O Estudo 111 foi um estudo fase 3, randomizado, aberto, conduzido em pacientes virgens de tratamento. O estudo foi desenhado para comparar as taxas de RVS em pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas que foram tratados com telaprevir por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas (esquema T12/PR24) ou 48 semanas (esquema T12/PR48). Pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas foram randomizados na 20^a semana para receber 24 semanas ou 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina. A avaliação primária foi uma avaliação de não inferioridade, usando uma margem de -10,5% do esquema de 24 semanas comparado ao esquema de 48 semanas em pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas.

Os 540 pacientes recrutados tinham idade mediana de 51 anos (variação: 19 a 70); 60% dos pacientes eram homens, 32% tinham índice de massa corporal > 30 kg/m²; 14% eram negros, 10% hispânicos ou latinos; 82% tinham níveis de HCV RNA >800.000 UI/mL na linha de base; 16% tinham fibrose em ponte, 11% tinham cirrose, 72% tinha HCV genótipo 1a e 27% tinham HCV genótipo 1b.

Um total de 352 (65%) pacientes tinha HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas. A Tabela 3 mostra as taxas de resposta. Em pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas, não houve benefício adicional em estender o tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas (diferença de 2% nas taxas de RVS; intervalo de confiança 95%: -4%, 8%).

Tabela 3: Taxas de resposta: Estudo 111

T12/PR24: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas.
T12/PR48: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas.
^a Todos os pacientes inclui os 322 pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e os outros 218 pacientes tratados no estudo (118 que não tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e 100 que descontinuaram o estudo antes da 20ª semana, quando ocorreu a randomização.
^b Intervalo de confiança de 95%.
^c. Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ≥ 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS.

A taxa de RVS para pacientes negros foi 62% (45/73). A Tabela 4 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base.

Tabela 4: Taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base: Estudo 111

T12/PR24: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas.
T12/PR48: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas.
^a Todos os pacientes inclui os 322 pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e os outros 218 pacientes tratados no estudo (118 que não tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e 100 que descontinuaram o estudo antes da 20ª semana, quando ocorreu a randomização).

Estudo 110

O estudo 110 foi um estudo fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado com placebo conduzido em pacientes com coinfecção crônica pelo HCV genótipo 1 do HCV/HIV que eram virgens de tratamento para hepatite C. Pacientes que ou não estavam em terapia antirretroviral (contagem de CD4 ≥ 500 células/mm³), ou tinham HIV controlado estável (HIV RNA <50 cópias/ml, contagem de CD4 ≥ 300 células/mm³) em uso de efavirenz ou atazanavir/ritonavir em combinação com tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina ou lamivudina. Os pacientes foram randomizados para 12 semanas de telaprevir (750 mg a cada 8 horas, se coadministrados com atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina ou lamivudina OU 1125 mg a cada 8 horas, se coadministrado com efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina) ou placebo. Todos os pacientes receberam alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. Cinquenta e cinco dos sessenta indivíduos receberam ribavirina numa dose fixa de 800 mg/dia e os cinco indivíduos restantes receberam uma dose de ribavirina baseado no peso. A Tabela 5 mostra as taxas de resposta para os braços T12/PR48 e Pbo/PR48.

Tabela 5: Taxa de resposta: Estudo 110

ª HCV RNA< 25 IU/ml na semana 12 de seguimento do tratamento.

Eficácia em adultos previamente tratados

Estudo C216 (REALIZE)

O estudo C216 foi um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, conduzido em pacientes que não alcançaram RVS com o tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. O estudo recrutou pacientes com recidiva anterior (pacientes com HCV RNA indetectável ao final do tratamento com esquema baseado em interferona peguilada, mas HCV RNA detectável dentro de 24 semanas de seguimento do tratamento) e pacientes não respondedores (que não tinham níveis indetectáveis de HCV RNA durante ou ao término de um curso anterior de pelo menos 12 semanas de tratamento). A população de não respondedores era composta por dois subgrupos: pacientes com resposta parcial prévia (redução maior ou igual a 2 log10 do HCV RNA na 12^a semana, mas não atingindo HCV RNA indetectável ao final do tratamento com uma peginterferona e ribavirina) e pacientes com resposta nula prévia (redução menor que 2 log10 do HCV RNA na 12^a semana de tratamento prévio com peginterferona e ribavirina).

Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:2:1 para um dos três grupos de tratamento: início simultâneo (T12/PR48): Telaprevir do 1o dia até a 12^a semana; início tardio [T12(DS)/PR48]: Telaprevir da 5a semana até a 16a semana; Pbo/PR48: placebo até a 16a semana. Todos os esquemas de tratamento tinham 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 662 pacientes recrutados tinham idade mediana de 51 anos (variação: 21 a 70), 70% dos pacientes eram homens; 26% tinham índice de massa corporal > 30 kg/m²; 5% eram negros, 11% hispânicos ou latinos; 89% tinham níveis de HCV RNA > 800.000 UI/mL na linha de base; 22% tinham fibrose em ponte; 26% tinham cirrose; 54% tinham HCV genótipo 1a e 46% HCV genótipo 1b.

As taxas de RVS para o grupo T12(DS)/PR foram 88% (124/141) para pacientes com recidiva prévia, 56% (27/48) para pacientes com resposta parcial prévia e 33% (25/75) para pacientes com reposta nula prévia. A Tabela 6 mostra as taxas de resposta para o braço com início simultâneo recomendado (T12/PR48) e o braço com Pbo/PR48.

Tabela 6: Taxas de resposta: Estudo C216

T12/PR48: Telaprevir durante 12 semanas seguido por placebo por 4 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
Pbo/PR48: placebo durante 16 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
^a P<0,001, T12/PR comparado a Pbo/PR48. A diferença nas taxas de RVS (95% de intervalo de confiança) entre os grupos T12/PR e Pbo/PR foram 63 (51, 74) para pacientes com recidiva prévia, 46 (27,66) com resposta parcial e 26 (13, 39) para pacientes com resposta nula prévia.
^b Intervalo de confiança de 95%.
^c Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ≥ 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS.

Para todas as populações no estudo (com recidiva prévia, com resposta parcial prévia e resposta nula prévia), as taxas de RVS foram maiores para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo do HCV, nível de HCV RNA na linha de base e extensão da fibrose hepática. A Tabela 7 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática.

Tabela 7: Taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base: Estudo C216

T12/PR48: Telaprevir durante 12 semanas seguido por placebo por 4 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
Pbo/PR48: placebo durante 16 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.

A tabela 8 mostra as taxas de resposta (redução de HCV RNA < 1 log10 ou ≥ 1 log10) na semana 4 para respondedores parciais prévios ou respondedores nulos prévios no grupo T12(DS)/PR.

Tabela 8: Taxas de resposta RVS (redução < 1 log10 ou ≥ 1 log10) na semana 4 no grupo T12(DS)/PR48: Estudo C216

^a inclui somente dados de pacientes cujo HCV RNA estava disponível na 4ª semana.

Estudo 106 e Estudo 107

O Estudo 106 era de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e recrutou pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas de tratamento, a taxa de RVS foi 89% (25/28) e a taxa de recidiva foi 7%.

O Estudo 107 era um estudo aberto de seguimento para os pacientes que foram tratados no grupo controle (placebo, alfapeginterferona 2a e ribavirina) de um estudo fase 2 de Telaprevir e que não alcançaram RVS no estudo fase 2. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semana de tratamento, a taxa de RVS foi de 100% (24/24).

Uso de alfapeginterferona 2a ou 2b

No estudo C208, fase 2^a, randomizado, aberto, foram estudados dois tipos de alfapeginterferona (2a e 2b) em pacientes virgens de tratamento.

Todos os pacientes receberam 12 semanas de Telaprevir em combinação com o tratamento padrão com alfapeginterferona/ribavirina. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento:

• Telaprevir 750 mg a cada 8 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir 750 mg a cada 8 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir 1.125 mg a cada 12 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir 1.125 mg a cada 12 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.

A alfapeginterferona 2a, a alfapeginterferona 2b e a ribavirina foram usadas de acordo com as respectivas bulas.

Na 12^a semana, a administração de telaprevir foi encerrada e os pacientes continuaram com o tratamento padrão apenas. 73,8% (59/80) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2a agrupado atingiram o critério (HCV RNA indetectável na 4^a a 20^a semana) para a duração de tratamento reduzida a 24 semanas com alfapeginterferona/ribavirina versus 61,7% (50/81) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2b agrupado.

Tabela 8: Taxa de resposta agrupada: Estudo C208

T12/P(2a)R48: Telaprevir por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas.
T12/P(2b)R48: Telaprevir por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2b e ribavirina por 24 ou 48 semanas.
^a a diferença foi (-10,8, 12,1) para o intervalo de confiança de 95%.
^b o denominador foi o número de pacientes com HCV RNA indetectável no final do tratamento.

Dados de eficácia a longo prazo

Estudo 112 (EXTEND)

Um estudo de seguimento de 3 anos de pacientes que alcançaram RVS com o esquema a base de telaprevir mostrou que >99% (122/123) dos pacientes manteve o seu estado de RVS durante o período de seguimento disponível (duração mediana de 22 meses).

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos clínicos avaliando o Intervalo QT

Em dois estudos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo e com ativo conduzidos para avaliar o efeito sobre o intervalo QT, o Telaprevir, em monoterapia na dose de 750 mg a cada 8 horas, não foi associado a efeito clinicamente relevante sobre o intervalo QTcF. Em um desses estudos, um esquema de 1.875 mg de telaprevir a cada 8 horas foi avaliado e o aumento médio máximo no QTcF, ajustado para o placebo, foi 8,0 ms (IC 90%: 5,1-10,9). As concentrações plasmáticas com o Telaprevir na dose de 1.875 mg a cada 8 horas, usada neste estudo, foram comparáveis àquelas observadas em estudos em pacientes com infecção por HCV que receberam 750 mg de telaprevir a cada 8 horas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

População pediátrica

Não foram conduzidos estudos clínicos em crianças.

Referências Bibliográficas

PROVE1: Final results from a phase 3 study of telaprevir with peginterferon-alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve subjects with hepatitis C. Everson GT, Gordon SC, McHutchison JG, Jacobson I, Kauffman R, McNair L, Adda N, Muir A. Gastroenterology, Volume 134, Issue 4, Supplement 1, April 2008, Pages A-7.
Telaprevir in Combination with Peginterferon-Alfa-2a with or without Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C: Final Results of the PROVE2 Study. Zeuzem S, Hézode C, Ferenci P, Dusheiko Geoffrey M, Alves K, Bengtsson L, Gharakhanian S, Kauffman R, Alam JJ, Pawlotsky J-M. Hepatology, 2008 Volume 48, Issue S1 : 418A.
PROVE3 Final Results and 1-Year Durability of SVR with Telaprevir-Based Regimen in Hepatitis C Genotype 1-Infected Patients with Prior Non-response, Viral Breakthrough or Relapse to Peginterferon-Alfa-2a/b and Ribavirin Therapy. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault N, Jacobson IM, Afdhal NH, Heathcote EJ, Zeuzem S, Reesink HW, Bsharat M, George S, Adda N, Di Bisceglie AM. Hepatology 2009 ; 50 (Suppl 4): 334A.
Telaprevir q8h or q12h Combined with Either Peginterferon (PEG-IFN,P) alfa-2a or alfa-2b and Ribavirin (RBV, R) in Treatment-naïve Genotype1 Hepatitis C Patients: Final Results of the Randomized, Open-label,Multicenter Phase 2 Study C208. Patrick Marcellin, Xavier Forns, Tobias Göser, Peter Ferenci, Frederik Nevens, Giampiero Carosi, Joost P. Drenth, Lawrence Serfaty, Koen De Backer, Rolf Van Heeswijk, Els De Paepe, Sandra De Meyer,Maria Beumont-Mauviel. Hepatol Int (2010) 4:2–93. FP-105.
Telaprevir in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Genotype 1 HCV Treatment-Naïve Patients, Prior Relapsers and Prior Non-Responders: Pooled Analysis of PROVE1, PROVE2, PROVE3 and Study 107. Mitchell L. Shiffman, Thomas Berg, Andrew J. Muir, John G. McHutchison, Jean-Michel Pawlotsky, Stefan Zeuzem, Leif Bengtsson, Nathalie Adda, Shelley George, Robert Kauffman, and Fred F Poordad.
Telaprevir in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Genotype 1 HCV Treatment-naïve Patients: Final Results of Phase 3 ADVANCE Study. John G. Mchutchison, Ira M. Jacobson, Geoffrey M. Dusheiko, Adrian M. Di Bisceglie, Rajender Reddy, Natalie H. Bzowej, Patrick Marcellin, Andrew J. Muir, Leif Bengtsson, Ann Marie Dunne, Nathalie Adda, Shelley George, Robert Kauffman, And Stefan Zeuzem.
Telaprevir in Combination with Peginterferon Alfa2a and Ribavirin for 24 or 48 weeks in Treatment-Naïve Genotype 1 HCV Patients who Achieved an Extended Rapid Viral Response: Final Results of Phase 3 ILLUMINATE Study. K. E. Sherman; S. L. Flamm; N. H. Afdhal; D. R. Nelson; M. S. Sulkowski; G. T. Everson; M. W. Fried; K. Kleber; M. Martin; A. J. Sankoh; R. S. Kauffman; S. George; C. I. Wright; F. Poordad.
Efficacy and safety of telaprevir-based therapy in genotype 1 hepatitis C virus-infected patients with prior null response, partial response or relapse to peginterferon alfa-2a and ribavirin therapy: final results of the REALIZE phase III trial. Stefan Zeuzem, Pietro Andreone, Stanislas Pol, Eric Lawitz, Moises Diago, Stuart Roberts, Roberto Focaccia, Zobair Younossi, Graham Foster, Andrzej Horban, Rolf Van Heeswijk, Sandra de Meyer, Don Luo, Gaston Picchio, Maria Beumont.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O telaprevir é um inibidor da protease serina HCV NS3•4A, que é essencial para a replicação viral.

Após um periodo de 1 a 4 horas depois de iniciar a terapia com telaprevir, houve um declínio inicial rápido de HCV RNA durante as primeiras 24 horas.

Estudos in vitro

Atividade do telaprevir contra HCV

Em um estudo de réplicon do HCV subtipo 1b, o valor de IC50 do telaprevir contra o tipo selvagem do HCV foi 0,354 microM, semelhante ao valor de 0,28 microM encontrado em um ensaio do vírus infeccioso subtipo 1a.

Resistência

Variantes do HCV associadas com falha virológica ou recidiva durante o tratamento foram avaliadas por mutagênese sítio-direcionada no ensaio de réplicon. As variantes V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S conferiram níveis menores de resistência ao telaprevir in vitro (aumento de 3 a 25 vezes no IC50 do telaprevir), e as variantes A156V/T e V36M+R155K conferiram níveis maiores de resistência ao telaprevir in vitro (aumento > 25 vezes no IC50 do telaprevir). As variantes do réplicon geradas das sequências derivadas de pacientes mostraram resultados semelhantes.

A capacidade de replicação in vitro de variantes resistentes ao telaprevir foi menor que a do vírus do tipo selvagem.

Resistência cruzada

Variantes resistentes ao telaprevir foram testadas para resistência cruzada contra inibidores de protease representativos no sistema de réplicon do HCV. Réplicons com substituições simples na posição 155 ou 156 e variantes duplas com substituições nos resíduos 36 e 155 mostraram resistência cruzada para todos os inibidores de protease testados em uma ampla faixa de sensibilidade. Todas as variantes resistentes ao telaprevir estudadas permaneceram totalmente sensíveis a alfainterferona, ribavirina e inibidores nucleosídeos e não nucleosídeos da polimerase do HCV no sistema de réplicon. Não há dados clínicos no retratamento de pacientes que falharam à terapia com inibidor de protease NS3-4A do HCV, tais como o telaprevir, nem há dados de cursos repetidos de tratamento com o telaprevir.

Estudos de virologia clínica

Em estudos clínicos fase 2 e 3 do telaprevir, pacientes virgens de tratamento e com falha em tratamento prévio. era rara a predominância de variantes resistentes ao telaprevir na linha de base (pré-tratamento) (V36M, T54A e R155K<1% e T54S 2,7%). A predominância da resistência ao telaprevir na linha de base não impede o sucesso do tratamento com telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina. O impacto de variantes predominantes resistentes ao telaprevir na linha de base é provavelmente maior em pacientes com baixa resposta ao interferon, tais como pacientes respondedores nulos anteriormente.

Um total de 215 de 1169 pacientes tratados com um regime T12/PR em um estudo clínico fase 3 tiveram falha virológica durante o tratamento (n=125) ou recidiva (n=90). Com base nas análises do sequenciamento populacional do HCV nestes 215 pacientes, a emergência de variantes do HCV resistentes ao telaprevir foi detectada em 105 (84%) falhas virológicas e em 55 (61%) dos casos de recidiva e o vírus tipo selvagem foi detectado em 15 (12%) falhas virológicas e em 24 (27%) casos de recidiva. Os dados de sequenciamento do HCV não eram avaliáveis para 16 (7%) pacientes. As análises da sequência das variantes resistentes ao telaprevir identificaram substituições em 4 posições na região da protease NS3-4A, consistente com o mecanismo de ação do telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S/T/V). A falha virológica durante o tratamento com o telaprevir estava associada, predominantemente, a níveis mais altos de variantes resistentes e a recidiva estava associada, predominantemente, a níveis mais baixos de variantes resistentes ou vírus tipo selvagem.

Em pacientes com HCV genótipo 1a houve predominância das variantes V36M e R155K isoladas e em combinação, enquanto que em pacientes com HCV genótipo 1b a predominância foi de variantes V36A, T54A/S e A156S/T/V. Esta diferença deve-se, provavelmente, a maior barreira genética para as substituições V36M e R155K para o genótipo 1b que para o genótipo 1a. Entre os pacientes tratados com telaprevir, a falha virológica foi mais frequente em pacientes com genótipo 1a do que com genótipo 1b e mais frequente naqueles com resposta prévia nula do que em outras populações (virgens de tratamento, com recidiva prévia, com resposta parcial prévia).

A análise de seguimento dos pacientes tratados com telaprevir que não alcançaram RVS mostrou que a população de vírus tipo selvagem aumentou e a população de variantes resistentes ao telaprevir tornou-se indetectável com o tempo após o término do tratamento com telaprevir. Em uma combinação de 255 pacientes virgens de tratamento e previamente tratados de estudos clínicos fase 3 (estudos 108, 111 e C216) nos quais variantes resistentes ao telaprevir emergiram durante o tratamento, 152 (60%) pacientes não tinham mais variantes resistentes detectadas pelo sequenciamento da população (seguimento mediano de 10 meses). Das 393 variantes resistentes detectadas nos 255 pacientes, 68% de NS3-36, 85% de NS3-54, 59% de NS3-155, 86% de NS3-156 e 52% de NS3-36M+NS3-155K não foram mais detectadas.

Em um estudo de seguimento de 98 pacientes virgens de tratamento e antes da falha do tratamento que foram tratados com telaprevir em um estudo clínico fase 2 ou 3 e não alcançaram RVS, as variantes resistentes ao telaprevir não eram mais detectadas em 85% (83/98) dos pacientes (seguimento mediano de 27,5 meses). A análise do sequenciamento clonal de um subgrupo de pacientes que tinham HCV tipo selvagem pelo sequenciamento populacional (n=20), comparando a frequência de variantes resistentes antes do início do tratamento com telaprevir e no seguimento, mostrou que a população de variantes do HCV em todos os pacientes havia retornado aos níveis antes do tratamento. O tempo mediano para que as variantes resistentes ao telaprevir se tornem indetectáveis pelo sequenciamento populacional foi maior para as variantes NS3-36 (6 meses), NS3-155 (9 meses) e NS3-36M+NS3-155K (12 meses) predominantemente observadas em pacientes com genótipo 1a do que para as variantes NS3-54 (2 meses) e NS3-156 (3 meses) predominantemente observadas em pacientes com genótipo 1b.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do telaprevir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em pacientes com infecção crônica por HCV. O telaprevir deve ser administrado por via oral, com alimentos, como comprimido de 375 mg, na dose de 750 mg a cada 8 horas por 12 semanas, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. A exposição ao telaprevir é maior durante a coadministração de alfapeginterferona e ribavirina do que após a administração do telaprevir isolado.

A exposição ao telaprevir é comparável durante a coadministração com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina.

Absorção

O telaprevir está disponível por via oral, absorvido mais provavelmente no intestino delgado, sem nenhuma evidência de absorção no cólon. As concentrações plasmáticas máximas depois de uma dose única de telaprevir são alcançadas, em geral, depois de 4-5 horas. Estudos in vitro realizados com células Caco-2 humanas indicaram que o telaprevir é um substrato da P-glicoproteína (P-gp).

A exposição ao telaprevir foi aumentada em 20% quando tomado após uma refeição altamente calórica (56g de gordura, 928 kcal) em comparação a uma tomada após refeição calórica padrão (21 g de gordura, 533 kcal). Quando comparado com a administração após uma refeição calórica padrão, a exposição (ASC, área sob a curva) diminuiu em 73% quando o telaprevir foi tomado com o estômago vazio, em 26% após uma refeição de baixo teor calórico e alto teor proteico (9g de gordura, 260 kcal) e em 39% após uma refeição de baixo teor calórico e baixo teor de gordura (3,6 g de gordura, 249 kcal). Portanto, o telaprevir deve ser tomado com alimentos.

Distribuição

Aproximadamente 59% a 76% do telaprevir estão ligados às proteínas plasmáticas. O telaprevir liga-se principalmente à alfa-1 glicoproteína ácida e à albumina.

Após a administração oral, o volume de distribuição aparente típico (Vd) foi estimado em 252 L, com variabilidade interindividual de 72,2%.

Metabolismo

O telaprevir é extensivamente metabolizado no fígado, envolvendo hidrólise, oxidação e redução. Múltiplos metabólitos foram detectados nas fezes, plasma e urina. Depois da administração oral repetida, o R-diastereômero do telaprevir (30 vezes menos ativo), ácido pirazinoico, e um metabólito do telaprevir que sofreu redução na ligação α-cetoamida do telaprevir (não ativo) foram considerados os metabólitos predominantes do telaprevir.

Estudos in vitro usando isoformas do citocromo P450 (CYP) humano recombinante indicaram que a CYP3A4 era a principal isoforma do CYP responsável pelo metabolismo do telaprevir mediado pelo CYP. Estudos in vivo usando aldo cetoredutases recombinantes indicam que essas e potencialmente outras redutases também são responsáveis pela redução do telaprevir. Outras enzimas proteolíticas podem estar envolvidas na hidrólise do telaprevir. Estudos usando supersomas do CYP humano recombinante mostraram que o telaprevir era um inibidor da CYP3A4 e foi observada inibição da CYP3A4 pelo telaprevir, dependente do tempo e da concentração, em microssomas hepáticos humanos. Não foi observada inibição relevante in vitro das isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 CYP2D6 e CYP2E1 pelo telaprevir. Não foi observada indução relevante in vitro das isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A pelo telaprevir. Baseado nos resultados de estudos clínicos de interações medicamentosas, não se pode excluir indução por enzimas metabólicas.

Estudos in vitro demonstraram que telaprevir não é um inibidor de UGT1A9 ou UGT2B7. Estudos in vitro com UGT1A3 recombinante sugerem que telaprevir pode inibir esta enzima. A relevância clinica é incerta uma vez que a administração de telaprevir com uma dose única de buprenorfina, um substrato parcial da UGT1A3, não resultou em aumentos nas exposições à buprenorfina para pacientes adultos saudáveis. Não foi observada inibição relevante in vitro de álcool desidrogenase pelo telaprevir.

Transportadores

Estudos in vitro demonstraram que telaprevir é um inibidor de polipeptideos transportadoes de ânions orgânicos (OATP) OATP1B1 e OATP2B1.

Não foi observada inibição relevante in vitro do transportador de cátion orgânico (OCT) OCT2, ou transportador de ânion orgânico (OAT) OAT1 pelo telaprevir.

O telaprevir é um inibidor in vitro fraco dos transportadores de múltiplos ativos e extrusão de toxina (MATE) MATE1 e MATA2-K com um IC50 de 28.3 μM e 32.5 μM, respectivamente. As implicações clínicas destes achados são atualmente desconhecidas.

Eliminação

Após a administração de uma dose oral única de 750 mg de 14C-telaprevir em pacientes sadios, 90% da radioatividade foi recuperada nas fezes, urina e ar aspirado dentro de 96 horas após a administração. A mediana da recuperação da dose radioativa administrada foi aproximadamente 82% nas fezes, 9% no ar exalado e 1% na urina.

A contribuição do ¹⁴C-telaprevir inalterado e VRT-127394 para a radioatividade total recuperada nas fezes foi 31,8% e 18,7% respectivamente.

Após a administração oral, a depuração total aparente (Cl/F) foi estimada em 32,4L, com variabilidade interindividual de 27,2%, A meia-vida de eliminação média após uma dose oral única de 750 mg de telaprevir variou de 4,0 a 4,7 horas. No estado de equilíbrio, a meia-vida efetiva é cerca de 9-11 horas.

Linearidade/não linearidade

Em um estudo de doses múltiplas, o aumento na dose de 750 mg a cada 8 horas para 1.875 mg a cada 8 horas resultou em aumento menos que proporcional (isto é, cerca de 40%) da exposição do telaprevir.

Populações especiais

População pediátrica

Atualmente não há dados disponíveis na população pediátrica.

Insuficiência renal

A farmacocinética do telaprevir foi avaliada após a administração de uma dose única de 750 mg a pacientes negativos para HCV com disfunção hepática severa (CrCl < 30 mL/min). A C_max e a ASC médias do telaprevir foram 10% e 21% maiores, respectivamente, em comparação aos pacientes sadios.

Insuficiência hepática

O telaprevir é metabolizado principalmente no fígado. A exposição ao telaprevir no estado de equilíbrio foi 15% menor em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A, escore 5-6) em comparação aos pacientes sadios. A exposição ao telaprevir no estado de equilíbrio foi 46% menor em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B, escore 7-9) em comparação com pacientes sadios. Não é conhecido efeito na concentração de telaprevir não ligado a proteínas.

Sexo

O efeito do sexo do paciente na farmacocinética do telaprevir foi avaliado usando a farmacocinética da população de dados de estudos fase 2 e 3 de telaprevir. Nenhum efeito relevante relacionado ao sexo foi identificado.

Raça

A análise da farmacocinética da população de telaprevir e pacientes infectados pelo HCV indicou que a exposição ao telaprevir foi similar em negros/afro-americanos e caucasianos.

Idosos

Os dados farmacocinéticos do uso de telaprevir são limitados em pacientes com HVC e idade  65 anos e não há dados em pacientes com idade > 70 anos.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicologia animal e/ou farmacologia

Em ratos e cães, o telaprevir foi associado à redução reversível dos parâmetros dos glóbulos vermelhos acompanhada por resposta regenerativa. Tanto em ratos como cães, as elevações de AST/ALT foram observadas na maioria dos estudos, nos quais o aumento de ALT em ratos não foi normalizado após recuperação. Achados histopatológicos no fígado foram similares tanto nos estudos de ratos como de cães, dentre os quais nem todos foram totalmente normalizados após recuperação. Em ratos, o telaprevir causou alterações degenerativas nos testículos, as quais foram reversíveis e não afetaram a fertilidade.

Carcinogenese e mutagênese

O telaprevir não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico. Nem o telaprevir nem seu metabólito principal causaram dano ao DNA quando testados ensaios padrão de mutagênese na presença e ausência de ativação metabólica.

Prejuízo da fertilidade

O telaprevir não teve efeitos sobre a fertilidade ou fecundidade quando avaliado em ratos.

Desenvolvimento embrio-fetal

O telaprevir atravessa facilmente a placenta tanto em ratos como em camundongos gestantes: exposição materna de 19-50%. O telaprevir não teve nenhum potencial teratogênico em ratos e camundongos. Foi observado um aumento nas concepções não viáveis em estudos com ratos avaliando a fertilidade e o desenvolvimento embrionário precoce. Administração aos animais não resultou em nenhuma margem de exposição quando comparado à exposição em humanos.

Excreção no leite

Quando administrado a ratas em lactação, os níveis de telaprevir e seu principal metabólito foram maiores no leite em comparação ao plasma. A prole de ratas exposta ao telaprevir no útero mostrou peso corporal normal ao nascimento. No entanto, quando alimentados do leite de fêmeas tratadas com telaprevir, o ganho de peso dos filhotes foi menor que o normal (provavelmente devido a aversão ao sabor). Após o desmame, o ganho de peso dos filhotes voltou ao normal.

Telaprevir deve ser tomado com alimentos.

Interação com álcool

A combinação de telaprevir e álcool não foi avaliada. Não é esperado que o telaprevir afete as enzimas envolvidas com o metabolismo do álcool (por exemplo: CYP2E1, álcool desidrogenase ou acetaldeído desidrogenase) ou altere suas propriedades farmacodinâmicas; não se espera que o álcool afete a farmacocinética do telaprevir.

• Bula do Profissional do Medicamento Incivo^TM.

Hepatologia