Ribavirin

Adultos:

- A dose média diária, dividida em duas doses varia de 400 mg a 1000 mg.

Crianças:

- A dose média diária, também dividida é de 10 mg/kg de peso corporal.

Alterações psíquicas e do Sistema Nervoso Central (SNC):

Em alguns pacientes foram observados efeitos graves no SNC, em particular depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio, durante o tratamento com a ribavirina em associação com a alfainterferona e após a suspensão do tratamento, principalmente, durante o período de acompanhamento de 6 meses.

Foram observados outros efeitos no SNC com a alfainterferona, incluindo comportamento agressivo (por vezes em relação a outras pessoas), confusão e alterações do estado mental. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados em relação ao aparecimento de sinais e sintomas de perturbação psiquiátrica. Se estes sintomas surgirem, o médico deve ter em conta a potencial gravidade destes efeitos indesejáveis e considerar a necessidade de instituição de tratamento adequado. Se os sintomas de alterações psíquicas persistirem ou se agravarem, ou se for identificada ideação suicida, recomenda-se a suspensão do tratamento com ribavirina e alfainterferona e o acompanhamento do paciente, com intervenção psiquiátrica, se necessário.

Em pacientes com distúrbios psiquiátricos graves ou com história clínica de distúrbio psiquiátrico grave:

Se o tratamento com ribavirina, em associação com alfainterferona, for considerado necessário em pacientes com distúrbio psiquiátrico grave, ou com história clínica de distúrbio psiquiátrico grave, deve ser iniciada após estar assegurado o diagnóstico e o controle terapêutico do distúrbio psiquiátrico pré-existente.

Todos os pacientes envolvidos em estudos da hepatite C crônica realizaram uma biópsia hepática antes da inclusão, mas, em alguns casos (ou seja, pacientes com genótipo 2 ou 3) é possível proceder ao tratamento sem confirmação histológica. Deverão ser consultados os protocolos de tratamento atuais relativamente à necessidade de efetuar uma biópsia hepática antes do início do tratamento.

Nos pacientes com valores de ALT normais, a progressão da fibrose ocorre, em média, mais lentamente do que nos pacientes com ALT elevadas. Este fato deve ser considerado conjuntamente com os outros fatores que influenciam a decisão de tratar, ou não, como o genótipo do HCV, a idade, a presença de manifestações extra-hepáticas, o risco de transmissão, etc.

Antes do início do tratamento com ribavirina, o médico deve informar ao paciente do risco teratogênico da ribavirina, da necessidade de efetuar contracepção eficaz e continuada, da possibilidade de falência dos métodos contraceptivos e das possíveis consequências de uma gravidez caso esta ocorra durante o tratamento com ribavirina. Para informação sobre o monitoramento laboratorial da gravidez ver “Interferência a exames laboratoriais”.

A ribavirina revela-se mutagênica em alguns ensaios de genotoxidade in vivo e in vitro. Não se pode excluir a existência de um potencial efeito carcinogênico da ribavirina.

Hemólise e sistema cardiovascular:

Observou-se uma diminuição da hemoglobina para valores < 10 g/dL em até 15% dos pacientes tratados durante 48 semanas com 1000/1200 mg de ribavirina em associação com alfainterferona e em 19% dos doentes tratados com ribavirina em associação com alfainterferona. Quando se associou 800 mg de ribavirina e alfainterferona durante 24 semanas, 3% dos pacientes apresentaram uma diminuição dos níveis da hemoglobina para valores < 10 g/dL. O risco de desenvolver anemia é superior na população feminina de pacientes.

Embora a ribavirina não tenha efeitos cardiovasculares diretos, a anemia associada a ribavirina pode causar deterioração da função cardíaca, exacerbação dos sintomas de doença coronariana, ou ambos. Assim, ribavirina deve ser administrada com precaução em pacientes com doença cardíaca prévia.

Dever-se-á proceder à avaliação da função cardíaca antes do início do tratamento e à seu monitoramento clínico no decurso do tratamento; se observar qualquer agravamento da função cardíaca, o tratamento tem de ser suspenso. Os pacientes com história clínica de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio e/ou arritmia prévia ou atual, devem ser cuidadosamente monitorizados. Recomenda-se que os pacientes com alterações cardíacas pré-existentes efetuem um eletrocardiograma antes e no decurso do tratamento. Embora as arritmias (principalmente as supraventriculares) habitualmente respondam ao tratamento convencional, pode ser necessário suspender a ribavirina.

A associação terapêutica de ribavirina com alfainterferona em pacientes com hepatite C crônica que falharam ao tratamento prévio e não foi adequadamente estudada em pacientes que suspenderam ao tratamento prévio devido a eventos adversos hematológicos. Os médicos que considerem o tratamento destes pacientes devem ponderar cautelosamente os riscos versus os benefícios de novo curso terapêutico.

Hipersensibilidade aguda: 

Se desenvolver uma reação aguda de hipersensibilidade (como urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), a ribavirina deve ser imediatamente suspensa e deve instituir-se o tratamento médico adequado. O aparecimento transitório de exantema não justifica a interrupção do tratamento.

Função hepática:

Em pacientes que apresentem indícios de insuficiência hepática durante o tratamento, deve-se suspender a terapêutica com ribavirina em associação com alfainterferona. Quando o aumento dos níveis de ALT é progressivo e clinicamente significativo, apesar da redução da dose, ou quando este é acompanhado pelo aumento da bilirrubina direta, deve-se suspender o tratamento.

Disfunção renal:

A farmacocinética da ribavirina encontra-se alterada em pacientes com disfunção renal devido à diminuição da depuração aparente que se verifica nestes pacientes. Por conseguinte, recomenda-se a avaliação da função renal de todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com ribavirina, de preferência através do cálculo da depuração da creatinina. Observou-se um aumento substancial da concentração plasmática da ribavirina, com o regime posológico recomendado, em pacientes com concentração sérica da creatinina > 2 mg/dL ou com depuração da creatinina < 50 mL/minuto. Não há dados suficientes sobre a segurança e eficácia da ribavirina neste grupo de pacientes para estabelecer recomendações quanto ao ajuste da dose. O tratamento com ribavirina não deve ser iniciado (ou continuado, no caso de a insuficiência renal se desenvolver no decurso do tratamento) nestes pacientes, independentemente de efetuarem ou não hemodiálise, exceto se tal for considerado indispensável. O tratamento deve ser efetuado com extrema precaução. Durante o tratamento, deve proceder-se o monitoramento frequente da concentração da hemoglobina introduzindo medidas corretivas, se tal for.

Alterações oculares:

A ribavirina é utilizada em associação com as alfainterferonas. Com o tratamento combinado com a alfainterferona foram notificados casos raros de retinopatia, incluindo hemorragia da retina, manchas, edema papilar, neuropatia óptica e obstrução de artérias ou veias da retina que podem resultar em perda da visão. Todos os pacientes devem ser submetidos a um exame oftalmológico antes do início do tratamento. Os pacientes que se queixam de diminuição ou perda da acuidade visual deverão ser imediatamente submetidos a um exame oftalmológico completo. Em pacientes com alterações oculares preexistentes (por ex. diabetes mellitus ou com retinopatia hipertensiva) recomendam-se exames oftalmológicos periódicos durante o tratamento combinado com as alfainterferonas. O tratamento combinado com alfainterferona deve ser interrompido nos pacientes que desenvolverem perturbações oftalmológicas ou nos pacientes em que estes efeitos se agravem.

Em pacientes com co-infecção por HIV e HVC recomenda-se a consulta as bulas dos medicamentos antirretrovirais, utilizados concomitantemente com o tratamento para o HCV, para conhecimento e controle: 1) da toxicidade associada a cada medicamento e 2) da possível sobreposição de toxicidade com alfainterferona associada ou não com a ribavirina. No estudo NR15961, a incidência de pancreatite e/ou acidose láctica em pacientes concomitantemente tratados com estavudina e alfainterferona, associado ou não a ribavirina, foi de 3% (12/398).

Pacientes com hepatite C crônica infectados pelo HIV e em tratamento com HAART (Highly Active Antirretroviral Therapy) podem apresentar risco aumentado de desenvolver efeitos adversos graves (como por exemplo acidose láctica, neuropatia periférica, pancreatite).

Pacientes co-infectados e com cirrose avançada, em tratamento com HAART podem também apresentar um risco aumentado de desenvolver descompensação hepática e possível morte, quando tratados com a ribavirina em associação com alfainterferona. As variáveis basais em pacientes co-infectados e com cirrose avançada que podem estar associadas a descompensação hepática incluem: a bilirrubina sérica aumentada, hemoglobina baixa, valores elevados de fosfatase alcalina, ou contagem de plaquetas baixa e tratamento com didanosina (ddI). Por conseguinte, deve ter-se precaução ao associar alfainterferona e ribavirina.

O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não é recomendado devido ao risco acrescido de anemia.

Os pacientes co-infectados devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento, sendo avaliada a pontuação na escala de Child-Pugh. O tratamento deve ser imediatamente suspenso se atingir uma pontuação Child-Pugh maior ou igual a 7.

A administração concomitante de ribavirina e didanosina não é recomendada devido ao risco de toxicidade mitocondrial. Adicionalmente a administração concomitante de ribavirina e estavudina deve ser evitada para limitar o risco de exacerbação da toxicidade mitocondrial.

Afecções dentárias e periodontais:

Em pacientes a receber tratamento combinado com ribavirina e alfainterferona foram notificadas afecções dentárias e periodontais, que podem causar a perda de dentes. Adicionalmente a secura da boca pode danificar os dentes e as membranas mucosas da boca, durante o tratamento de longa duração com a associação de ribavirina e alfainterferona. Os pacientes devem escovar completamente os dentes duas vezes por dia e fazerem exames dentários regulares. Em alguns pacientes podem também ocorrer vômitos. Os pacientes devem ser aconselhados a lavar completamente a boca após o vômito, se esta reação ocorrer.

Este medicamento contém lactose.

Os efeitos adversos notificados em pacientes em tratamento com ribavirina em associação com alfainterferona são essencialmente semelhantes aos notificados com ribavirina em associação com alfainterferona.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Hepatite viral crônica C:

Os efeitos adversos notificados mais frequentemente com ribavirina em associação com 180 microgramas de alfainterferona foram, na maior parte dos casos, de natureza leve a moderada.

A maioria deles foi controlada sem necessidade de suspender o tratamento.

Hepatite viral crônica C em pacientes que previamente não responderam à terapêutica:

Amplamente, o perfil de segurança de ribavirina em associação com alfainterferona em pacientes que previamente não responderam ao tratamento foi semelhante ao dos pacientes não previamente tratados.

Num ensaio clínico em pacientes que não responderam a um tratamento prévio com alfainterferona/ribavirina, que expôs pacientes a 48 ou 72 semanas de tratamento, a frequência de abandonos ao tratamento com alfainterferona e ribavirina por acontecimentos adversos ou alterações laboratoriais, foi de 6% e 7%, respectivamente, no grupo de 48 semanas, e de 12% e 13%, respectivamente, no grupo de 72 semanas. Também nos pacientes com cirrose ou transição para cirrose, as frequências de abandono de tratamento com alfainterferona de tratamento com ribavirina foram maiores nos grupos de 72 semanas de tratamento (13% e 15%), do que nos de 48 semanas (6% e 6%).

Os pacientes que abandonaram ao tratamento prévio com alfainterferona/ribavirina devido a toxicidade hematológica foram excluídos do recrutamento neste ensaio.

Noutro ensaio clínico, pacientes não-respondedores com fibrose avançada ou cirrose (pontuação Ishak de 3 a 6) e contagem basal de plaquetas baixa, atingindo as 50.000/mm³, foram tratados durante 48 semanas. As alterações laboratoriais hematológicas observadas durante as primeiras 20 semanas do ensaio incluíram anemia (26% dos pacientes apresentaram níveis de hemoglobina <10 g/dL), neutropenia (30% revelaram CAN <750/mm³ ), e trombocitopenia (13% revelaram uma contagem de plaquetas <50.000/ mm³).

Hepatite viral crônica C e co-infecção pelo vírus da imunodeficiência humana:

Nos pacientes co-infectados por HCV e HIV, o perfil de eventos clínicos adversos notificados com alfainterferona-2a peguilada em monoterapia ou em associação com a ribavirina, foi semelhante ao observado nos pacientes mono-infectados por HCV. Nos pacientes co-infectados por HCV-HIV ao receberem tratamento combinado com ribavirina e alfainterferona, foram notificados outros efeitos indesejáveis em ≥ 1% a ≤ 2% dos pacientes: hiperlactacidemia/acidose láctica, gripe, pneumonia, labilidade emocional, apatia, acufeno, dor faringolaríngea, queilite, lipodistrofia adquirida e cromatúria.

O tratamento com alfainterferona foi associado à diminuição da contagem absoluta de células CD4+, nas primeiras 4 semanas, sem redução da percentagem de células CD4+. A diminuição da contagem de células CD4+ foi reversível, após redução da dose ou interrupção do tratamento. A utilização de alfainterferona não teve impacto negativo, observável, no controle da viremia do HIV, durante o tratamento e no período seguinte. Em pacientes co-infectados com contagem de células CD4+ ≤ 200/μl, os dados de segurança disponíveis são limitados (N=51).

A Tabela abaixo apresenta os efeitos indesejáveis notificados nos pacientes que receberam tratamento combinado com ribavirina e alfainterferona ou alfainterferona alfa-2a

Reações adversas pós-comercialização

Afecções oculares:

Descolamento seroso da retina:

Frequência desconhecida.

Foi notificado descolamento seroso da retina com ribavirina em associação com alfainterferona, incluindo peguilada.

Valores dos parâmetros laboratoriais:

Nos ensaios clínicos com ribavirina em associação com alfainterferona, a maioria dos casos de alterações dos valores laboratoriais foi controlada com o ajuste posológico. Até 2% dos pacientes tratados com tratamento de ribavirina em associação com alfainterferona apresentaram um aumento dos níveis de ALT que conduziu à modificação da dose ou à suspensão do tratamento.

A hemólise é a toxicidade da terapêutica com ribavirina limitante da dose. Observou-se uma diminuição dos níveis de hemoglobina para < 10 g/dL, em 15% dos pacientes tratados durante 48 semanas com 1000/1200 miligramas de ribavirina em associação com alfainterferona e em 19% dos doentes tratados em associação com alfainterferona. Quando se utilizaram 800 miligramas de ribavirina e alfainterferona durante 24 semanas, 3% dos pacientes apresentaram diminuição da hemoglobina para níveis < 10 g/dL. Na maioria dos casos, a diminuição da hemoglobina ocorreu numa fase precoce do tratamento, tendo estabilizado com o aumento compensatório dos reticulócitos.

A maioria dos casos de anemia, leucopenia e trombocitopenia foram de natureza ligeira (grau 1 da OMS). Foram notificadas alterações nos parâmetros laboratoriais de grau 2 da OMS para a hemoglobina (4% dos pacientes), leucócitos (24% dos pacientes) e trombócitos (2% dos pacientes).

Observou-se neutropenia moderada (contagem absoluta de neutrófilos - CAN: 0,749 - 0,5 x 109 /L) e grave (CAN: < 0,5 x 109 /L) em 24% (216/887) e em 5% (41/887) respectivamente, dos pacientes tratados durante 48 semanas com 1000/1200 miligramas de ribavirina em associação com alfainterferona.

Em alguns pacientes tratados com ribavirina em associação com alfainterferona, observou-se um aumento do ácido úrico e dos valores de bilirrubina indiretos associados a hemólise, tendo estes regressado aos valores no início do tratamento nas 4 semanas que se seguiram ao final do tratamento. Em casos raros (2/755), estas alterações estiveram associadas a manifestação clínica (gota aguda).

Valores laboratoriais em pacientes co-infectados por HCV e HIV Embora a toxicidade hematológica como neutropenia, trombocitopenia e anemia tenha ocorrido mais frequentemente nos pacientes HCV-HIV, a maioria dos casos pode ser controlada por modificação da dose e com a utilização de fatores de crescimento; não tendo sido frequente a necessidade de suspensão prematura do tratamento. A diminuição de CAN para níveis inferiores a 500 células/mm³ foi notificada em 13% e 11% dos pacientes a receberem alfainterferona em monoterapia e em associação, respectivamente. A diminuição de plaquetas para valores inferiores a 50000/mm³ foi observada em 10% e 8% dos pacientes tratados com alfainterferona em monoterapia e em tratamento combinado, respectivamente. Anemia (hemoglobina <10g/dL) foi notificada em 7% e 14% dos pacientes tratados com alfainterferona em monoterapia ou com o tratamento combinado, respectivamente.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Realizaram-se estudos de interação com a ribavirina em associação com alfainterferona e antiácidos. As concentrações da ribavirina são similares quando esta é administrada isoladamente ou concomitantemente com alfainterferona.

O potencial para a ocorrência de interações pode persistir durante um período de até 2 meses (5 vezes à meia-vida da ribavirina) após a conclusão do tratamento com ribavirina devido à sua longa meia-vida.

Os resultados dos estudos in vitro nos quais foram utilizadas preparações de microssomas hepáticos de rato e humanos indicaram não existir metabolismo da ribavirina mediado pelas enzimas do citocromo P450. A ribavirina não inibe as enzimas do citocromo P450. Os estudos de toxicidade não revelaram indícios de indução das enzimas hepáticas pela ribavirina. Por conseguinte, é mínimo o potencial para a ocorrência de interações com as enzimas do citocromo P450.

Antiácidos:

A biodisponibilidade de 600 miligramas de ribavirina diminuiu com a co-administração de um antiácido contendo magnésio, alumínio e meticona; a AUCtf diminuiu em 14%. É possível que a biodisponibilidade diminuída, neste estudo, se tenha devido ao atraso no trânsito da ribavirina ou à alteração do pH. Esta interação não é considerada clinicamente relevante.

Análogos dos nucleosídeos:

A ribavirina mostrou inibir in vitro a fosforilação da zidovudina e da estavudina. Desconhece-se o significado clínico destes dados. No entanto, estes dados in vitro levantam a possibilidade de que a utilização concomitante de ribavirina com zidovudina ou com estavudina possa conduzir ao aumento da viremia do HIV. Por conseguinte, recomenda-se o monitoramento frequente das concentrações plasmáticas do RNA do HIV em pacientes em tratamento com ribavirina e um dos fármacos anteriormente referidos. Se o nível de RNA do HIV aumentar, a utilização de ribavirina concomitantemente com inibidores da transcriptase reversa deve ser revista.

Didanosina (ddI):

A co-administração de ribavirina e didanosina não é recomendada. Dados in vitro, a exposição à didanosina ou ao seu metabolito ativo (5´trifosfato de dideoxiadenosina) está aumentada, quando a didanosina é co-administrada com a ribavirina. Foram notificados casos de insuficiência hepática fatal, assim como neuropatia periférica, pancreatite, e hiperlactacidemia/acidose láctica sintomática, com a utilização da ribavirina.

Pacientes co-infectados por HCV e HIV Não foi observada evidência aparente de interação medicamentosa em 47 doentes coinfectados por HCV e HIV, que completaram um subestudo farmacocinético de 12 semanas, para avaliar o efeito da ribavirina na fosforilação intracelular de alguns nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (lamivudina, zidovudina ou estavudina). No entanto, devido à elevada variabilidade, os intervalos de confiança são muito alargados. A exposição plasmática à ribavirina pareceu não ser afetada pela administração concomitante de nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NITRs).

Foi notificada a exacerbação da anemia devida à ribavirina quando a zidovudina é parte do regime de tratamento do HIV, embora o mecanismo exato ainda não seja conhecido. Não é recomendada a utilização concomitante de ribavirina com zidovudina devido ao aumento do risco de anemia. Deve considerar-se a substituição da zidovudina num regime de tratamento antirretroviral combinado se este já estiver estabelecido. Tal seria particularmente importante em pacientes com história conhecida de anemia induzida por zidovudina.

Interferência a exames laboratoriais:

Todos os pacientes devem efetuar as análises hematológicas e bioquímicas habituais antes do início do tratamento (contagem de células sanguíneas completa e diferencial com fórmula leucocitária, contagem de plaquetas, eletrólitos, creatinina sérica, parâmetros da função hepática, ácido úrico). São considerados aceitáveis como orientação, antes do início do tratamento com ribavirina em associação com a alfainterferona, os seguintes valores laboratoriais:

Hemoglobina ≥ 12 g/dL (mulheres); ≥ 13 g/dL (homens).

Plaquetas ≥ 90.000/mm³.

Contagem de neutrófilos ≥ 1500/mm³.

Os dados sobre a eficácia e segurança em doentes co-infectados por HIV e HCV e com contagem de células CD4 abaixo das 200 cel/μL, são limitados (N = 51). Assim, recomenda-se precaução no tratamento de doentes com contagem de células CD4 baixas.

A avaliação laboratorial deverá ser feita na 2ª e 4ª semanas de terapêutica e depois, periodicamente, de acordo com a necessidade clínica.

Mulheres em idade fértil:

As pacientes do sexo feminino devem efetuar mensalmente um teste de gravidez durante o tratamento e nos 4 meses seguintes à sua conclusão. As parceiras de pacientes do sexo masculino devem efetuar um teste de gravidez mensalmente durante o tratamento e nos 7 meses seguintes à sua conclusão.

O ácido úrico pode aumentar com a ribavirina devido à hemólise pelo que o desenvolvimento de gota deve ser cuidadosamente monitorizado nos pacientes com predisposição.

Resultados da eficácia

Em 1998 foram publicados dois ensaios clínicos envolvendo 1744 pacientes que mostraram o maior benefício da terapia combinada de alfainterferona e ribavirina sobre a monoterapia com alfainterferona1 tendo sido mostrado maior benefício no tratamento de pacientes com genótipo 1 por 48 semanas e genótipo não-1 por 24 semanas. Essa conduta foi posteriormente ratificada pelo consenso Internacional de Paris realizado em 1999.

Um outro estudo foi realizado com a finalidade de se estabelecer a melhor dose de ribavirina para ser associada a alfainterferona peguilada, assim como o tempo de tratamento mais adequado. Quatro grupos foram tratados, um associando-se alfainterferona peguilada e ribavirina 800 mg por 24 semanas, um grupo associando alfainterferona peguilada e ribavirina 1000-1200 mg por 24 semanas, outro grupo utilizando alfainterferona peguilada e ribavirina 800 mg por 48 semanas e um quarto grupo tratado com interferona peguilada e ribavirina 1000-1200 mg por 48 semanas. O estudo mostrou que para pacientes com genótipo tipo 1, grupos que utilizaram o tratamento por 48 semanas foi estatisticamente superior ao tratamento por 24 semanas e a dose padrão de ribavirina foi estatisticamente superior a doses baixas de ribavirina. Em pacientes com genótipo tipo 2 e 3 o percentual de resposta viral no grupo de tratamento 4 não obteve diferença estatística significativa. Portanto, o tratamento com alfainterferona peguilada e ribavirina é individualizada pelo genótipo. Pacientes com HCV do genótipo 1 requer tratamento por 48 semanas e dose padrão de ribavirina; aqueles com genótipo tipos 2 e 3 podem ser tratados adequadamente com alfainterferona peguilada e baixas doses de ribavirina por 24 semanas.

Características farmacológicas

A ribavirina é rapidamente absorvida, amplamente distribuída nos tecidos, metabolizada em grande parte e excretada principalmente pela urina.

Ensaios clínicos em humanos com ribavirina têm demonstrado sua eficácia e segurança no controle de infecções virais comuns. A ribavirina é rapidamente absorvida através da administração oral, com a concentração do pico plasmático da droga ocorrendo dentro de 1-2 horas após administração e excretada principalmente na urina. Em adultos saudáveis com função renal normal, aproximadamente 53% da dose oral única é excretada na urina dentro de 72-80 horas, e cerca de 33% é excretada dentro das primeiras 24 horas. Cerca de 15% da dose oral única é excretada nas fezes dentro de 72 horas.

Em homens, ratos, e macacos rhesus, o acúmulo de ribavirina e/ou seus metabólitos tem sido notada nas hemácias. Foi observado um platô de hemácias em homens dentro de 4 dias, que decresce gradualmente com uma aparente meia-vida de 40 dias (a meia-vida dos eritrócitos).