Nos estudos clínicos com Infliximabe foram observadas reações adversas atribuíveis ao tratamento em 40% dos pacientes tratados com placebo e 60% dos tratados com Infliximabe. Os dados de segurança de estudos clínicos estão disponíveis para 5561 pacientes tratados com Infliximabe incluindo 1304 com artrite reumatoide, 117 com artrite reumatoide juvenil, 1566 com doença de Crohn (1427 adultos e 139 crianças), 347 com espondilite anquilosante, 293 com artrite psoriásica, 1373 com psoríase em placa, 544 com colite ulcerativa (484 adultos e 60 crianças) e 17 com outras condições. As reações adversas em estudos clínicos estão resumidas na Tabela 14. As reações relacionadas à infusão (por exemplo, dispneia, rubor, cefaleia e erupção cutânea) estão entre as causas mais comuns de descontinuação, exceto na colite ulcerativa, doença de Crohn pediátrica e artrite psoriásica.
Tabela 14: Resumo das Reações Adversas ao Medicamento em Estudos Clínicos
Pele e anexos | Erupção cutânea, prurido, urticária, sudorese aumentada, pele seca, dermatite fúngica/onicomicose, eczema/seborreia, alopecia |
Sistema Nervoso Central e Periférico | Cefaleia, vertigem/tontura |
Sistema gastrintestinal | Náusea, diarreia, dor abdominal, dispepsia, estenose intestinal, vômito, constipação |
Sistema respiratório | Infecção do trato respiratório superior, infecção do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia), dispneia, sinusite, pleurisia, edema pulmonar |
Organismo como um todo | Fadiga, dor no tórax, edema, ondas de calor, dor, calafrios/rigidez |
Mecanismo de resistência | Infecção viral, febre, abscesso, celulite, monilíase, reação do tipo sarcoide |
Sistema musculoesquelético | Mialgia, artralgia |
Vascular (extracardíaco) | Rubor, tromboflebite, equimose/hematoma |
Cardiovascular (geral) | Hipertensão, hipotensão |
Sangue | Anemia, leucopenia, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia |
Psiquiátrico | Insônia, sonolência |
Sistema hepático e biliar | Transaminases hepáticas elevadas, função hepática anormal |
Sistema urinário | Infecção do trato urinário |
Olhos e visão | Conjuntivite |
Frequência e ritmo cardíaco | Palpitação, bradicardia |
Local de administração / aplicação | Reações no local da injeção |
Colágeno | Autoanticorpos |
Neoplasia benigna e maligna | Linfoma |
Nos estudos clínicos de Fase III, 18% dos pacientes tratados com Infliximabe apresentaram reação relacionada à infusão durante a infusão ou dentro de 1 hora após a infusão, comparado com 5% dos pacientes tratados com placebo. Dos pacientes tratados com Infliximabe que apresentaram uma reação à infusão durante o período de indução, 27% apresentaram uma reação à infusão durante o período de manutenção. Dos pacientes que não apresentaram uma reação à infusão durante o período de indução, 9% apresentaram uma reação à infusão durante o período de manutenção.
Aproximadamente 3% das infusões de Infliximabe foram acompanhadas por sintomas não específicos como febre ou calafrios, < 1% por prurido ou urticária, 1% por reações cardiopulmonares (principalmente dor no tórax, hipotensão, hipertensão ou dispneia) ou por sintomas combinados de prurido/urticária e reações cardiopulmonares. Reações graves à infusão ocorreram em < 1% dos pacientes e incluíram anafilaxia, convulsões, erupção cutânea eritematosa e hipotensão. Aproximadamente 3% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a reações relacionadas à infusão e todos os pacientes se recuperaram com ou sem tratamento médico.
Em um estudo clínico em pacientes com artrite reumatoide (ASPIRE), 66% dos pacientes (686 de 1040) receberam pelo menos uma infusão abreviada de 90 minutos ou menos e 44% dos pacientes (454 de 1040) receberam pelo menos uma infusão com duração inferior a 60 minutos ou menos. Entre os pacientes tratados com Infliximabe que receberam pelo menos uma infusão abreviada, reações relacionadas à infusão ocorreram em 15% (74/494) dos pacientes e reações graves à infusão ocorreram em 0,4% (2/494) dos pacientes. Infusões abreviadas em doses > 6 mg/kg não foram estudadas.
Em um estudo clínico em pacientes com doença de Crohn (SONIC), reações relacionadas à infusão ocorreram em 16,6% (27/163) dos pacientes recebendo Infliximabe em monoterapia, 5,0% (9/179) recebendo Infliximabe em combinação com azatioprina e 5,6% (9/161) recebendo azatioprina em monoterapia. Um paciente apresentou uma reação grave à infusão de Infliximabe em monoterapia.
Na vigilância pós-comercialização relatos de reações do tipo anafiláticas, incluindo edema de laringe, edema de faringe, broncoespasmo grave e casos de convulsões foram associados à administração de Infliximabe. Foram relatados casos de perda visual transitória que ocorreram durante ou dentro de 2 horas após a infusão de Infliximabe. Também foram relatados acidentes vasculares cerebrais, isquemia do miocárdio/infarto (alguns casos fatais) e arritmia, que ocorreram dentro de 24 horas após o início da infusão.
Nos estudos clínicos em artrite reumatoide, doença de Crohn e psoríase em placa, a readministração de Infliximabe após um período sem tratamento resultou em incidência mais elevada de reações relacionadas à infusão do que no tratamento normal de manutenção.
Em um estudo clínico de pacientes com psoríase placa moderada a grave planejado para avaliar a eficácia do tratamento de manutenção a longo prazo em comparação ao retratamento com um ciclo de indução de Infliximabe, 4% (8/219) dos pacientes no grupo de tratamento intermitente apresentaram reações graves à infusão versus < 1% (1/222) no grupo de tratamento de manutenção. Os pacientes incluídos nesse estudo não receberam qualquer tratamento imunossupressor concomitante. O tratamento intermitente nesse estudo foi definido como a readministração de um ciclo de indução (máximo de 4 infusões nas Semanas 0, 2, 6 e 14) de Infliximabe na reativação da doença após o período sem tratamento. Nesse estudo, a maioria das reações graves à infusão ocorreu durante a segunda infusão na Semana 2. Os sintomas incluíram, mas não foram limitados a dispneia, urticária, edema facial e hipotensão. Em todos os casos, o tratamento com Infliximabe foi descontinuado e/ou foi instituído outro tratamento com remissão completa dos sintomas e sinais.
Em um estudo clínico no qual 37 de 41 pacientes com doença de Crohn foram retratados com Infliximabe, após um período de 2 a 4 anos sem tratamento com Infliximabe, 10 pacientes apresentaram eventos adversos que se manifestaram 3 a 12 dias após a infusão. Em 6 desses, os eventos foram considerados graves. Os sinais e sintomas incluíram mialgia e/ou artralgia com febre e/ou erupção cutânea, com alguns pacientes apresentando, também, prurido, edema facial, edema palmar ou lábios, disfagia, urticária, dor de garganta e cefaleia. Os pacientes que apresentaram estes eventos adversos não haviam apresentado eventos adversos relacionados à infusão associados ao tratamento inicial com Infliximabe. Estes eventos adversos ocorreram em 39% (9/23) dos pacientes que haviam recebido a formulação líquida (usada em um pequeno número de estudos clínicos), e 7% (1/14) dos pacientes que receberam a formulação liofilizada. Os dados clínicos não foram suficientes para determinar se a ocorrência dessas reações é devida às diferentes formulações administradas nesses pacientes. Em todos os casos, os sinais e sintomas dos pacientes melhoraram significativamente ou foram resolvidos com o tratamento. Os dados são insuficientes em relação à incidência desses eventos após intervalos de 1 a 2 anos sem o uso do medicamento. Esses eventos foram observados com pouca frequência em estudos clínicos e em relatos pós-comercialização com intervalos de retratamento de até 1 ano. Nos 3 estudos de psoríase em placa, 1% (15/1373) dos pacientes tiveram sintomas de artralgia, doença do soro, mialgia, febre e erupções cutâneas, frequentemente no início do tratamento após as infusões de Infliximabe. O tratamento com Infliximabe foi descontinuado e/ou outro tratamento foi instituído na maioria dos casos, com melhora ou resolução dos sinais e sintomas.
Pacientes que produziram anticorpos contra Infliximabe apresentaram maior predisposição (aproximadamente 2 a 3 vezes) ao desenvolvimento de reações relacionadas à infusão. Anticorpos contra Infliximabe apareceram em 10% dos pacientes tratados com esquema de indução com 3 doses, seguido por terapia de manutenção. O uso concomitante de imunossupressores pareceu reduzir a frequência de anticorpos contra Infliximabe e de reações relacionadas à infusão. Em um estudo fase III de doença de Crohn em pacientes virgens de imunomoduladores, os anticorpos apareceram na Semana 30 em 14% dos pacientes tratados com Infliximabe em monoterapia e 1% dos pacientes tratados com Infliximabe em combinação com azatioprina. Uma maior incidência de anticorpos contra Infliximabe foi observada em pacientes com doença de Crohn tratados com Infliximabe após intervalos sem tratamento > 16 semanas. No estudo fase III de artrite psoriásica, onde os pacientes receberam 5 mg/kg com ou sem metotrexato concomitante, os anticorpos ocorreram em 15% dos pacientes. Nos dois estudos fase III de psoríase em placa, Infliximabe administrado com indução seguida de terapia de manutenção sem tratamento concomitante com imunossupressores. Nestes estudos, anticorpos foram detectados em aproximadamente 25% a 30% dos pacientes que receberam tratamento de manutenção com 5 mg/kg a cada 8 semanas, durante 1 ano e em taxas maiores (até 1,6 vezes) com outros esquemas posológicos (3 mg/kg a cada 8 semanas, 3 mg/kg administrados conforme necessário e 5 mg/kg administrados conforme necessário). Apesar do aumento na formação de anticorpos, as taxas de reação à infusão nos dois estudos fase III de psoríase em placa em pacientes tratados com 5 mg/kg na indução seguido por manutenção a cada 8 semanas, durante um ano (14,1%- 23,0%), e as taxas de reações graves à infusão (<1%) foram semelhantes àquelas observadas em outras populações do estudo.
Como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio da amostra, tempo de coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos com Remicade®, o produto comparador, nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou em outros produtos pode ser enganosa.
O tratamento com Infliximabe pode ser associado ao desenvolvimento de anticorpos contra Infliximabe. Um método de imunoensaio enzimático (IEE) foi usado originalmente para medir anticorpos anti-Infliximabe em estudos clínicos de Infliximabe. O método de IEE está sujeito à interferência de Infliximabe sérico, possivelmente resultando em uma subestimação da taxa de formação de anticorpos do paciente. Posteriormente, foi desenvolvido e validado um método de imunoensaio de eletroquimioluminescência (ECLIA), fármaco-tolerante para a detecção de anticorpos contra Infliximabe. Este método é 60 vezes mais sensível do que o IEE original. Com o método ECLIA, todas as amostras clínicas podem ser classificadas como positivas ou negativas para anticorpos contra Infliximabe sem a necessidade da categoria não conclusiva.
A incidência de anticorpos contra Infliximabe se baseou no método de IEE original em todos os estudos clínicos de Infliximabe, exceto para o estudo de Fase 3 em pacientes pediátricos com colite ulcerativa, nos quais a incidência de anticorpos contra Infliximabe foi detectada usando os métodos de IEE e ECLIA.
A incidência de anticorpos contra Infliximabe em pacientes tratados com um regime de indução de 3 doses seguido de doses de manutenção foi de aproximadamente 10%, avaliada durante 1 a 2 anos de tratamento com Infliximabe. Uma maior incidência de anticorpos contra Infliximabe foi observada em pacientes com doença de Crohn que receberam Infliximabe após intervalos livres do medicamento >16 semanas. Em um estudo de artrite psoriática em que 191 pacientes receberam 5 mg/kg com ou sem MTX, anticorpos contra Infliximabe ocorreram em 15% dos pacientes. A maioria dos pacientes com anticorpos positivos apresentava títulos baixos. Os pacientes que tinham anticorpos positivos eram mais propensos a ter taxas mais altas de depuração, eficácia reduzida e experimentar reação à infusão do que pacientes que tinham anticorpos negativos. O desenvolvimento de anticorpos foi menor entre os pacientes com AR e doença de Crohn recebendo terapias imunossupressoras tais como 6-MP/AZA ou MTX.
No estudo II de psoríase, que incluiu as doses de 5 mg/kg e 3 mg/kg, foram observados anticorpos em 36% dos pacientes tratados com 5 mg/kg a cada 8 semanas por 1 ano e, em 51% dos pacientes tratados com 3 mg/kg a cada 8 semanas por 1 ano. No estudo III de psoríase, que também incluiu doses de 5 mg/kg e 3 mg/kg, foram observados anticorpos em 20% dos pacientes tratados com indução de 5 mg/kg (semanas 0, 2 e 6) e em 27% dos pacientes tratados com indução de 3 mg/kg. Apesar do aumento da formação de anticorpos, as taxas de reação de infusão nos estudos I e II em pacientes tratados com indução de 5 mg/kg, seguidos por 8 semanas de manutenção por 1 ano e no estudo III em pacientes tratados com indução de 5 mg/kg (14,1% - 23,0%) e, as taxas reações sérias à infusão (<1%) foram semelhantes às observadas em outras populações estudadas. Não se sabe a significância clínica do aumento da imunogenicidade aparente na eficácia e nas reações de infusão em pacientes com psoríase, em comparação com pacientes com outras doenças tratadas com Infliximabe no longo prazo.
Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados do teste foram positivos para anticorpos contra Infliximabe em um imunoensaio e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade do anticorpo em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, tempo de coleta da amostra, medicação concomitante e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Infliximabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.
No estudo pediátrico de colite ulcerativa, 58 pacientes foram avaliados quanto a anticorpos contra Infliximabe usando o IEE, bem como o ECLIA fármaco-tolerante. Com o IEE, 4 dos 58 (7%) pacientes apresentaram anticorpos contra Infliximabe. Com o ECLIA, 30 dos 58 (52%) pacientes apresentaram anticorpos contra Infliximabe. A maior incidência de anticorpos contra Infliximabe pelo método de ECLIA foi devida à sensibilidade 60-vezes mais elevada em comparação com o método de IEE. Enquanto os pacientes com IEE positivos geralmente apresentavam concentrações indetectáveis de Infliximabe, os pacientes positivos para ECLIA podiam ter concentrações detectáveis de Infliximabe porque o ensaio ECLIA era mais sensível e fármaco-tolerante.
Em estudos clínicos, 36% dos pacientes tratados com Infliximabe receberam tratamento para infecções em comparação a 28% dos tratados com placebo. Não foi observado risco aumentado de infecções graves com Infliximabe comparado ao placebo, em estudos de doença de Crohn e no estudo fase III de artrite psoriásica. Em estudos de artrite reumatoide, a incidência de infecções graves, como pneumonia, foi maior em pacientes tratados com Infliximabe mais metotrexato comparado com metotrexato isolado, especialmente em doses de 6 mg/kg ou acima. Nos estudos de psoríase em placa 1,5% dos pacientes (média de 41,9 semanas de acompanhamento) tratados com Infliximabe e 0,6% dos pacientes (média de 18,1 semanas de acompanhamento) que receberam placebo desenvolveram infecções graves.
Durante a experiência pós-comercialização foram observadas infecções por vários patógenos incluindo vírus, bactérias, fungos e protozoários. Infecções foram observadas em todos os sistemas de órgãos e relatadas em pacientes recebendo Infliximabe isolado ou em combinação com imunossupressores.
Na vigilância pós-comercialização, casos de icterícia e hepatite, alguns com características de hepatite autoimune, foram relatados em pacientes recebendo Infliximabe.
Em estudos clínicos, foram observadas elevações leves ou moderadas de ALT e AST em pacientes recebendo Infliximabe, sem progressão para lesão hepática grave. Foram observadas elevações de ALT ≥ 5 vezes o limite normal superior (ver Tabela 12). A elevação das aminotransferases (mais comum da ALT do que da AST) foi observada em maior proporção nos pacientes recebendo Infliximabe do que no grupo controle, quando administrado em monoterapia ou em combinação com outros agentes imunossupressores (ver Tabela 15). A maioria das anormalidades das aminotransferases foi transitória; entretanto, em um pequeno número de pacientes, as elevações foram mais prolongadas. Em geral, os pacientes que desenvolveram aumento de ALT e AST eram assintomáticos, e as anormalidades diminuíram ou foram resolvidas com a continuação ou descontinuação de Infliximabe, ou modificação da medicação concomitante.
Tabela 15: Proporção de pacientes com atividade de ALT aumentada nos estudos clínicos
Nº de pacientes1 |
Acompanhamento mediano (semanas)2 | Proporção de pacientes com ALT aumentada | ||||||||
> 1 a < 3 Limite Superior Normal | ≥3 x Limite Superior Normal | ≥5 x Limite Superior Normal | ||||||||
Placebo | Infliximabe | Placebo | Infliximabe | Placebo | Infliximabe | Placebo | Infliximabe | Placebo | Infliximabe | |
Artrite reumatoide3 | 375 | 1087 | 58,1 | 58,3 | 24,0% | 34,4% | 3,2% | 3,9% | 0,8% | 0,9% |
Doença de Crohn4 | 324 | 1034 | 53,7 | 54,0 | 24,1% | 34,9% | 2,2% | 4,9% | 0,0% | 1,5% |
Doença de Crohn pediátrica5 | n/a | 139 | n/a | 53,0 | n/a | 18,2% | n/a | 4,4% | n/a | 1,5% |
Colite ulcerativa6 | 242 | 482 | 30,1 | 30,8 | 12,4% | 17,4% | 1,2% | 2,5% | 0,4% | 0,6% |
Colite ulcerativa pediátrica7 | n/a | 60 | n/a | 49,4 | n/a | 16,7% | n/a | 6,7% | 0,4% | 1,7% |
Espondilite anquilosante8 | 76 | 275 | 24,1 | 101,9 | 14,5% | 51,1% | 0,0% | 9,5% | 0,0% | 3,6% |
Artrite psoriásica | 98 | 191 | 18,1 | 39,1 | 16,3% | 49,5% | 0,0% | 6,8% | 0,0% | 2,1% |
Psoríase em placa9 | 281 | 1175 | 16,1 | 50,1 | 23,8% | 49,4% | 0,4% | 7,7% | 0,0% | 3,4% |
1 Número de pacientes avaliados para ALT;
2 A mediana do acompanhamento é baseada nos pacientes tratados;
3 Os pacientes do grupo placebo receberam metotrexato enquanto que os pacientes do grupo Infliximabe receberam Infliximabe e metotrexato;
4 Os pacientes do grupo placebo em 2 dos 3 estudos fase III em doença de Crohn, C0168T21 e C0168T26, receberam uma dose inicial de 5 mg/kg de Infliximabe no início do estudo e placebo na fase de manutenção. Os pacientes que foram randomizados para o grupo de manutenção com placebo e depois mudaram, de forma cruzada, para o Infliximabe estão incluídos no grupo Infliximabe na análise da ALT. No estudo fase IIIb em doença de Crohn, C0168T67, os pacientes do grupo placebo receberam 2,5 mg/kg/dia de azatioprina além das infusões do placebo;
5 Pacientes dos estudos pediátricos de doença de Crohn T23, T55 e T47. Mediana de acompanhamento de 53,0 semanas;
6 Pacientes dos estudos de colite ulcerativa C0168T37 e C0168T46, Mediana de acompanhamento de 30 semanas para o grupo placebo e 31 semanas para o grupo Infliximabe combinado;
7 Dados do C168T72;
8 Dados do C0168T51;
9 Valores de ALT obtidos de 2 estudos fase III de psoríase em placa, C0168T38 e C0168T44.
Durante os estudos clínicos de Infliximabe, foram relatadas malignidades novas ou recorrentes em pacientes tratados com Infliximabe. A incidência de linfoma nos pacientes tratados com Infliximabe foi maior do que a esperada na população geral. Pacientes com doença de Crohn ou artrite reumatoide, especialmente aqueles com a doença altamente ativa e/ou exposição crônica a terapias imunossupressoras, podem ter um risco maior do que a população em geral para o desenvolvimento de linfoma, mesmo na ausência de terapia bloqueadora de TNF. As incidências observadas de malignidades exceto linfoma foram semelhantes ao que se esperaria na população geral, enquanto que a taxa entre os pacientes controle foi menor que a esperado. Em um estudo clínico exploratório envolvendo pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) de moderada a grave, que eram fumantes ou ex-fumantes, foram relatados mais casos de malignidade em pacientes tratados com Infliximabe comparado com os controles. Em um estudo retrospectivo de Coorte baseado na população, observou-se um aumento na incidência de câncer de colo do útero em mulheres com artrite reumatoide tratadas com Infliximabe comparado com as pacientes nunca tratadas com biológicos ou com a população em geral, incluindo aquelas mulheres com mais de 60 anos de idade. O papel potencial da terapia bloqueadora de TNF no desenvolvimento de malignidade não é conhecido.
Em estudos clínicos, aproximadamente metade dos pacientes tratados com Infliximabe que, inicialmente, eram negativos para ANA, desenvolveu ANA positivo durante o estudo, comparado com aproximadamente 20% dos pacientes tratados com placebo. Anticorpos anti-DNAds se desenvolveram em aproximadamente 17% dos pacientes tratados com Infliximabe, comparado com 0% dos pacientes tratados com placebo. No entanto, relatos de lúpus e síndrome semelhante ao lúpus permaneceram incomuns.
Em um estudo de Fase II para avaliar Infliximabe em insuficiência cardíaca congestiva (ICC) moderada a grave (NYHA classe III/IV com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 35%), 150 pacientes foram randomizados para receber tratamento com 3 infusões de 10 mg/kg ou 5 mg/kg de Infliximabe ou placebo. Foi observada maior incidência de mortalidade e hospitalização devido ao agravamento da ICC em pacientes tratados com a dose de 10 mg/kg de Infliximabe. Em 28 semanas, três pacientes no grupo de 10 mg/kg vieram a óbito comparado com 1 óbito no grupo de 5 mg/kg de Infliximabe e nenhum óbito ocorreu no grupo placebo. Ao mesmo tempo nestas 28 semanas, 11 dos 51 pacientes no grupo 10 mg/kg de Infliximabe foram hospitalizados devido à piora da ICC comparado com 3 dos 50 pacientes no grupo 5 mg/kg de Infliximabe e 5 dos 49 pacientes no grupo placebo. Durante a fase de acompanhamento, no primeiro ano, 8 pacientes no grupo 10 mg/kg de Infliximabe vieram a óbito em comparação a 4 pacientes no grupo 5 mg/kg de Infliximabe e 4 pacientes no grupo placebo. O Infliximabe não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca leve (NYHA classe I/II). Houve relatos pós-comercialização de piora da insuficiência cardíaca com e sem fatores precipitantes identificáveis em pacientes usando Infliximabe.
Após o início da comercialização houve, também, relatos de novo início de insuficiência cardíaca, inclusive em pacientes sem doença cardiovascular pré-existente conhecida. Alguns desses pacientes tinham menos de 50 anos de idade.
A segurança e a eficácia de Infliximabe foram avaliadas em um estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo durante 14 semanas, seguido por uma extensão de tratamento duplo-cego, todos ativos, por um máximo de 44 semanas. Um total de 122 pacientes com ARJ ativa, com idade entre 4 e 17 anos, que haviam sido tratados com metotrexato durante pelo menos 3 meses, foram admitidos. Cento e vinte (120) pacientes receberam o medicamento do estudo. O uso concomitante de ácido fólico, corticosteroides por via oral (≤ 10 mg/dia), anti-inflamatórios não esteroides e/ou metotrexato era permitido.
Doses de 3 mg/kg de Infliximabe ou placebo foram administradas por via intravenosa nas Semanas 0, 2, 6, 14 e 20; e depois a cada 8 semanas até a Semana 44. Para manter o tratamento cego, o grupo tratado com 3 mg/kg recebeu também uma única infusão de placebo na Semana 16, enquanto que os pacientes randomizados para placebo passaram a receber 6 mg/kg de Infliximabe nas semanas 14, 16 e 20 e depois a cada 8 semanas até a Semana 44.
A segurança e a eficácia de Infliximabe no tratamento de crianças com ARJ não foram estabelecidas. Quarenta e uma das 60 crianças (68,3%) com ARJ recebendo 3 mg/kg de Infliximabe com metotrexato apresentaram uma infecção durante 52 semanas de observação, comparada a 37 das 57 (64,9%) crianças com ARJ recebendo 6 mg/kg de Infliximabe concomitante ao metotrexato durante 38 semanas de observação e 28 das 60 (46,7%) crianças recebendo placebo concomitante ao metotrexato durante 14 semanas de observação. As infecções mais comumente relatadas foram as do trato respiratório superior e faringite, sendo a pneumonia a infecção grave mais comumente relatada. Outras infecções relevantes incluíram varicela primária em 1 paciente e herpes zoster em outro.
A incidência de reações à infusão em pacientes pediátricos com ARJ recebendo 3 mg/kg de Infliximabe foi de 35,0% comparado com 17,5% dos que receberam 6 mg/kg.
Um total de 37,7% dos pacientes com ARJ recebendo 3 mg/kg de Infliximabe desenvolveram anticorpos contra o Infliximabe comparado aos 12,2% dos pacientes recebendo 6 mg/kg. Os títulos dos anticorpos foram significativamente maior para o grupo de 3 mg/kg comparado ao de 6 mg/kg.
Em geral, os eventos adversos ocorridos em pacientes pediátricos que receberam Infliximabe foram semelhantes em frequência e tipo àqueles observados em pacientes adultos com doença de Crohn. As diferenças dos adultos e outras considerações especiais são discutidas nos parágrafos a seguir.
Infecções foram relatadas em 56,3% dos pacientes randomizados no estudo REACH e em 50,3% dos pacientes recebendo 5 mg/kg de Infliximabe no estudo ACCENT 1. No estudo clínico REACH, infecções foram relatadas mais frequentemente por pacientes que receberam infusão a cada 8 semanas em oposição aos que receberam infusão a cada 12 semanas (73,6% e 38,0%, respectivamente), enquanto que infecções graves foram relatadas por 3 pacientes no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas e 4 no grupo de tratamento de manutenção a cada 12 semanas. As infecções mais comumente relatadas foram as do trato respiratório superior e faringite e a infecção grave mais comumente relatada foi abscesso. A pneumonia foi relatada em 3 pacientes, 2 no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas e 1 no grupo de tratamento de manutenção a cada 12 semanas. Herpes zoster foi relatada em 2 pacientes no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas.
Em geral, no estudo clínico REACH, 17,5% dos pacientes randomizados apresentaram uma ou mais reações à infusão, com 17,0% e 18,0% dos pacientes no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 e 12 semanas, respectivamente. Não houve reações graves à infusão e 2 pacientes no estudo clínico REACH apresentaram reação anafilática não grave.
Três pacientes pediátricos (2,9%) desenvolveram anticorpos para Infliximabe.
As proporções gerais de pacientes com eventos adversos e eventos adversos graves foram, em geral, consistentes nos estudos de colite ou retocolite ulcerativa pediátrica e colite ou retocolite ulcerativa em adultos (ACT 1 e ACT 2). No estudo de colite ulcerativa pediátrica (estudo Peds UC), o evento adverso mais comum foi a piora da colite ulcerativa, que foi maior em pacientes no esquema de tratamento a cada 12 semanas versus a cada 8 semanas. Nos estudos ACT 1 e ACT 2, o evento adverso mais comum foi cefaleia. O evento adverso grave mais comum nestes três estudos foi a piora da doença sob estudo.
Infecções foram relatadas em 31 (51,7%) dos 60 pacientes tratados no estudo Peds UC e 22 (36,7%) necessitaram de tratamento antimicrobiano oral ou parenteral. A proporção de pacientes com infecções no estudo Peds UC foi semelhante àquela no estudo de doença de Crohn pediátrica (REACH), mas maior que a proporção nos estudos de colite ulcerativa em adultos (ACT 1 e ACT 2). Ao contrário do estudo REACH, no qual infecções foram relatadas mais frequentemente para pacientes que receberam infusões a cada 8 semanas em oposição aos que receberam infusões a cada 12 semanas; no estudo Peds UC, a incidência global de infecções foi semelhante nos grupos de manutenção a cada 8 semanas [13/22 (59,1%)] e a cada 12 semanas [14/23 (60,9%)]. No estudo Peds UC, infecções graves foram relatadas para 3 dos 22 (13,6%) pacientes no grupo de manutenção a cada 8 semanas e 3 dos 23 (13,0%) pacientes no grupo de manutenção a cada 12 semanas. Infecção do trato respiratório superior [7/60 (11,7%)] e faringite [5/60 (8,3%)] foram as infecções mais frequentes do trato respiratório entre todos os pacientes tratados. As infecções que ocorreram em mais de um paciente em um grupo de tratamento que necessitaram tratamento foram faringite [4/60 (6,7%)], infecção do trato respiratório [4/60 (6,7%)] e bronquite [2/60 (3,3%)].
No geral, 8 (13,3%) dos 60 pacientes tratados apresentaram uma ou mais reações à infusão, com 4 dos 22 (18,2%) pacientes no grupo de manutenção a cada 8 semanas e 3 dos 23 (13,0%) pacientes no grupo de manutenção a cada 12 semanas. Não foram relatadas reações à infusão graves. Todas as reações à infusão foram de intensidade leve ou moderada.
Foram detectados anticorpos ao Infliximabe em 4 (7,7%) pacientes até a Semana 54.
No estudo Peds UC havia mais pacientes na faixa etária de 12 a 17 anos do que na faixa de 6 a 11 anos [45/60 (75,0%) versus 15/60 (25,0%)]. Embora o número de pacientes em cada subgrupo seja muito pequeno para tirar qualquer conclusão definitiva sobre o efeito da idade nos eventos de segurança, houve uma proporção maior de pacientes com eventos adversos graves e descontinuação devido aos eventos adversos no grupo mais jovem comparado ao grupo mais velho. Embora a proporção de pacientes com infecção também tenha sido alta no grupo mais jovem, as proporções de infecções graves foram semelhantes entre os dois grupos etários. As proporções globais de eventos adversos e reações à infusão foram semelhantes entre as faixas etárias de 6 a 11 anos e 12 a 17 anos.
Os eventos adversos adicionais, alguns com desfecho fatal, relatados na experiência pós-comercialização de Infliximabe, com base em dados mundiais, estão apresentados na Tabela 16. Devido ao fato desses eventos serem relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com confiança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao Infliximabe.
Os eventos adversos graves mais comumente relatados na experiência pós-comercialização em crianças foram infecções (algumas fatais), incluindo infecções oportunistas e tuberculose; reações à infusão e reações de hipersensibilidade. Os eventos adversos graves e espontâneos, ocorridos na experiência pós-comercialização com Infliximabe na população pediátrica incluíram malignidades, anormalidades transitórias nas enzimas hepáticas, síndrome semelhante ao lúpus e autoanticorpos positivos.
Após o início da comercialização, casos de linfoma em células-T hepatoesplênicas foram relatados em pacientes tratados com Infliximabe em sua grande maioria com doença de Crohn e colite ulcerativa, dos quais a maioria dos pacientes era de adolescentes ou adultos jovens, do sexo masculino. A linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) foi muito raramente relatada em pacientes tratados com Infliximabe.
Tabela 16: Relatos Pós-Comercialização
Distúrbios do sistema linfático e do sangue | Agranulocitose (incluindo em lactentes expostos in utero ao Infliximabe), púrpura trombocitopênica idiopática, pancitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | Reações anafiláticas, choque anafilático, reações relacionadas à infusão, doença do soro |
Distúrbios cardíacos | Efusão pericárdica, isquemia do miocárdio/infarto do miocárdio (dentro de 24 horas após o início da infusão), arritmia (dentro de 24 horas após o início da infusão) |
Distúrbios nos olhos | Perda transitória da visão durante ou dentro de 2 horas após a infusão |
Distúrbios do sistema imune | Vasculite |
Neoplasias benignas e malignas | Linfoma de célula-T hepatoesplênica (a grande maioria em doença de Crohn e colite ulcerativa: principalmente adolescentes e adultos jovens), malignidades pediátricas, leucemia, melanoma, carcinoma de células de Merkel, câncer de colo do útero |
Distúrbios do sistema nervoso | Distúrbios desmielinizantes do sistema nervoso central (tais como esclerose múltipla e neurite óptica), distúrbios desmielinizantes periféricos (tais como síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica e neuropatia motora multifocal), neuropatias, convulsão, mielite transversa, acidentes vasculares cerebrais dentro de aproximadamente 24 horas após início da infusão, dormência, formigamento |
Infecções e infestações | Infecções oportunistas (tais como aspergilose, micobactéria atípica, coccidioidomicose, criptococose, candidíase, histoplasmose, listeriose, pneumocistose), salmonelose, sepse, tuberculose, infecções por protozoário, reativação da hepatite B e infecção em decorrência de vacina (após exposição in utero ao Infliximabe)* |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino | Doença pulmonar intersticial, incluindo fibrose pulmonar/pneumonite intersticial e doença rapidamente progressiva |
Distúrbios do sistema hepatobiliar | Lesão hepatocelular, hepatite, icterícia, hepatite autoimune e insuficiência hepática, pancreatite |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | Vasculite (principalmente cutânea), psoríase incluindo novo início e pustular (principalmente palmar/plantar), síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, dermatose bolhosa IgA linear (LABD), pustulose exantemática generalizada aguda (PELA), reações liquenoides |
* Incluindo tuberculose bovina (infecção generalizada por BGC).
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 05 de Janeiro de 2021
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