Nos estudos clínicos randomizados, controlados, duplo-cego mais de 17.000 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento).
Reações adversas associadas ao Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) no estudo SAVOR
O estudo SAVOR incluiu 8240 pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg ou 2,5 mg uma vez ao dia e 8173 pacientes tratados com placebo. A duração média da exposição ao Saxagliptina (substância ativa deste medicamento), independente de interrupções, foi de 1,8 anos. Um total de 3698 indivíduos (45%) foi tratado com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) por 2 - 3 anos.
A incidência total de eventos adversos em pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) nos estudos clínicos foi similar ao placebo (72,5% versus 72,2%, respectivamente). A descontinuação da terapia devido a eventos adversos foi similar entre dois grupos de tratamento (4,9% no grupo tratado com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e 5,0% no grupo tratado com placebo).
A segurança cardiovascular da saxagliptina foi avaliada no estudo SAVOR, o qual estabeleceu que a saxagliptina não aumenta o risco cardiovascular (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) comparado ao placebo quando adicionado à terapia padrão atual (Taxa de risco [HR, sigla em inglês] 1.00; intervalo de confiança de 95% [IC]: 0.89, 1.12; P<0.001 não inferioridade)
No estudo SAVOR, a incidência de eventos de pancreatite adjudicados foi de 0,3% em ambos os grupos, pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e pacientes tratados com placebo na população com intenção de tratar.
A incidência de reações de hipersensibilidade foi de 1,1% em ambos os grupos, pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e pacientes tratados com placebo.
Reações adversas associadas ao Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) nos estudos de controle de glicemia.
As reações adversas relatadas nos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) são apresentadas na Tabela 13. As reações são listadas por sistema de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10), comum (≥1/100, <1/10), incomum (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000), ou muito rara (<1/10000).
Tabela 13: Reações adversas por sistema de órgãos de uma análise em conjunto de 5 estudos clínicos de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) controlados com placebo. | |
Infecções | |
Infecção do trato respiratório superior | Comum |
Infecção do trato urinário | Comum |
Sinusite | Comum |
Gastroenterite | Comum |
Distúrbios gastrointestinais | |
Vômito | Comum |
Distúrbios do sistema nervoso | |
Cefaleia | Comum |
Em dois estudos de monoterapia placebo-controlados de 24 semanas de duração, os pacientes foram tratados diariamente com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e placebo. Três estudos placebocontrolados, de terapia combinada de 24 semanas também foram realizados, um com metformina, um com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona), e um com glibenclamida. Nestes três estudos, os pacientes foram randomizados para receber Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg ou 5 mg diariamente ou placebo em adição à terapia. Um braço de tratamento com saxagliptina 10 mg foi incluído em um dos ensaios em monoterapia, e em combinação com metformina.
Em uma análise pré-especificada dos dados da 24ª semana (independentemente de resgate glicêmico) de dois estudos de monoterapia e dos estudos de terapia combinada com metformina, TZD e glibenclamida, a incidência total de eventos adversos nos pacientes tratados com o Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 e 5 mg foi semelhante ao placebo (72,0% e 72,2% contra 70,6%, respectivamente). A descontinuação da terapia devido a eventos adversos ocorreu 2,2%, 3,3% e 1,8%, dos pacientes recebendo Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, 5 mg e placebo, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns (relatados por pelo menos 2 pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg ou pelo menos 2 pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg) associados à interrupção da terapêutica incluíram linfopenia (0,1% e 0,5% versus 0%, respectivamente), erupção cutânea (0,2% e 0,3% versus 0,3%), aumento da creatinina sanguínea (0,3% e 0% versus 0%) e aumento da creatinina fosfoquinase (0,1% e 0,2% versus 0%). As reações adversas nesta análise conjunta relatadas (independentemente da avaliação do investigador da causalidade) em ≥ 5% dos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg, e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo são apresentados na Tabela14.
Tabela 14. Reações adversas (independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade) em estudos placebo-controlados* relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e mais comumente do que nos pacientes tratados com placebo.
Número (%) de Pacientes | ||
Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg N=882 | Placebo N=799 | |
Infecção do trato respiratório superior | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Infecção do trato urinário | 60 (6,8) | 49 (6,1) |
Cefaléia | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* Os 5 estudos placebo-controlados incluem dois estudos de monoterapias e um estudo de terapia combinada com cada um dos seguintes fármacos ativos: metformina, tiazolidinediona, ou glibenclamida.
Nos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, cefaleia (6,5%) foi a única reação adversa relatada com uma taxa ≥ 5% e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo.
Nesta análise em conjunto, as reações adversas que foram notificadas em 2% dos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg ou 5 mg e 1% mais frequentemente comparado com o placebo incluem as seguintes: sinusite (2,9% e 2,6% contra 1,6%, respectivamente), dor abdominal (2,4% e 1,7% contra 0,5%), gastroenterite (1,9% e 2,3% contra 0,9%) e vômitos (2,2% e 2,3% contra 1,3%).
No estudo de adição de TZD, a incidência de edema periférico foi maior para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg versus placebo (8,1% e 4,3%, respectivamente). A incidência de edema periférico para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg foi de 3,1%. Nenhuma das reações adversas relatadas de edema periférico resultou em descontinuação da droga no estudo. As incidências de edema periférico para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg versus placebo foram de 3,6% e 2% versus 3%, administrado em monoterapia, 2,1% e 2,1% versus 2,2%, dado como terapia adjuvante à metformina e 2,4% e 1,2% versus 2,2%, dado como terapia adjuvante para glibenclamida.
A incidência de fraturas foi de 1,0 e 0,6 por 100 pacientes/ano, respectivamente, para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) (análise combinada de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo. A incidência de eventos de fratura em pacientes que receberam Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) não aumentou ao longo do tempo. Causalidade não foi estabelecida e estudos não-clínicos não demonstraram efeitos adversos da saxagliptina no osso. Um evento de trombocitopenia, consistente com um diagnóstico de púrpura trombocitopênica idiopática, foi observado no programa clínico. A relação deste evento para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) não é conhecido.
Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg foi comparado a placebo em um estudo de 12 semanas feito em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada ou grave, ou doença renal em estágio terminal (ESRD). A incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves, e descontinuações devidas a eventos adversos, foi similar entre Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e placebo.
No estudo de adição à insulina, a incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves e descontinuação devido a eventos adversos, foi similar entre Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e placebo, exceto para hipoglicemia confirmada.
Na combinação inicial de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg com metformina, a incidência de nasofaringite foi comum, e maior para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) adicionado de metformina (6,9%) quando comparado à saxagliptina 10 mg (4,2%) e metfomina (4,0%) em monoterapia. A incidência de cefaleia foi comum, e maior para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5mg adicionado de metformina (7,5%) quando omparado à saxagliptina 10 mg (6,3%) e metformina em monoterapia (5,2%).
Eventos relacionados à hipersensibilidade, tais como urticária e edema facial na análise conjunta dos 5 estudos até à semana 24 foram relatadas em 1,5%, 1,5% e 0,4% dos pacientes que receberam Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e placebo, respectivamente. Nenhum desses eventos em pacientes que receberam Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) necessitou de internação ou foram relatados como risco de vida por parte dos investigadores. Um paciente tratado com saxagliptina nesta análise conjunta interrompeu o tratamento devido à urticária generalizada e edema facial.
As reações adversas de hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia, uma medição de glicose concorrente não era necessária. Portanto, não é possível determinar conclusivamente que todos estes relatos tratam-se realmente de hipoglicemia.
No estudo com adição de glibenclamida, a incidência global de hipoglicemia relatada foi maior para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg (13,3% e 14,6%) versus placebo (10,1%). A incidência de hipoglicemia confirmada neste estudo, definida como sintomas de hipoglicemia acompanhada por um valor de glicose no teste em ponta de dedo ≤ 50 mg/dL, foi de 2,4% e 0,8% para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e 0,7% para o placebo.
A incidência de hipoglicemia relatada para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg versus placebo administrada como monoterapia foi de 4,0% e 5,6% versus 4,1%, respectivamente, 7,8% e 5,8% contra 5% dado como terapia adjuvante à metformina e 4,1% e 2,7% versus 3,8%, dado como terapia adjuvante para TZD. A incidência de hipoglicemia relatada foi de 3,4% em pacientes sem tratamento prévio dado Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e metformina, e 4,0% em pacientes que receberam apenas metformina.
No estudo ativamente controlado, comparando terapia adjuvante com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg a glipizida em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada, a incidência de hipoglicemia relatada foi 3% (19 eventos em 13 pacientes) com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) versus 36,3% (750 eventos em 156 pacientes) com glipizida. Hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhada por glicose sanguínea em ponta do dedo <50 mg/dL) não foi relatada em nenhum dos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e foi relatada em 35 pacientes tratados com glipizida (8,1%) (p<0,0001).
Durante as 12 semanas de tratamento nos pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou ESRD, a incidência total de hipoglicemia reportada foi 20% entre os pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e 22% entre os pacientes tratados com placebo. Quatro pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) (4,7%) e três pacientes tratados com placebo (3,5%) relataram ao menos um episódio de hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhada por glicose sanguínea em ponta do dedo <50 mg/dL).
No estudo em adição com insulina, a incidência total de hipoglicemia relatada foi 18,4% para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e 19,9% para placebo. No entanto, a incidência de hipoglicemia sintomática confirmada (acompanhada por glicose sanguínea em ponta do dedo <50 mg/dL) foi maior com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg (5,3%) versus placebo (3,3%).
No estudo de adição de metformina mais sulfonilureia, a incidência geral de hipoglicemia relatada foi de 10,1% para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e 6,3% para o placebo. Hipoglicemia confirmada foi relatada em 1,6% dos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e em nenhum dos pacientes tratados com placebo.
No estudo clínico SAVOR, a incidência total de hipoglicemia reportada (registrado na agenda diária dos pacientes) foi de 17,1% nos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e 14,8% em pacientes tratados com placebo.
O percentual de indivíduos com eventos de hipoglicemia grave reportado durante o tratamento (definido como evento que requer assistência de outra pessoa) foi maior no grupo saxagliptina do que no grupo placebo (2,1 % e 1,6%, respectivamente).
O aumento do risco de hipoglicemia e hipoglicemia grave observado no grupo tratado com saxagliptina ocorreu primariamente em indivíduos tratados com uma sulfonilureia como tratamento basal e não nos indivíduos em monoterapia com insulina ou metformina como tratamento basal.
O aumento do risco de hipoglicemia e hipoglicemia grave foi primariamente observado em indivíduos com A1c basal <7%.
Na base de dados para saxagliptina do estudo clínico não-cego, controlado, até o momento houve 6 relatos (0,12%) de tuberculose entre os 4959 pacientes tratados com saxagliptina (1,1 por 1000 pacientes-anos) comparados a nenhum relato de tuberculose entre os 2868 tratados com o comparador. Dois destes seis casos foram confirmados com testes laboratoriais. Os demais casos tiveram informação limitada ou diagnóstico presumido de tuberculose. Nenhum dos seis casos ocorreu nos Estados Unidos ou Europa Ocidental. Um caso ocorreu no Canadá em um paciente originário da Indonésia que recentemente havia visitado a Indonésia. A duração do tratamento com saxagliptina até o relato de tuberculose variou de 144 a 929 dias. A contagem de linfócitos póstratamento foi consistente dentro da faixa de referência para quatro casos. Um paciente apresentou linfopenia antes do início do tratamento com saxagliptina, a qual permaneceu estável durante o tratamento com saxagliptina.
O paciente final teve uma contagem de linfócitos abaixo do normal isolada, aproximadamente quatro meses antes do relato de tuberculose. Não houve relatos espontâneos de tuberculose associada ao uso de saxagliptina. A causalidade não foi estabelecida e até o momento existem muito poucos casos para se determinar se a tuberculose está relacionada ao uso de saxagliptina.
Até o momento, houve um caso de potencial infecção oportunista na base de dados do estudo nãocego e controlado, em um paciente tratado com saxagliptina que desenvolveu suspeita de septicemia fatal por Salmonella de origem alimentar, após aproximadamente 600 dias de terapia com saxagliptina. Não houve relatos espontâneos de infecções oportunistas associadas ao uso de saxagliptina.
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina: pancreatite aguda, artralgia e reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções cutâneas e urticária. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua frequência com confiança.
Nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais vitais foi observada em pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento).
Houve uma diminuição média relacionada à dose na contagem absoluta de linfócitos observada com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). Em uma análise conjunta dos cinco estudos clínicos placebo controlados, de uma média basal de contagem absoluta de linfócitos de aproximadamente 2200 células/µL, foram observados diminuições da média de aproximadamente 100 e 120 células/µL com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e 10 mg, respectivamente, em relação ao placebo em 24 semanas. Efeitos similares foram observados quando Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg foi administrado em combinação inicial com metformina em comparação com metformina isolada. Não houve diferença observada para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg em relação ao placebo. A proporção de pacientes que relataram ter uma contagem de linfócitos ≤ 750 células/µL foi de 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% para saxagliptina 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, e placebo, respectivamente. Na maioria dos pacientes, não foi observada recorrência devido à exposição repetida ao Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) embora alguns pacientes tenham tido quedas recorrentes o que levou à interrupção do tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). A diminuição da contagem de linfócitos não foi associada com reações adversas clinicamente relevantes.
A importância clínica desta diminuição na contagem de linfócitos em relação ao placebo não é conhecida. Quando clinicamente indicada, como em controles de infecção incomum ou prolongada, a contagem de linfócitos deve ser feita. O efeito de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) na contagem de linfócitos em pacientes com alterações de linfócitos (por exemplo, o vírus da imunodeficiência humana) é desconhecido.
No estudo SAVOR, a diminuição da contagem de linfócitos foi reportada em 0,5% dos pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e 0,4% dos pacientes que receberam placebo.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 25 de Outubro de 2018
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