Reações adversas e efeitos colaterais do Ditosilato de Lapatinibe

Dados de estudos clínicos

A segurança de Ditosilato de Lapatinibe foi avaliada, em monoterapia e combinação com outras substâncias quimioterapêuticas, em vários tipos de câncer, em ≥ 20 mil pacientes, das quais 198 pacientes receberam Ditosilato de Lapatinibe em combinação com capecitabina, 149 pacientes receberam Ditosilato de Lapatinibe em combinação com trastuzumabe, e 654 pacientes receberam Ditosilato de Lapatinibe em combinação com letrozol.

Resumo tabulado das reações adversas dos estudos clínicos

Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) dos estudos clínicos estão listadas de acordo com a classe dos sistemas de órgãos do MedDRA nas Tabelas 8-12.

Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as RAMs são classificadas pela frequência, com as mais frequentes em primeiro lugar. A categoria de frequência correspondente para cada RA é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000a <1/1.000); muito rara (<1/10.000).

As reações adversas relatadas a seguir foram associadas ao uso de Ditosilato de Lapatinibe:

Tabela 8 –Reações adversas relatadas associadas a Ditosilato de Lapatinibe

Reações adversas	Categoria de frequência
Distúrbios do sistema imunológico
Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia1	Rara
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Anorexia	Muito comum
Distúrbios cardíacos
Queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo2	Comum
Distúrbios respiratórios, toráxicos e mediastinais
Doença pulmonar intersticial/pneumonite	Incomum
Distúrbios gastrointestinais
Diarreia, que pode levar à desidratação3	Muito comum
Náusea	Muito comum
Vômito	Muito comum
Distúrbios hepatobiliares
Hepatoxicidade4	Incomum
Hiperbilirrubinemia5	Incomum
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo
Erupção cutânea (incluindo dermatite acneiforme)	Muito comum
Distúrbios nas unhas, incluindo paroníquia	Comum
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Fadiga	Muito comum

¹ Ver Contraindicações.
² Reduções da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ocorreram em cerca de 1% das pacientes e se mostraram assintomáticas em ≥ 70% dos casos. Essas reações foram resolvidas ou melhoraram em ≥ 70% dos casos mediante a descontinuação do tratamento com Ditosilato de Lapatinibe. Observaram-se reduções sintomáticas da FEVE em cerca de 0,3% das pacientes que receberam Ditosilato de Lapatinibe. Os eventos adversos observados incluíram dispneia, insuficiência cardíaca e palpitações. Todos os eventos foram imediatamente resolvidos com a descontinuação de Ditosilato de Lapatinibe.
³ A diarreia e a erupção cutânea foram, em geral, reações leves (a maioria dos eventos foram grau 1 ou 2) e não resultaram na descontinuação do tratamento com Ditosilato de Lapatinibe. A diarreia responde satisfatoriamente ao tratamento proativo. As erupções cutâneas se mostraram em sua maioria transitórias.
⁴ ALT ou AST >3 vezes o limite superior da faixa normal e bilirrubina total >1,5 vez o limite superior da faixa normal ou eventos hepatobiliriares graves associados a Ditosilato de Lapatinibe ou casos da lei de Hy.
⁵ Níveis elevados de bilirrubina podem ser devidos à inibição, por parte do lapatinibe, da captação hepática por OATP1B1 ou pela inibição de excreção da bile por Pgp ou BCRP.

Reações adversas com Ditosilato de Lapatinibe em combinação com capecitabina:

Além das reações adversas observadas com o uso de Ditosilato de Lapatinibe em monoterapia, as reações adversas relatadas a seguir foram associadas ao uso de Ditosilato de Lapatinibe em combinação com capecitabina com diferença de frequência ≥5% em comparação ao uso isolado de capecitabina. Esses dados baseiam-se na exposição de 198 pacientes à combinação.

Tabela 9 – Reações adversas com diferença de frequência ≥ 5% em comparação ao uso isolado de capecitabina

Reações adversas	Categoria de frequência
Distúrbios gastrointestinais
Dispepsia	Muito comum
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo
Pele seca	Muito comum

As reações a seguir foram relatadas e associadas à combinação de Ditosilato de Lapatinibe e capecitabina, mas são similar ao uso da capecitabina em monoterapia:

Tabela 10 – Reações adversas adicionais com uma frequência similar para a combinação comparada ao uso da capecitabina em monoterapia

Reações adversas	Categoria de frequência
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	Muito comum
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	Comum
Distúrbios gastrointestinais
Estomatite	Muito comum
Constipação	Muito comum
Dor abdominal	Muito comum
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo
Eritrodisestesia palmoplantar	Muito comum
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas extremidades	Muito comum
Dor nas costas	Muito comum
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Inflamação da mucosa	Muito comum

Reações adversas com Ditosilato de Lapatinibe em combinação com trastuzumabe:

Além das reações adversas observadas com o uso de Ditosilato de Lapatinibe em monoterapia, não houve relatos de reações adversas adicionais associadas com Ditosilato de Lapatinibe em combinação com trastuzumabe. Houve um aumento na incidência de toxicidade cardíaca, mas esses eventos foram de natureza e gravidade comparáveis àquelas relatadas no programa clínico de Ditosilato de Lapatinibe. Esses dados baseiam-se na exposição de 149 pacientes a essa combinação no estudo principal.

Reações adversas com Ditosilato de Lapatinibe em combinação com letrozol:

Além das reações adversas observadas com o uso de Ditosilato de Lapatinibe em monoterapia, as seguintes reações adversas foram relatadas associadas à combinação de Ditosilato de Lapatinibe com letrozol, com diferença de frequência de ≥5% em comparação ao uso isolado de letrozol. Esses dados baseiam-se na exposição de 654 pacientes à combinação.

Tabela 11 – Reações adversas com uma diferença de frequência de ≥ 5% em comparação ao uso isolado de letrozol

Reações adversas	Categoria de frequência
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe	Muito comum
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo
Alopecia	Muito comum
Pele seca	Muito comum

Dados Pós-comercialização

As reações adversas a seguir são da experiência pós-comercialização com Ditosilato de Lapatinibe por relatórios de casos espontâneos e casos de literatura. Uma vez que essas reações foram relatadas voluntariamente, de uma população de tamanho impreciso, não é possível estimar com segurança a frequência destas, assim, a frequência é desconhecida. As reações adversas estão listadas de acordo com a classe dos sistemas de órgãos do MedDRA.

Dentro de cada classe do sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 12 – Reações adversas a partir de relatos espontâneos e literatura (frequência não conhecida)

Reações adversas
Distúrbios cardíacos	Arritmia ventricular/Torsades de Pointes (TdP)
	Prolongamento do QT em eletrocardiograma
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo	Reações adversas cutâneas graves, incluindo Síndrome de Stevens Johnson (SJS) e necrólise epidermal tóxica (TEN)

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.