Tykerb

Não tome Tykerb^®:

Se você for alérgico (hipersensível) ao ditosilato de lapatinibeou a qualquer outro componente da formulação de Tykerb^®. Se você acha que pode ser alérgico, peça conselho ao seu médico. Se alguma dessas situações se aplicar a você, não tome Tykerb^® e informe seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Via oral.

Sempre tome Tykerb^® exatamente conforme as instruções do seu médico.

Não exceda a dose recomendada pela seu médico.

Posologia do Tykerb

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Tykerb^® em combinação com capecitabina

A dose usual de Tykerb^® é de 5 comprimidos por dia por via oral (pela boca). Eles lhe fornecerão a dose total de 1.250 mg. Engula os cinco comprimidos inteiros com água, um após outro, no mesmo horário todos os dias. Tykerb^® deve ser administrado em combinação com capecitabina. Seu médico informará a dose e os dias em que você vai tomar a capecitabina.

Tykerb^® em combinação com trastuzumabe

A dose recomendada de Tykerb^® é de 1000mg (ou seja, 4 comprimidos) uma vez ao dia continuamente, quando ingerido em combinação com trastuzumabe.

A dose recomendada de trastuzumabe é de 4mg/kg, administrada com uma dose de ataque intravenosa (IV), seguida de 2mg/Kg IV semanalmente.

Tykerb^® em combinação com um inibidor da aromatase

A dose recomendada de Tykerb^®é 1500 mg (ou seja, 6 comprimidos) uma vez ao dia continuamente, quando administrado em combinação com um inibidor da aromatase. Quando Tykerb^® for coadministrado com o inibidor de aromatase letrozol, a dose recomendada de letrozol é 2,5 mg uma vez ao dia. Se Tykerb^® for coadministrado com um inibidor da aromatase diferente do letrozol, consulte seu médico.

Dependendo de sua resposta ao tratamento com Tykerb^® ou se você tiver problemas no coração, no pulmão ou no fígado ou se você tiver episódios graves de diarreia ou reações cutâneas durante o tratamento com Tykerb^®, seu médico poderá solicitar a redução da dose de Tykerb^® ou até a interrupção temporária do tratamento.

Quando tomar Tykerb^® 

Tykerb^® deve ser tomado com o estômago vazio, isto é, no mínimo 1 hora antes ou 1 hora depois de uma refeição.

Tome a dose usual de Tykerb^® no mesmo horário.

Tomar as doses de Tykerb^® no mesmo horário todos os dias o ajudará a se lembrar de quando tomar o seu medicamento.

Como tomar Tykerb^® 

Os comprimidos de Tykerb^® devem ser engolidos inteiros com um copo de água.

A dose diária recomendada de Tykerb^® não deve ser dividida.

Se você estiver tomando outro medicamento para tratar seu câncer de mama junto com Tykerb^® , siga as instruções do seu médico sobre como tomar esse medicamento.

Por quanto tempo tomar Tykerb^® 

Continue tomando Tykerb^® pelo período que seu médico recomendar.

Esse é um tratamento de longo prazo para pode continuar por meses ou anos. O seu médico irá regularmente monitorar sua condição para avaliar se o tratamento está produzindo o efeito desejado.

Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo tomar Tykerb^® , converse com o seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Tykerb^® 

Não pare de tomar Tykerb^®, a menos que o seu médico lhe diga para parar. Parar o seu tratamento com Tykerb^® pode causar agravamento da sua condição.

Se você ainda tiver dúvidas sobre por quanto tempo tomar Tykerb^® , converse com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar o medicamento, não use uma dose duplicada para repor a dose esquecida. Apenas siga com o tratamento, tomando normalmente a medicação no dia seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as orientações do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nessa bula.

Se alguma das seguintes situações se aplicar a você, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Tykerb^®:

• Se você tem algum problema no coração, como batimentos cardíacos irregulares;
• Se você tem algum problema nos pulmões ou problemas respiratórios, incluindo dor ao respirar;
• Se você tem algum problemano fígado;
• Se você estiver tomando medicamentos usados para tratar certas infecções (cetoconazol, itraconazol, rifampicina) ou medicamentos para tratar convulsão (carbamazepina, fenitoína);
• Se você comer toranja (grapefruit) ou tomar suco de toranja;
• Está grávida, pretende ficar grávida ou está amamentando.

Informe imediatamente ao seu médico ou farmacêutico imediatamente se você tiver qualquer um desses sintomas durante o tratamento com Tykerb^®:

Diarreia

• Informe ao seu médico imediatamente caso observe qualquer alteração nos padrões intestinais, como fezes amolecidas ou pastosas.

O uso de Tykerb^® tem sido associado à diarreia, às vezes intensa. Esta pode ser grave e foram relatados casos de morte. A diarreia normalmente ocorre no início do tratamento com Tykerb^® e, em aproximadamente metade desses pacientes, inicia-se nos primeiros seis dias. Esta dura, aproximadamente, 4 a 5 dias e é, normalmente, de grau leve.

Seu médico poderá recomendar o tratamento imediato da diarreia com agentes antidiarreicos ou antibióticos (especialmente se a diarreia for persistente por mais de 24 horas, com febre ou diminuição na contagem dos neutrófilos).

O seu médico pode decidir interromper temporariamente o seu tratamento ou reduzir a dose de Tykerb^® para permitir a recuperação da sua função intestinal. O seu médico pode também decidir interromper permanentmente o seu tratamento com Tykerb^®.

Reações cutâneas graves (na pele)

• Se você tiver reações cutâneas graves, tais como lesão na pele (rash), pele vermelha, bolhas nos lábios, nos olhos ou boca ou descamação da pele (sinais de eritema multiforme, sindrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica toxica).

Converse com o médico assim que possível sobre esses sintomas. Como essas reações cutâneas podem ser um risco à vida, o seu médico pode decidir interromper temporariamente ou permanentemente o seu tratamento com Tykerb^® para permitir a recuperação da sua pele.

Monitoramento durante o seu tratamento com Tykerb^®

O funcionamento do seu coração, pulmão e fígado será verificado antes e durante o tratamento com Tykerb^® regularmente. O seu médico pode decidir ajustar sua dose ou interromper temporaria ou permanentemente o tratamento de acordo com os resultados obtidos nos testes.

Antes do início do tratamento, seu médico poderá solicitar também alguns exames para verificar seus níveis sanguíneos de potássio, cálcio e magnésio e solicitar o tratamento de acordo com os resultados.

Crianças e adolescentes

Tykerb^® não deve ser utilizado em crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos pois não há informações científicas suficientes para esses pacientes.

Idosos (65 anos ou mais)

Tykerb^® pode ser utilizado para pacientes com 65 anos ou mais na mesma dose que para outros adultos.

Gravidez e amamentação

Se você está grávida, acha que pode estar grávida ou está planejando engravidar, aconselhe-se com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar esse medicamento.

Os efeitos do lapatinibe sobre a gestação ainda são desconhecidos. Por isso, você deve evitar ficar grávida enquanto usar Tykerb^®.

Não amamente durante o tratamento com Tykerb^® ou por 5 dias após a última dose, pois isso pode prejudicar o seu bebê. Não se sabe se ele é excretado no leite materno. Fale ao seu médico se você está amamentando.

O seu médico irá conversar com você sobre os riscos de tomar Tykerb^® durante a gravidez ou amamentação.

Mulheres que podem engravidar

Tykerb^® pode causar danos ao seu feto. Por isso, utilize um método contraceptivo eficaz (uma forma de evitar a gravidez) confiável durante o tratamento ou por pelo menos 5 dias após parar o tratamento com Tykerb^®. Pergunte ao seu médico sobre opções eficazes de contracepção.

Se você engravidar ou pensa que está grávida durante o tratamento com Tykerb^®, informe imediatamente ao seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como todo medicamento, pacientes tratados somente com Tykerb^® ou juntamente com capecitabina, trastuzumabe, ou letrozol, poderão apresentar efeitos colaterais, embora não são todos que apresentem.

Os seguintes efeitos colaterais listados abaixo foram observados com o uso isolado de Tykerb^® ou em combinação com capecitabina, trastuzumabe ou letrozol.

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

Pare de tomar Tykerb^® e procure ajuda médica imediatamente se você tiver qualquer um dos seguintes efeitos colaterais:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre, dor de garganta, infecções frequentes como sinais de níveis baixos de glóbulos brancos (leucopenia);
• Pele pálida, fraqueza, infecções frequentes com febre, calafrios e dor de garganta como sinais de níveis baixos de glóbulos vermelhos (anemia);

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Batimento cardíaco irregular e respiração ofegante devido à diminuição do volume de sangue bombeado pelo coração (diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Coceira, olhos ou pele amarelos (ictericia), urina escura ou dor/desconforto na parte superior direita do estômago (hepatotoxicidade - toxicidade no fígado – ou hiperbilirrubinemia);
• Tosse ou falta de ar (doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite – inflamação dos pulmões).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações cutâneas (incluindo erupções com coceira, irregular), vermelhidão da pele, urticária, chiado ou tosse incomum ou dificuldade em respirar, inchaço das pálpebras, lábios, rosto ou língua, coloração azul dos lábios, língua ou pele, dores musculares ou nas articulações, tontura, vertigem, perda de consciência (desmaio), hipotensão (sinais de reações alérgicas grave).

Frequência desconhecida

As reações adversas a seguir foram derivadas de experiências pós-comercialização de Tykerb^® por relatórios de casos individuais e casos de literatura. Uma vez que essas reações foram relatadas voluntariamente, de uma população de tamanho impreciso, não é possível estimar com segurança a frequência destas, assim, a frequência é desconhecida.

• Batimentos cardíacos irregulares (arritmia ventricular / Torsade de Pointes);
• Alteração na atividade elétrica do coração (intervalo QT prolongado no eletrocardiograma);
• Reações na pele graves que podem incluir: erupções, avermelhamento da pele, bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre e qualquer combinação destes (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica).

Outros possíveis efeitos colaterais

Outros efeitos colarerais incluem aqueles listados abaixo. Se esses efeitos forem graves, converse com o seu médico ou farmacêutico imediatamente.

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia, que pode levar à desidratação* (pode ser uma ameaça à vida se grave).

*O uso de Tykerb^® tem sido associado à diarreia, às vezes intensa.

Informe seu médico imediatamente aos primeiros sinais de diarreia (fezes amolecidas ou pastosas), considerando que é importante que esse efeito seja tratado da forma correta.

Tykerb^® pode causar diarreia severa. Se você tiver diarreia enquanto estiver tomando Tykerb^®:

• Beber líquidos em abundância (8 a 10 copos por dia), tais como água, bebidas isotônicas ou outros líquidos claros;
• Comer alimentos com alto teor proteico, e baixo teor de gorduras, ao invés de alimentos condimentados e gordurosos;
• Comer vegetais cozidos ao invés de vegetais in natura, e remover a pele das frutas antes de comer;
• Evitar leite e produtos lácteos (incluindo sorvete); e
• Evitar suplementos herbais (alguns podem causar diarreia).
  Informe ao seu médico se a diarreia persistir.
• Uma reação ou dor nas palmas das mãos ou solas dos pés, incluindo formigamento, dormência, dor, inchaço ou vermelhidão (síndrome eritrodisestesia palmo-plantar ou síndrome mão-pé);
• Dores abdominais;
• Perda de apetite (anorexia);
• Indigestão ou dor de estômago (dispepsia);
• Sentir-se doente (náusea ou vômito);
• Contispação;
• Cansaço (fadiga);
• Perda ou queda de cabelo (alopecia);
• Sangramento nasal (epistaxe);
• Feridas ou úlceras na boca (inflamação da mucosa);
• Dificuldade em dormir (insônia);
• Dor nas costas;
• Dor nas extremidades;
• Pele ressecada;
• Erupção cutânea (reação na pele).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça;
• Alterações nas unhas – tais como uma infecção dolorosa ou inchaço da parte inferior das unhas (cutícula) (por exemplo, paroníquia);
• Rachaduras profundas na pele ou pele rachada. (fissuras na pele).

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você interromper o uso de Tykerb^®.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 250 mg

Embalagens com 70 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

250 mg de lapatinibe equivalente a 405 mg de ditosilato de lapatinibe mono-hidratado.

Excipientes: celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Foram relatados casos sintomáticos e assintomáticos de superdosagem em pacientes tratados com Tykerb^®. Os sintomas observados incluem eventos conhecidos associados ao uso de Tykerb^®, como diarreia, vômitos e erupções na pele (rash) e em alguns casos relatou-se ferimentos no couro cabeludo, aumento dos batimentos cardíacos (taquicardia) e/ou inflamação das mucosas.

Em caso de superdosagem, o tratamento com Tykerb^® deve ser suspenso até a resolução dos sintomas.

Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.

Se acidentalmente você ou alguém tomar medicamento demais, contate o seu médico ou farmacêutico ou entre em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de tomar Tykerb^®, fale com o seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, tenha tomado recentemente ou pode tomar qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica ou medicamentos fitoterápicos, pois eles podem interagir com Tykerb^®.

Estes incluem em particular:

• Medicamentos usados para tratar infecções, tais como eritromiciona, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutina, rifampicina;
• Medicamentos usados no tratamento da AIDS, tais como ritonavir, saquinavir;
• Medicamentos usados para tratar asma ou inflamações crônicas (corticosteroides);
• Medicamentos usados para tratar convulsões, tais como fenitoína ou carbamazepina (anticonvulsivantes);
• Medicamentos usados para tratar alguns problemas cardíacos, tais como quinidina ou digoxina;
• Medicamentos usados para tratar pressão alta ou angina, tais como verapamil (bloqueadores de canais de cálcio);
• Medicamentos usados para tratar úlceras gastricas ou indigestão , que diminuam a acidez gastricas, tais como esomeprazol;
• Medicamentos utilizados para controle da saúde mental, tais como pimozida (antipsicótico);
• Medicamentos usados para tratar úlcera gastroduodenal;
• Medicamentos usados para tratar câncer, tais como topotecana, paclitaxel, docetaxel, irinotecano;
• Medicamentos usados no tratamento de níveis altos de colesterol , tais como rosuvastatina;
• Medicamentos usados no tratamento de diabetes (níveis altos de glicose no sangue), tais como repaglinida;
• Medicamentos usados no tratamento de problemas no sistema digestivo, tais como cisaprida;
• Medicamentos usados para prevenir a rejeição de orgãos transplantados , tais como ciclosporina;
• Medicamentos usados para sedação antes de cirurgia (anestesia) , tais como midazolam;
• Medicamentos usados para tratar depressão, tais como nefazodona ou medicamentos fitoterápicos (Erva de São João, conhecida como hypericum perforatum).

Se você toma ou tomou recentemente algum desses medicamentos, o seu médico pode recomedar alguma terapia em substituição. Você deve também informar ao seu médico se você já está tomando Tykerb^® e você recebeu a prescrição de um novo medicamento que você não tenha tomado anteriormente durante o tratamento com Tykerb^®. Fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica.

O seu médico irá rever suas medicações para ter certeza de que você não utiliza algo que não poderia utilizar enquanto está em tratamento com Tykerb^®. Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um substituto disponível, discuta isso com ele.

Como Tykerb^® pode ser utilizado em associação a capecitabina, trastuzumabe ou letrozol, você deve conversar com seu médico também sobre outras drogas que devem ser evitadas quando se toma qualquer uma das medicações mencionadas anteriormente.

Interações com alimentos e bebidas

Tykerb^® deve ser tomado pelo menos 1 horas antes ou 1 hora após refeições.

Você não deve ingerir toranja (grapefruit) ou beber suco de toranja enquanto estiver em tratamento com Tykerb^®. Isso poderá torná-lo menos eficaz e, possivelmente, aumentar a chance de reações adversas ao medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interações com alimentos e bebidas

A biodisponibilidade do lapatinibe é afetada pelos alimentos.

O suco de toranja (grapefruit) pode inibir a CYP3A4 e a Pgp na parede intestinal, assim pode aumentar a biodisponibilidade do lapatinibe e deve, portanto, ser evitado durante o tratamento com Ditosilato de Lapatinibe.

Resultados de Eficácia

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Estudos Clínicos

Dados de dois estudos randomizados em cenário metastático mostraram que Ditosilato de Lapatinibe em combinação com quimioterapia é menos efetivo que trastuzumabe combinado a quimioterapia.

O lapatinibe não é indicado em cenário de adjuvância.

Tratamento combinado com Ditosilato de Lapatinibe e capecitabina

A eficácia e a segurança de Ditosilato de Lapatinibe em combinação com capecitabina no tratamento de câncer de mama foram avaliadas em um estudo clínico randomizado. Participaram do estudo pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, com superexpressão de ErbB2 (IHC 3+ ou IHC 2+ e FISH positivo) e em progressão após tratamento anterior com taxanos, antraciclinas e trastuzumabe. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi avaliada em todas as pacientes por meio de ecocardiograma [ECG] ou de cintilografia de perfusão do miocárdio (MUGA, na sigla em inglês) antes do início do tratamento com Ditosilato de Lapatinibe para assegurar que a FEVE basal estivesse dentro dos limites normais.

Em estudos clínicos, a FEVE foi monitorizada em intervalos de aproximadamente oito semanas durante o tratamento com lapatinibe para assegurar que não houvesse declínio da fração para níveis menores que o limite inferior de normalidade. Observou-se a maioria dos casos de declínio da FEVE (mais de 60% dos eventos) durante as primeiras nove semanas de tratamento, mas os dados disponíveis sobre a exposição a longo prazo eram limitados.

A distribuição das pacientes foi aleatória para receber Ditosilato de Lapatinibe em regime de 1.250 mg uma vez por dia (continuamente) em combinação com capecitabina (2.000 mg/m²/dia nos dias 1 a 14 a cada 21 dias) ou somente capecitabina (2.500 mg/m²/dia nos dias 1 a 14 a cada 21 dias). O tratamento do estudo foi administrado até a progressão da doença ou abandono do paciente por alguma outra razão. O objetivo primário (primary endpoint) foi o Tempo Para Progressão (TTP, na sigla em inglês) da doença, e os resultados apresentados abaixo se basearam na revisão conduzida por um comitê de revisão independente. Uma análise interina pré-especificada foi conduzida com a data de corte de 15 de Novembro de 2005. Esta mostrou um aumento no TTP (representando uma redução de 51% do risco de ter progressão) para pacientes administrados com Ditosilato de Lapatinibe em combinação com capecitabina, comparado a capecitabina em monoterapia.

Tabela 1: Dados-Chave de Eficácia do Estudo de Ditosilato de Lapatinibe/capecitabina

Avaliação Independente
Resultados de eficácia	Ditosilato de Lapatinibe com capecitabina (N=163)	Monoterapia com capecitabina (N=161)
Tempo Para Progressão
Progressão ou morte em decorrência do câncer de mama	30%	45%
Tempo Para Progressão mediano (semanas)	36,7	19,1
Hazard ratio, IC 95% (valor p)	0,49 (0,34; 0,71) 0,00008
Taxa de Resposta Global, IC 95%	22,1% (16,0; 29,2)	14,3% (9,3; 20,7)
Duração de Resposta Mediana (semanas)	35,1	30,7

IC = Intervalo de confiança.

Uma análise subsequente foi feita com a data de corte de 03 de Abril de 2006 (a data em que o recrutamento para o estudo foi encerrado). Nesta data, 399 pacientes tinham sido recrutados (198 no braço da combinação e 201 no braço de controle). Uma análise feita pelo comitê de revisão independente confirmou um aumento no TTP para pacientes tratadas com Ditosilato de Lapatinibe em combinação com capecitabina (com uma redução de 43% no risco de progressão da doença), em comparação com a monoterapia com capecitabina (p=0,00013). A mediana no TTP foi 27,2 e 18,6, a resposta global foi 23,8% e 13.9%, a duração de resposta mediana foi 32,1 e 30,6 semanas para Ditosilato de Lapatinibe(substância ativa) em combinação com capecitabina e capecitabina em monoterapia, respectivamente.

No grupo de tratamento combinado houve 4 (2%) progressões da doença no sistema nervoso central, em comparação a 13 (6%) progressões observadas no grupo tratado somente com capecitabina, conforme avaliado pelo comitê de revisão independente.

Na ocasião em que o recrutamento foi encerrado para o estudo (03 de Abril de 2006), 399 pacientes foram randomizadas para inclusão no estudo e outros 9 pacientes estavam sendo submetidas à triagem. O tratamento combinado foi oferecido às 9 pacientes em triagem e a todos aqueles que já estavam recebendo monoterapia com capecitabina. No total, 207 pacientes foram designadas para o tratamento combinado e 201 pacientes para a monoterapia com capecitabina.

Um resumo da análise dos dados de sobrevida até 1º de Outubro é exposto na Tabela 2.

Tabela 2. Dados de Sobrevida Global do estudo EGF 100151 (Ditosilato de Lapatinibe/capecitabina)

-	Ditosilato de Lapatinibe + capecitabina (N=207)	Monoterapia com capecitabina (N=201)
Sobrevida Global	-	-
Morreram	81%	86%
Sobrevida Global Mediana (semanas)	75,0	64,7
Hazard ratio, IC 95% (valor p)	0,87 (0,71; 1,08) 0,210

IC = intervalo de confiança.

Depois que o estudo foi encerrado, 36 pacientes foram transferidas do tratamento com capecitabina para o tratamento com lapatinibe + capecitabina. Dessas pacientes, 26 foram transferidas antes da progressão da doença, enquanto recebiam a monoterapia com capecitabina. Para isolar o efeito do tratamento em presença de cross-over, foi conduzida uma análise de regressão de Cox, considerando o cross-over como uma covariada dependente do tempo e o efeito do tratamento. Os resultados dessa análise indicam uma redução clinicamente relevante de 20% no risco de morte, com um Hazard ratio de 0.80 [intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,64; 0,99; p=0,043].

Um Estudo de Fase III randomizado (EGF111438) (N=540) comparou o efeito de lapatinibe em combinação com capecitabina em relação à trastuzumabe em combinação com capecitabina na incidência de SNC como local da primeira recidiva em mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2. As pacientes foram randomizadas para receber lapatinibe 1250 mg uma vez ao dia (de forma contínua) mais capecitabina (2000 mg/m²/dia nos dias 1-14 a cada 21 dias) ou trastuzumabe (dose de ataque de 8 mg/kg seguida por infusões de 6 mg/kg a cada 3 semanas) mais capecitabina (2500 mg/m²/dia, dias 1-14, a cada 21 dias). A randomização foi estratificada por tratamento anterior com trastuzumabe e número de tratamentos anteriores para doença metastática (nenhum versus ≥1ª linha).

O estudo foi interrompido quando uma análise interina pré-planejada (N=475) revelou eficácia superior do braço de trastuzumabe mais capecitabina e baixa incidência de eventos do SNC.

A análise final confirmou que os resultados do desfecho primário foram inconclusivos devido ao baixo número de eventos de SNC [8 pacientes (3,2%) no braço de lapatinibe mais capecitabina apresentaram metástase no SNC como local da primeira progressão em comparação a 12 pacientes (4,8%) no braço de trastuzumabe mais capecitabina]. Os resultados finais da sobrevida livre de progressão e sobrevida global são apresentados na tabela 3. A análise final confirmou a eficácia superior do braço de trastuzumabe mais capecitabina.

Tabela 3. Análise da Sobrevida Livre de Progressão (PFS) e Sobrevida Global (OS) Avaliadas pelo Investigador no Estudo EGF111438

	PFS Avaliada pelo Investigador		Sobrevida Global
	lapatinibe + capecitabina	trastuzumabe + capecitabina	lapatinibe + capecitabina	trastuzumabe + capecitabina
Todos os pacientes
N	271	269	271	269
Número (%) com Evento1	59%	50%	26%	22%
Estimativa de Kaplan-Meier, mesesa
Mediana (IC de 95%)	6,6 (5,7, 8,1)	8,0 (6,1, 8,9)	22,7 (19,5, -)	27,3 (23,7, -)
Razão de risco estratificada b
HR (IC de 95%)	1,30 (1,04, 1,64)		1,34 (0,95, 1,90)
	0,021		0,095
Pacientes que receberam trastuzumabe anteriormente
N	167	159	167	159
Número (%) com Evento1	103 (62)	86 (54)	43 (26)	38 (24)
Mediana (IC de 95%)	6,6 (5,7, 8,3)	6,1 (5,7, 8,0)	22,7 (20,1,-)	27,3 (22,5, 33,6)
HC (IC de 95%	1,13 (0,85, 1,50)		1,18 (0,76, 1,83)
Pacientes que não receberam trastuzumabe anteriormente
N	104	110	104	110
Número (%) com Evento1	57 (55)	48 (44)	27 (26)	20 (18)
HR (IC de 95%)	1,70 (1,15, 2,50)		1,67 (0,94, 2,96)

IC = Intervalo de confiança.
a. PFS foi definida como o tempo desde a randomização até a data mais antiga de progressão da doença ou óbito devido a qualquer causa ou até a data de censura.
b. Estimativa de Pike da taxa de risco do tratamento, > 1 indica um risco mais elevado para Lapatinibe mais capecitabina em comparação a Trastuzumabe mais capecitabina.
1. Evento PFS é Progressão ou Óbito e evento OS é óbito devido a qualquer causa.
2. NE=Mediana não foi alcançada.

Efeito do lapatinibe em metástase no SNC

Em termos de resposta objetiva, a monoterapia com lapatinibe demonstrou atividade mínima no tratamento de metástases no SNC bem estabelecidas.

Lapatinibe não é recomendado para a prevenção de metástases no SNC.

1. A Phase III, Randomized, Open-Label, Multicenter Study Comparing GW572016 and Capecitabine (Xeloda) versus Capecitabine in Women with Refractory Advanced or Metastatic Breast Cancer. Study EGF100151. Report UM2004/00001/00.

Tratamento combinado com Ditosilato de Lapatinibee trastuzumabe

A eficácia e a segurança de Ditosilato de Lapatinibeem combinação com trastuzumabe em câncer de mama metastático foram avaliadas em um estudo randomizado. As pacientes elegíveis eram mulheres com câncer de mama metastático em estágio IV, com amplificação do gene ErbB2 (ou com superexpressão de proteína), que haviam sido expostas a tratamento com antraciclinas ou taxanos. Além disso, de acordo com o protocolo, os investigadores deviam atestar que as pacientes mostraram progressão no esquema de tratamento mais recente contendo trastuzumabe em condições metastáticas. O número mediano de esquemas de tratamento anteriores contendo trastuzumabe em condições de metástase foi três. As pacientes foram randomizadas para receber Ditosilato de Lapatinibe1000 mg por via oral uma vez ao dia com trastuzumabe 4 mg/kg, administrado como uma dose de ataque intravenosa (IV), seguida de 2 mg/kg IV semanalmente (N=148), ou Ditosilato de Lapatinibe1500 mg por via oral uma vez ao dia (N=148).

As pacientes que tiveram progressão objetiva da doença após receber tratamento por pelo menos 4 semanas com Ditosilato de Lapatinibe como monoterapia eram elegíveis para passar para o tratamento combinado. Das 148 pacientes que foram tratadas com a monoterapia, 77 (52%) escolheram, na ocasião da progressão da doença, receber o tratamento combinado.

O objetivo primário desse estudo foi avaliar e comparar a Sobrevida Livre de Progressão (PFS) em pacientes com câncer de mama metastático tratadas com Ditosilato de Lapatinibee trastuzumabe, em comparação com a monoterapia com Ditosilato de Lapatinibe. Outros objetivos secundários foram avaliar e comparar os dois grupos de tratamento com relação à Sobrevida Global (OS), à Taxa de Resposta Tumoral Global (ORR), à Taxa Benefício Clínico (CBR) e ao Tempo Para Resposta.

A média de idade foi de 51 anos, e 13% das pacientes tinham 65 anos ou mais. Noventa e quatro por cento (94%) das pacientes eram brancas. A maioria das pacientes nos dois grupos de tratamento tinha doença visceral [215 (73%) pacientes, no total]. Além disso, metade das pacientes na população do estudo mostrava receptor de estrógeno negativo e receptor de progesterona negativo [150 (51%) pacientes, no total]. Um resumo dos pontos de avaliação de eficácia é apresentado na Tabela 4, e os dados de sobrevida total são apresentados na Tabela 5. Resultados da análise de subgrupos com base no fator de estratificação pré-definido (status do receptor hormonal) são também apresentados na Tabela 06.

Tabela 4: Dados de eficácia

-	Ditosilato de Lapatinibe com trastuzumabe (N=148)	Ditosilato de Lapatinibe em monoterapia (N=148)
PFS mediana1, semanas (IC 95%)	12,0 (8,1; 16,0)	8,1 (7,6; 9,0)
Hazard ratio (IC 95%) Valor p	0,73 (0,57; 0,93) 0,008
Taxa de Resposta (%) (IC 95%)	10,3 (5,9; 16,4)	6,9 (3,4; 12,3)

PFS = Sobrevida Livre de Progressão; IC = intervalo de confiança.
¹Estimativa Kaplan-Meier.

Tabela 5: Dados de Sobrevida Global

-	Ditosilato de Lapatinibe com trastuzumabe (N=148)	Ditosilato de Lapatinibe em monoterapia (N=148)
Morreram	105	113
Sobrevida Global mediana (meses)1 (IC 95%)	14,0 (11,9; 17,2)	(7,6; 12,0)
Hazard ratio, IC 95%	0,74 (0,57; 0,97) 0,026

IC = Intervalo de confiança.

Tabela 6. Resumo de PFS e OS no subgrupo com status de receptor hormonal negativo (lapatinibe mais trastuzumabe)

	Lapatinibe mais trastuzumabe (N=75)	Lapatinibe isolado (N=75)	HR (IC de 95%)
PFS	15,4 semanas (8,4, 16,9)	8,2 semanas (7,4, 9,3)	0,73 (0,52, 1,03)
OS	17,2 meses (13,9, 19,2)	8,9 meses (6,7, 11,8)	0,62 (0,42, 0,90)

Tratamento combinado com Ditosilato de Lapatinibe e letrozol

Ditosilato de Lapatinibe foi estudado em combinação com letrozol para o tratamento de câncer de mama avançado ou metastático em mulheres pós-menopáusicas positivas para receptores de hormônios (positivas para receptores de estrogênio [ER] e/ou positivas para receptores de progesterona [PgR]).

O estudo EGF30008 foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado em pacientes com câncer de mama (CM) localmente avançado ou metastático positivo para receptores de hormônios (RH+), que não haviam recebido tratamento sistêmico anterior para a doença metastática. Mil duzentas e oitenta e seis pacientes foram randomizadas para receber letrozol 2,5 mg uma vez ao dia combinado a Ditosilato de Lapatinibe 1500 mg uma vez ao dia, ou letrozol com placebo. A randomização foi estratificada por locais da doença e terapia adjuvante antiestrogênio anterior. O status do receptor HER2 foi determinado de maneira retrospectiva por testes conduzidos em laboratório central. De todas as pacientes randomizadas para tratamento, 219 tinham tumores que apresentavam superexpressão do receptor HER2 (a população positiva para HER2), que foi a população primária previamente especificada para a análise da eficácia.

Na população positiva para HER2, a Sobrevida Livre de Progressão da doença determinada pelo investigador foi significativamente mais alta com letrozol combinado com Ditosilato de Lapatinibe do que com letrozol combinado com placebo.

Tabela 7: Dados da Sobrevida Livre de Progressão do Estudo EGF30008 (Ditosilato de Lapatinibe/letrozol) somente na população HER2-positiva

População HER2 +ve
-	N = 111	N = 108
	Ditosilato de Lapatinibe 1500 mg/dia com letrozol 2,5 mg/dia	Monoterapia com letrozol 2,5 mg/dia + placebo
PFS mediana, semanas (IC95%)	35,4 (24,1; 39,4)	13,0 (12,0; 23,7)
Hazard ratio	0,71 (0,53; 0,96)
Valor p	0,019

IC = Intervalo de Confiança.

O benefício de Ditosilato de Lapatinibe com letrozol na Sobrevida Livre de Progressão da doença na população positiva para HER2 foi confirmado em uma análise de regressão de Cox previamente planejada (HR=0,65 [IC 95%: 0,47; 0,89]; p=0,008). Além do benefício da Sobrevida Livre de Progressão da doença observado na população positiva para HER2, o tratamento combinado com Ditosilato de Lapatinibe e letrozol proporcionou uma melhora no Objetivo de Taxa de Resposta, em comparação com a monoterapia com letrozol (27,9% e 14,8%, respectivamente) e na Taxa de Benefício Clínico (47,7% e 28,7%, respectivamente).

No momento da análise final da Sobrevida Livre de Progressão (com período de acompanhamento médio de 2,64 anos), os dados de Sobrevida Global não eram maduros e não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento na população HER2- positiva. Isto não alterou com o acompanhamento adicional (tempo médio de acompanhamento de > 7,5 anos; Tabela 8).

Tabela 8. Dados de Sobrevida Global (lapatinibe com letrozol) somente na população HER2- positiva

-	Lapatinibe 1500 mg/dia + Letrozol 2.5 mg/dia	Letrozol 2.5 mg /dia + placebo
Sobrevida Global	N = 111	N = 108
Análise da Sobrevida Global pré-planejada (conduzida no momento da Sobrevida Livre de Progressão Final,03 de Junho de 2008)
Acompanhamento Médio (anos)	2.64	2.64
Óbitos	50 (45%)	54 (50%)
Hazard Ratioa, IC 95% valor de pb	0.77 (0.52, 1.14) 0.185
Análise Final da Sobrevida Global (análise post-hoc, 07 de Agosto de 2013)
Acompanhamento Médio (anos)	7.78	7.55
Óbitos	86 (77%)	78 (72%)
Hazard Ratio, IC 95% valor de p	0.97 (0.07,1.33) 0.848

Os valores medianos da análise de Kaplan-Meier; HR e valor de p a partir de modelos de regressão de Cox ajustados para fatores prognósticos importantes.
^a Estimativa do Hazard Ratio do tratamento, onde < 1 indica um risco mais baixo com letrozol 2,5 mg ⁺ lapatinibe 1500 mg em comparação com o letrozol 2,5 mg + placebo.
^b Valor de p do modelo de regressão de Cox estratificado por local da doença e terapia adjuvante antes na triagem.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O lapatinibe é um novo inibidor da quinase 4-anilinoquinazolina. Tem mecanismo de ação peculiar, pois representa um inibidor potente, reversível e seletivo dos domínios da tirosina quinase dos receptores EGFR (ErbB1) e de HER2/neu (ErbB2) (valores Kiapp estimados de 3nM e 13nM respectivamente), com dissociação lenta desses receptores (meia-vida igual ou superior a 300 minutos). Demonstrou-se que esse índice de dissociação é mais lento que os de outros inibidores da quinase 4-anilinoquinazolina estudados. O lapatinibe inibe, in vitro e em vários modelos animais, o crescimento de células tumorais orientado pelos receptores ErbB.

Além de sua atividade como agente único, demonstrou-se um efeito adicional em estudo in vitro quando lapatinibe e 5-FU (o metabólito ativo da capecitabina) foram usados em combinação nas quatro linhagens de células tumorais testadas. O significado clínico desses dados in vitro ainda é desconhecido.

A combinação de lapatinibe e trastuzumabe pode oferecer mecanismos de ação complementares, bem como possíveis mecanismos de resistência que não se sobrepõem. Os efeitos de inibição de crescimento demonstrados pelo lapatinibe foram avaliados em linhagens celulares pré-condicionadas com trastuzumabe. O lapatinibe demonstrou atividade significativa in vitro contra linhagens celulares de câncer de mama com amplificação de HER2 selecionadas para crescimento de longo prazo em meio que continha trastuzumabe e mostrou sinergia em combinação com trastuzumabe nessas linhagens celulares. Essas descobertas sugerem ausência de resistência cruzada entre esses dois agentes específicos para HER2/neu (ErbB2).

Células de câncer de mama sensíveis a hormônios (positivas para receptores de estrogênio [ER] e/ou positivas para receptores de progesterona [PgR]) que coexpressam ErbB2 tendem a tornar-se resistentes a tratamentos endócrinos estabelecidos. As células de câncer de mama sensíveis a hormônios que inicialmente não contêm ErbB1 e ErbB2 regularão para cima esses receptores à medida que o tumor se tornar resistente ao tratamento endócrino. Estudos randomizados em câncer de mama metastático sensível a hormônios indicam que um inibidor de tirosina quinase de ErbB1 ou ErbB2 potencialmente aumenta a eficácia clínica, quando acrescentado ao tratamento endócrino.

Efeitos Farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca

Prolongamento QT

Estudo EGF114271: O efeito de lapatinibe no intervalo QT foi avaliado em um estudo único, controlado com placebo, com sequência única (tratamento com placebo e substância ativa) e com cross-over em pacientes com tumor sólido avançado (n=58). Durante o período de quatro dias de tratamento, três doses de placebo combinadas foram administradas com 12 horas de intervalo na manhã e na noite do dia 01 e na manhã do dia 02. Estas doses foram seguidas por três doses de lapatinibe 2000 mg administradas do mesmo modo. Foram realizadas medições, incluindo ECGs e amostras farmacocinéticas na linha de base e nos mesmos momentos no dia 02 e no dia 04.

Na população avaliável (n=37), a média máxima do prolongamento do intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (ΔΔQTcF) (IC de 90%) de 8.75 ms (4,08; 13,42) foi observada 10 horas após a ingestão da terceira dose de lapatinibe de 2000 mg. O ΔΔQTcF excedeu o limiar de 5 ms e o limite superior ICs de 90% excedeu o limiar de 10 ms em múltiplos pontos. Os resultados para a população farmacodinâmica (n=52) foi consistente com aqueles da população avaliável [ΔΔQTcF máximo (IC de 90%) de 7,91 ms (4,13; 11,68)] observado 10 horas após a ingestão da terceira dose de lapatinibe.

A análise a armacocinética/farmacodinâmica confirmou a presença de uma relação positiva entre a concentração plasmática de lapatinibe a ΔΔQTcF.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral do lapatinibe, a absorção é incompleta e variável (coeficiente de variação de aproximadamente 50% a 100% da área sob a curva (AUC, na sigla em inglês). As concentrações séricas aparecem após intervalo médio de 0,25 hora (faixa de 0 a 1,5 hora). As concentrações máximas no plasma (C_máx) são atingidas cerca de 4 horas após a administração. A dosagem diária de 1.250 mg produz média geométrica estável (intervalo de confiança de 95%) dos valores de C_máx de 2,43 (de 1,57 a 3,77) μg/mL e dos valores de AUC de 36,2 (de 23,4 a 56,0) μg.h/mL.

A exposição sistêmica ao lapatinibe aumenta quando a substância é administrada às refeições. Os valores de AUC são cerca de três a quatro vezes mais altos (C_máx aproximadamente 2,5 a 3 vezes mais alta) quando o medicamento é administrado com refeições de baixo teor de gordura (5% [500 calorias]) ou de alto teor (50% [1.000 calorias]) respectivamente.

Distribuição

O lapatinibe apresenta forte ligação (superior a 99%) com a albumina e com a glicoproteína ácida alfa1. Estudos in vitro indicam que ele representa um substrato para as proteínas transportadoras BCRP (ABCG1) e a glicoproteína P (ABCB1). O lapatinibe também demonstrou inibir a Pgp (IC50 2.3μg/mL), BCRP (IC50 0.014 μ g/mL), assim como o transportador de captação hepática OATP1B1(IC50 2.3μg/mL), in vitro, em concentrações clinicamente relevantes. O significado clínico desses efeitos sobre a farmacocinética de outros medicamentos ou sobre a atividade farmacológica de outros agentes antineoplásicos ainda é desconhecido. O lapatinibe não inibe significativamente o transportador renal OAT ou OCT (valores de IC50 in vitro foram maiores ou igual a 6.9μ g/mL).

Metabolismo

O lapatinibe sofre metabolismo extenso, principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP3A5, com contribuições menores de CYP2C19 e CYP2C8, para vários metabólitos oxidados, nenhum dos quais é responsável por mais de 14% da dose recuperada nas fezes nem por mais de 10% da concentração da substância no plasma.

O lapatinibe inibe a ação da CYP3A (Ki de 0,6 a 2,3 μg/mL) e da CYP2C8 (0,3 μg/mL) in vitro em concentrações clinicamente relevantes. Não demonstrou ação inibidora significativa das enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, existentes em microssomos do fígado humano, nem das enzimas UGT (os valores de IC50 in vitro se mostraram iguais ou superiores a 6,9 μg/mL).

Em voluntários sadios tratados com cetoconazol, inibidor de CYP3A4, na dosagem de 200 mg (duas doses diárias) durante sete dias, a exposição sistêmica ao lapatinibe aumentou cerca de 3,6 vezes e a meia-vida cerca de 1,7 vez.

Em voluntários sadios que recebiam carbamazepina, indutor de CYP3A4, nas dosagens de 100 mg (duas doses diárias) durante três dias e de 200 mg (duas doses diárias) por 17 dias, a exposição sistêmica ao lapatinibe diminuiu cerca de 72%.

Eliminação

A meia-vida do lapatinibe medida após doses únicas aumenta conforme a elevação das doses. Entretanto, a dosagem diária de lapatinibe resulta em um estado de equilíbrio dentro de seis a sete dias, o que indica meia-vida efetiva de 24 horas. O lapatinibe é eliminado predominantemente por meio do metabolismo efetuado pela enzima CYP3A4/5. A via primária de eliminação do lapatinibe e seus metabólitos são as fezes, e menos de 2% da dose (como lapatinibe e metabólitos) é excretada na urina. A recuperação dessa substância nas fezes representa a média de 27% (faixa de 3% a 67%) de uma dose oral do agente.

Populações Especiais

Insuficiência renal

A farmacocinética do lapatinibe não foi estudada especificamente em pacientes com disfunção renal nem nos que se submetem a hemodiálise. Entretanto, é pouco provável que a disfunção renal afete a farmacocinética do lapatinibe, uma vez que menos de 2% da dose administrada (como lapatinibe inalterado e metabólitos) é eliminada pelos rins.

Insuficiência hepática

A farmacocinética do lapatinibe foi examinada em pacientes com disfunção hepática moderada (n=8) ou grave (n=4) e em oito pacientes sadios de controle. A exposição sistêmica (AUC) ao lapatinibe após uma única dose oral de 100 mg aumentou cerca de 56% e 85%, respectivamente, em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave. Portanto, a administração de Ditosilato de Lapatinibe a pacientes com disfunção hepática deve ser feita com cautela devido ao aumento da exposição ao fármaco. O médico deve reduzir a dose para pacientes com insuficiência hepática grave preexistente. Caso se desenvolva hepatotoxicidade grave durante o tratamento, Ditosilato de Lapatinibe deve ser descontinuado e os pacientes não mais receberão o fármaco.

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Os comprimidos são ovais, biconvexos, revestidos, com um lado plano e o outro estampado com GS XJG.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0068.1137

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

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