A segurança de Aflibercepte em combinação com FOLFIRI foi avaliada em 1216 pacientes com câncer colorretal metastático tratados previamente e que foram tratados com Aflibercepte 4mg/kg IV (N=611) ou placebo (N=605) a cada duas semanas (um ciclo) em estudo fase III randomizado (1:1), duplo-cego, controlado por placebo. Os pacientes receberam um número médio de 9 ciclos de regime Aflibercepte/FOLFIRI e 8 ciclos de placebo/FOLFIRI.
As reações adversas mais comuns (todos os graus, incidência ≥20%) reportadas com no mínimo 2% de incidência maior para o regime Aflibercepte/FOLFIRI comparado ao regime placebo/FOLFIRI em ordem decrescente de frequência foram: leucopenia, diarreia, neutropenia, proteinúria, aumento da AST, estomatite, fadiga, trombocitopenia, aumento da ALT, hipertensão, diminuição de peso, diminuição do apetite, epistaxe, dor abdominal, disfonia, creatinina sérica aumentada e dor de cabeça (vide Tabela 4).
As reações graus 3-4 mais comuns (≥ 5%) reportadas com no mínimo 2% de incidência maior para o regime Aflibercepte/FOLFIRI comparado ao regime placebo/FOLFIRI em ordem decrescente de frequência foram: neutropenia, diarreia, hipertensão, leucopenia, estomatite, fadiga, proteinúria e astenia (vide Tabela 4).
A descontinuação do tratamento em geral devido a reações adversas (todos os graus) foi reportada em 26,8% versus 12,1% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e regime placebo/FOLFIRI, respectivamente. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção permanente em ≥ 1% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI foram astenia/fadiga, infecções, diarreia, desidratação, hipertensão, estomatite, eventos tromboembólicos venosos, neutropenia e proteinúria.
Aflibercepte foi dose-modificado (reduções e/ou omissões) em 16,7% dos pacientes em comparação com a modificação da dose do placebo em 4,8% dos pacientes. Ocorreram atrasos de ciclo > 7 dias em 59,7% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 42,6% dos pacientes tratados com o regime placebo/FOLFIRI.
Mortes por outras causas que não a progressão da doença, ocorrendo dentro de 30 dias da última administração do tratamento do estudo, foram relatadas em 16/611 (2,6%) dos pacientes tratados com o regime Aflibercepte/FOLFIRI e em 6/605 (1,0%) dos pacientes tratados com o regime placebo/FOLFIRI. As causas para estas mortes em pacientes recebendo o regime Aflibercepte/FOLFIRI foram infecção (incluindo sepse neutropênica) em 4 pacientes, desidratação em 2 pacientes, hipovolemia em 1 paciente, encefalopatia metabólica em 1 paciente, eventos respiratórios (insuficiência respiratória aguda, pneumonia aspirativa e embolia pulmonar) em 3 pacientes, distúrbios gastrintestinais (hemorragia de úlcera duodenal, inflamação gastrintestinal, extensa obstrução intestinal) em 3 pacientes, e morte por causa desconhecida em 2 pacientes.
Na Tabela 4 são apresentadas as reações adversas e alterações laboratoriais (todos os graus) reportadas com maior incidência (≥ 2%) em pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI no estudo CCRM em comparação com pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.
Reação muito comum (> 10%), comum (> 1% e ≤ 10%), incomum (> 0,1% e ≤ 1%), rara (> 0,01% e ≤ 0,1%), muito rara (≤ 0,01%).
Tabela 4 - Reações adversas e anormalidades laboratoriais (todos os graus) relatadas como uma maior incidência (≥ 2%) em pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI do estudo CCRM
Classe de Sistema Orgânico |
Placebo/FOLFIRI (N=605) Todos os graus |
Graus 3-4 | Aflibercepte/ FOLFIRI (N=611) Todos os graus |
Graus 3-4 |
Infecções e Infestações |
||||
Infecção do Trato Urinário |
37 (6,1%) | 5 (0,8%) | 56 (9,2%) |
5 (0,8%) |
Nasofaringite |
15 (2,5%) | 0 | 28 (4,6%) |
0 |
Distúrbios do sangue e sistema linfático |
||||
Leucopenia* |
432 (72,4%) | 73 (12,2%) | 472 (78,3%) |
94 (15,6%) |
Neutropenia* |
336 (56,3%) | 176 (29,5%) | 409 (67,8%) |
221 (36,7%) |
Trombocitopenia* |
202 (33,8%) | 10 (1,7%) | 286 (47,4%) |
20 (3,3%) |
Neutropenia Febril |
10 (1,7%) | 10 (1,7%) | 26 (4,3%) |
26 (4,3%) |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
||||
Redução de Apetite |
144 (23,8%) | 11 (1,8%) | 195 (31,9%) |
21 (3,4%) |
Desidratação |
18 (3,0%) | 8 (1,3%) | 55 (9,0%) |
26 (4,3%) |
Distúrbios do sistema nervoso |
||||
Cefaleia |
53 (8,8%) | 2 (0,3%) | 136 (22,3%) |
10 (1,6%) |
Distúrbios Vasculares |
||||
Hipertensão |
65 (10,7%) | 9 (1,5%) | 252 (41,2%) |
117 (19,1%) |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino |
||||
Epistaxe |
45 (7,4%) | 0 | 169 (27,7%) |
1 (0,2%) |
Disfonia |
20 (3,3%) | 0 | 155 (25,4%) |
3 (0,5%) |
Dispneia |
52 (8,6%) | 5 (0,8%) | 72 (11,8%) |
5 (0,8%) |
Dor Orofaríngea |
19 (3,1%) | 0 | 46 (7,5%) |
1 (0,2%) |
Rinorreia |
11 (1,8%) | 0 | 38 (6,2%) | 0 |
Distúrbios Gastrintestinais |
||||
Diarreia |
342 (56,5%) | 47 (7,8%) | 423 (69,2%) |
118 (19,3%) |
Estomatite |
199 (32,9%) | 28 (4,6%) | 306 (50,1%) |
78 (12,8%) |
Dor Abdominal |
143 (23,6%) | 14 (2,3%) | 164 (26,8%) |
27 (4,4%) |
Dor Abdominal Superior |
48 (7,9%) | 6 (1,0%) | 66 (10,8%) |
7 (1,1%) |
Hemorroidas |
13 (2,1%) | 0 | 35 (5,7%) | 0 |
Hemorragia Retal |
15 (2,5%) | 3 (0,5%) | 32 (5,2%) |
4 (0,7%) |
Proctalgia |
11 (1,8%) | 2 (0,3%) | 32 (5,2%) |
2 (0,3%) |
Estomatite Aftosa |
14 (2,3%) | 0 | 30 (4,9%) |
4 (0,7%) |
5 (0,8%) | 0 | 19 (3,1%) | 0 | |
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo |
||||
Síndrome de Eritrodisestésica Palmar-Plantar |
26 (4,3%) | 3 (0,5%) | 67 (11,0%) |
17 (2,8%) |
Hiperpigmentação da pele |
17 (2,8%) | 0 | 50 (8,2%) | 0 |
Distúrbios renais e urinários |
||||
Proteinúria** |
246 (40,7%) | 7 (1,2%) | 380 (62,2%) |
48 (7,9%) |
Aumento de creatinina sérica* |
108 (18,1%) | 3 (0,5%) | 136 (22,6%) | 0 |
Distúrbios gerais e condições no local da administração |
||||
Fadiga |
236 (39,0%) | 47 (7,8%) | 292 (47,8%) |
77 (12,6%) |
Astenia |
80 (13,2%) | 18 (3,0%) | 112 (18,3%) |
31 (5,1%) |
Investigações |
||||
Aumento de AST* |
296 (50,2%) | 10 (1,7%) | 339 (57,5%) |
18 (3,1%) |
Aumento de ALT* |
221 (37,1%) | 13 (2,2%) | 284 (47,3%) |
16 (2,7%) |
Redução de Peso |
87 (14,4%) | 5 (0,8%) | 195 (31,9%) |
16 (2,6%) |
* Com base nos valores laboratoriais (porcentagens realizadas em pacientes com avaliações laboratoriais).
** Compilação de dados clínicos e laboratoriais.
No estudo pivotal de CCRM, os eventos adversos e anomalias laboratoriais que ocorreram em ≥ 20% dos pacientes que foram comparáveis entre os grupos (não excedendo ≥ 2% além da incidência para o regime Aflibercepte/FOLFIRI) foram: anemia, náuseas, vômitos, constipação, alopecia, aumento da fosfatase alcalina, hiperbilirrubinemia.
Pacientes tratados com Aflibercepte têm um risco aumentado de hemorragia, incluindo hemorragia severa e por vezes eventos fatais. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, episódios de sangramento/hemorragia (todos os graus) foram relatados em 37,8% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 19,0% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. A forma mais comum de sangramento relatado foram epistaxes menores (grau 1-2), ocorrendo em 27,7% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI. A hemorragia grau 3-4 incluindo hemorragia gastrintestinal, hematúria e hemorragia pós-procedimento, foi relatada em 2,9% dos pacientes que receberam regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 1,7% dos pacientes que receberam regime placebo/FOLFIRI. Em outros estudos, hemorragia intracraniana severa e hemorragia pulmonar/hemoptise incluindo eventos fatais ocorreram em pacientes que receberam Aflibercepte.
A perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração gastrintestinal fatal, foi relatada em pacientes tratados com Aflibercepte. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, a perfuração GI (todos os graus) foi relatada em 3 de 611 pacientes (0,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 3 de 605 pacientes (0,5%) tratados com regime placebo/FOLFIRI. Eventos de perfuração GI grau 3-4 ocorreram em todos os 3 pacientes (0,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e em 2 pacientes (0,3%) tratados com regime placebo/FOLFIRI. Por outro lado, em três estudos clínicos Fase III, placebo controlados (populações de câncer colorretal, pancreático e de pulmão), a incidência de perfuração GI (todos os graus) foi de 0,8% para pacientes tratados com Aflibercepte e 0,3% para os pacientes tratados com placebo. Eventos de perfuração GI grau 3-4 ocorreram em 0,8% dos pacientes tratados com Aflibercepte e 0,2% dos pacientes tratados com placebo.
Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e não-gastrintestinais em pacientes tratados com Aflibercepte. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, fístulas (anal, enterovesical, enterocutâneas, colovaginal e em porções intestinais) foram relatadas em 9 dos 611 pacientes (1,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 3 de 605 pacientes (0,5%) tratados com regime placebo/FOLFIRI. A formação de fístulas GI grau 3 ocorreu em 2 pacientes tratados com Aflibercepte (0,3%) e em 1 paciente tratado com placebo (0,2%).
Observou-se risco aumentado de hipertensão grau 3-4 (incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial) em pacientes que receberam regime Aflibercepte/FOLFIRI. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, a hipertensão de grau 3 (que requer ajuste na terapia anti-hipertensiva existente ou tratamento com mais de um medicamento) foi relatada em 1,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI e 19,1% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI. Hipertensão de grau 4 (crises hipertensivas) foi relatada em 1 paciente (0,2%) tratado com regime Aflibercepte/FOLFIRI. Entre os pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI que desenvolveram hipertensão grau 3- 4, 54% tiveram início durante os primeiros dois ciclos de tratamento.
No estudo pivotal de paciente com CCRM, foram relatados eventos tromboembólicos arteriais (incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, angina pectoris, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio, embolia arterial e colite isquêmica) em 2,6% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 1,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. Eventos grau 3-4 ocorreram em 11 pacientes (1,8%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 3 pacientes (0,5%) tratados com regime placebo/FOLFIRI.
No estudo pivotal com paciente com CCRM, a proteinúria (compilado a partir de dados clínicos e laboratoriais) foi relatada em 62,2% pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em relação a 40,7% nos tratados com regime placebo/FOLFIRI. Ocorreu proteinúria grau 3-4 em 7,9% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 1,2% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. Síndrome nefrótica ocorreu em 2 pacientes (0,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com nenhum dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. Um paciente tratado com regime Aflibercepte/FOLFIRI apresentando proteinúria e hipertensão foi diagnosticado com microangiopatia trombótica (MAT).
No estudo pivotal de pacientes com CCRM, foi observada neutropenia de grau 3-4 em 36,7% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em relação a 29,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.
A complicação neutropênica mais comum grau 3-4 foi a ocorrência de neutropenia febril em 4,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 1,7% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.
Ocorreu infecção/sepse neutropênica grau 3-4 em 1,5% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 1,2% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI regime.
No estudo pivotal de pacientes com CCRM, a diarreia grau 3-4 foi relatada em 19,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 7,8% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. A desidratação grau 3-4 foi relatada em 4,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 1,3% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.
No estudo pivotal de pacientes com CCRM, as reações de hipersensibilidade severas foram relatadas em 0,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 0,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.
O tratamento com Aflibercepte está associado a um comprometimento potencial da cicatrização de feridas (deiscência da ferida, vazamento anastomótico). No estudo pivotal para CCRM, o comprometimento da cicatrização de feridas foi relatado em 3 pacientes (0,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 5 pacientes (0,8%) tratados com regime placebo/FOLFIRI. O comprometimento grau 3 da cicatrização foi relatado em 2 pacientes (0,3%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e em nenhum dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.
A SLPR não foi relatada no estudo pivotal Fase III em pacientes com CCRM. A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de Aflibercepte (0,5%) e em combinação com outras quimioterapias.
As infecções ocorreram em maior frequência em pacientes que receberam regime Aflibercepte/FOLFIRI (46,2%, todos os graus; 12,3%, grau 3-4) do que em pacientes que receberam regime placebo/FOLFIRI (32,7%, todos os graus; 6,9%, grau 3-4), incluindo a infecção do trato urinário, nasofaringite, infecções do trato respiratório superior, pneumonia, infecção no local do catéter e infecção dentária.
Os eventos adversos agrupados como doença tromboembólica venosa (DTV) incluem trombose venosa profunda e embolia pulmonar. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, ocorreram todos os graus de DTV em 9,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 7,3% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. DTV grau 3-4 ocorreu em 7,9% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e em 6,3% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. Ocorreu embolia pulmonar em 4,6% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 3,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.
Dos 611 pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI no estudo pivotal de pacientes com CCRM 172 (28,2%) tinham idade entre ≥ 65 e < 75 anos e 33 (5,4%) tinham idade ≥75 anos. Pacientes com idade ≥ 65 anos podem estar mais suscetíveis a reações adversas. A incidência de diarreia, tontura, astenia, diminuição do peso e desidratação foi ≥ 5% maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens. Os pacientes idosos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de diarreia e quanto ao potencial para a desidratação.
Nos pacientes recebendo Aflibercepte, as reações adversas do grupo de pacientes com insuficiência renal leve na linha basal no estudo de Fase III agregado (N = 352) foram comparáveis com as reações dos pacientes sem insuficiência renal (N = 642). Um número limitado de pacientes com insuficiência renal moderada/severa na linha basal (N = 49) foi tratado com Aflibercepte. Nesses pacientes, eventos não-renais foram geralmente comparáveis aos de pacientes sem insuficiência renal, exceto que foi observada uma incidência (> 10%) maior de desidratação (todos os graus).
Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade com o uso de Aflibercepte.
Assim como em todos os estudos clínicos de oncologia, em ambos pacientes tratados com placebo e Aflibercepte foram observadas respostas de incidências similares a anticorpos antidrogas de baixo título (AAD) (pós-baseline) no ensaio AAD (3,3% e 3,8%, respectivamente). Não foram detectadas respostas a anticorpos de alto título para aflibercepte em nenhum paciente. Dezessete (17) pacientes tratados com Aflibercepte (1,6%) e dois (2) tratados com placebo (0,2%) também foram positivos no teste de anticorpos neutralizantes. No estudo pivotal de paciente com CCRM, foram observadas respostas positivas no ensaio AAD em níveis mais elevados em pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] do que com o regime Aflibercepte/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Os resultados positivos no teste de anticorpos neutralizantes no estudo CCRM pivotal também foram maiores em pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] do que com o regime Aflibercepte/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Não houve impacto observado no perfil farmacocinético do aflibercepte em pacientes que foram positivos nos ensaios de imunogenicidade.
Dado os resultados semelhantes nos ensaios AAD em pacientes tratados com placebo ou Aflibercepte, é provável que a incidência real de imunogenicidade com uso de Aflibercepte com base nesses ensaios esteja superestimada.
Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a manipulação da amostra, tempo da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doenças de base. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra o Aflibercepte com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-aprovação do uso de Aflibercepte. As reações adversas são provenientes de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é "desconhecida" (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Casos de osteonecrose da mandíbula (ONM) foram relatados em pacientes tratados com aflibercepte, principalmente em pacientes que foram identificados com fatores de risco para ONM, incluindo o uso de bifosfonatos e/ou procedimentos dentários invasivos.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Um total de 3102 pacientes tratados com Aflibercepte constituiu a população de segurança em oito estudos de fase III. Dentre eles, 2501 pacientes foram tratados com a dose recomendada de 2 mg.
Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção ocorreram em menos que 1 em 1900 injeções intravítreas com Aflibercepte e incluíram cegueira, endoftalmite, descolamento da retina, catarata traumática, catarata, hemorragia vítrea, descolamento do vítreo e aumento da pressão intraocular.
As reações adversas mais frequentemente observadas (em pelo menos 5% dos pacientes tratados com Aflibercepte) foram hemorragia subconjuntival (25%), redução na acuidade visual (11%), dor no olho (10%), catarata (8%), aumento da pressão intraocular (8%), descolamento do vítreo (7%) e moscas volantes (7%). Nos estudos de DMRI úmida, estas reações adversas ocorreram com uma incidência similar no grupo de tratamento com ranibizumabe.
Os dados de segurança descritos a seguir incluem todas as reações adversas (graves e não graves) de oito estudos de fase III para as indicações DMRI úmida, OVCR, EMD, ORVR e mNVC com possibilidade razoável de causalidade devido ao procedimento de injeção ou ao medicamento.
Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por ranibizumabe (n=1824; ranibizumabe: n=595) em pacientes com até 96 semanas de exposição à Aflibercepte, sendo que 1223 dos 1824 pacientes foram tratados com a dose de 2 mg. Um total de 601 pacientes foi tratado com 0,5 mg de Aflibercepte.
Reações adversas oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1/1800 injeções intravítreas (14 de 26366 injeções intravítreas) com Aflibercepte e incluíram cegueira, catarata, ceratite, buraco macular, hemorragia retiniana, endoftalmite e aumento da pressão intraocular.
Tabela 6: Reações adversas ao medicamento relatadas em pacientes tratados com Aflibercepte ou ranibizumabe (VIEW1 e VIEW2, até a semana 96/100)
Classificação por sistema corpóreo MedDRA Versão 14.0 |
Aflibercepte (n=1824)% |
Controle ativo (ranibizumabe) (n=595)% |
Distúrbios no sistema imunológico | ||
Hipersensibilidade | 0,2% | 0,3% |
Distúrbios do olho | ||
Hemorragia subconjuntival | 26,7% | 29,9% |
Acuidade visual reduzida | 12,7% | 11,3% |
Dor no olho | 10,3% | 10,4% |
Descolamento do vítreo | 8,4% | 8,1% |
Catarata | 7,9% | 6,2% |
Moscas volantes | 7,6% | 9,7% |
Aumento da pressão intraocular | 7,2% | 10,8% |
Descolamento do epitélio pigmentar da retina | 4,7% | 4,5% |
Degeneração da retina | 4,4% | 4,5% |
Aumento do lacrimejamento | 3,9% | 2,2% |
Sensação de corpo estranho nos olhos | 3,7% | 3,9% |
Dor no local de injeção | 3,5% | 4,0% |
Visão borrada | 3,5% | 2,9% |
Hiperemia ocular | 3,3% | 5,2% |
Catarata nuclear | 2,2% | 2,5% |
Ceratite punteada | 2,1% | 2,7% |
Ruptura do epitélio pigmentar da retina | 1,9% | 1,5% |
Catarata subcapsular | 1,8% | 0,8% |
Hemorragia no local de injeção | 1,8% | 1,8% |
Edema de pálpebra | 1,8% | 2,5% |
Hiperemia conjuntival | 1,4% | 4,2% |
Edema da córnea | 1,3% | 0,7% |
Abrasão da córnea | 1,2% | 1,0% |
Descolamento da retina | 1,0% | 1,0% |
Catarata cortical | 0,9% | 1,2% |
Erosão da córnea | 0,9% | 1,7% |
Opacidade lenticular | 0,8% | 0,2% |
Defeito no epitélio da córnea | 0,8% | 0,8% |
Opacidade na câmara anterior | 0,7% | 1,5% |
Irritação no local de injeção | 0,5% | 0,3% |
Hemorragia vítrea | 0,5% | 0,7% |
Rasgo na retina | 0,3% | 0,5% |
Endoftalmite | 0,3% | 0,8% |
Cegueira | 0,2% | 0,0 |
Sensação anormal no olho | 0,2% | 0,3% |
Irritação na pálpebra | 0,2% | 0,3% |
Iridociclite | 0,2% | 0,0 |
Vitreíte | 0,1% | 0,2% |
Uveíte | 0,1% | 0,0 |
Irite | 0,1% | 0,5% |
Hipópio | <0,1% | 0,3% |
Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por injeções simuladas (controle) em pacientes (n=218; controle: n=142) com até 100 semanas de exposição à Aflibercepte. 317 pacientes foram tratados com 2 mg de Aflibercepte pelo menos uma vez.
Em até 100 semanas de duração do estudo, reações oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1/900 injeções com Aflibercepte (3 de 2728 injeções intravítreas) e incluíram endoftalmite, catarata e descolamento do vítreo.
Tabela 7: Reações adversas ao medicamento nos estudos de OVCR (COPERNICUS e GALILEO, até a semana 76/100)
Classificação por sistema corpóreo Termo Preferido MedDRA Versão 14.1 |
Afliberceptea (n=218) |
Controlea (n=142) |
Afliberceptea +PRN (n=218) |
Controlea +PRN (n=142) |
Período Basal até a Semana 24 |
Período Basal até Semana 76/100 |
|||
Distúrbios do olho | ||||
Dor no olho | 12,8% | 4,9% | 16,5% | 7,7% |
Hemorragia subconjuntival | 11,9% | 11,3% | 18,3% | 14,1% |
Aumento da pressão intraocular | 7,8% | 6,3% | 14,7% | 12,0% |
Moscas volantes | 5,0% | 1,4% | 7,3% | 3,5% |
Acuidade visual reduzida | 4,1% | 14,1% | 21,6% | 20,4% |
Hiperemia ocular | 4,1% | 2,8% | 6,9% | 2,8% |
Sensação de corpo estranho nos olhos | 3,2% | 4,9% | 4,1% | 5,6% |
Dor no local de injeção | 2,8% | 1,4% | 4,1% | 2,1% |
Aumento do lacrimejamento | 2,8% | 3,5% | 4,6% | 7,0% |
Descolamento do vítreo | 2,8% | 4,2% | 9,2% | 5,6% |
Hemorragia vítrea | 2,3% | 5,6% | 3,7% | 8,5% |
Ceratite punteada | 2,3% | 2,1% | 3,2% | 4,2% |
Abrasão da córnea | 1,8% | 0,7% | 2,8% | 1,4% |
Visão borrada | 1,4% | 0,7% | 2,3% | 1,4% |
Erosão da córnea | 1,4% | 0,7% | 1,4% | 2,1% |
Opacidade lenticular | 0,9% | 0,7% | 1,8% | 0,7% |
Rasgo na retina | 0,5% | 0,7% | 1,4% | 1,4% |
Edema de pálpebra | 0,5% | 1,4% | 1,4% | 2,1% |
Edema de córnea | 0,5% | 0,7% | 0,9% | 1,4% |
Hiperemia conjuntival | 0,5% | 0,0 | 0,9% | 1,4% |
Endoftalmite | 0,5% | 0,0 | 0,5% | 0,0 |
Iridociclite | 0,5% | 0,0 | 0,5% | 0,0 |
Degeneração da retina | 0,5% | 0,0 | 2,8% | 3,5% |
Catarata | 0,0 | 0,7% | 5,0% | 3,5% |
Catarata nuclear | 0,0 | 0,7% | 1,8% | 0,7% |
Hemorragia no local de injeção | 0,0 | 0,0 | 1,4% | 1,4% |
Catarata subcapsular | 0,0 | 0,0 | 0,5% | 0,0 |
Defeito no epitélio da córnea | 0,0 | 0,0 | 0,5% | 0,0 |
Descolamento do epitélio pigmentar da retina | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,7% |
Irite | 0,0 | 1,4% | 0,0 | 2,1% |
Sensação anormal no olho | 0,0 | 0,7% | 0,0 | 1,4% |
Irritação no local de injeção | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,7% |
Cegueira | 0,0 | 0,7% | 0,0 | 0,7% |
PRN: conforme necessário (pro re nata).
a Conforme randomizado no estudo GALILEO ou COPERNICUS.
Observação: Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.
Ao longo das 52 semanas de duração do estudo, reações oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1000 injeções intravítreas com Aflibercepte (1 de 1115 injeções intravítreas) e incluíram catarata traumática.
Tabela 8: Reações adversas ao medicamento nos estudos de ORVR (VIBRANT; Período basal até a Semana 24 e da Semana 24 até a Semana 52)
Classificação por sistema corpóreo Termo Preferido MedDRA Versão 17.0 |
Afliberceptea (n=91) |
Laser (n=92) |
Afliberceptea (n=85) |
Laser (n=83) |
Período Basal até a Semana 24 | Semana 24 até Semana 52a | |||
Distúrbios no sistema imunológico | ||||
Hipersensibilidade | 0,0 | 1,1% | 1,2% | 0,0 |
Distúrbios do olho | ||||
Hemorragia subconjuntival | 19,8% | 4,3% | 10,6% | 13,3% |
Dor no olho | 4,4% | 5,4% | 1,2% | 3,6% |
Sensação de corpo estranho nos olhos | 3,3% | 0,0 | 1,2% | 0,0 |
Aumento do lacrimejamento | 3,3% | 0,0 | 1,2% | 0,0 |
Catarata | 2,2% | 0,0 | 1,2% | 0,0 |
Defeito no epitélio da córnea | 2,2% | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Aumento da pressão intraocular | 2,2% | 0,0 | 2,4% | 1,2% |
Hiperemia ocular | 2,2% | 2,2% | 0,0 | 1,2% |
Descolamento do vítreo | 2,2% | 0,0 | 0,0 | 2,4% |
Moscas volantes | 1,1% | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Visão borrada | 1,1% | 1,1% | 1,2% | 2,4% |
Edema de pálpebra | 1,1% | 0,0 | 1,2% | 0,0 |
Catarata cortical | 1,1% | 0,0 | 1,2% | 0,0 |
Catarata subcapsular | 1,1% | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Catarata traumática | 1,1% | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Dor no local de injeção | 1,1% | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Abrasão da córnea | 0,0 | 0,0 | 2,4% | 1,2% |
Ceratite punteada | 0,0 | 0,0 | 1,2% | 0,0 |
Sensação anormal no olho | 0,0 | 0,0 | 1,2% | 0,0 |
Irritação na pálpebra | 0,0 | 1,1% | 0,0 | 0,0 |
Hemorragia vítrea | 0,0 | 1,1% | 1,2% | 2,4% |
Acuidade visual reduzida | 0,0 | 1,1% | 1,2% | 0,0 |
a Conforme randomizado no estudo de ORVR (VIBRANT). Devido ao desenho do estudo, pacientes no grupo controle (laser) podem ter recebido injeções de Aflibercepte e pacientes randomizados no grupo de Aflibercepte podem ter recebido tratamento com laser.
Observação: As reações adversas oculares consideram as reações adversas relacionadas ao tratamento (TEAE) apenas no olho em estudo. Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.
Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por laser em pacientes com até 100 semanas de exposição à Aflibercepte.
687 pacientes foram tratados pelo menos uma vez com 2 mg de Aflibercepte.
Em até 100 semanas de duração do estudo, reações oculares graves relacionadas ao procedimento de injeção, no olho em estudo, ocorreram em menos que 1/1200 injeções intravítreas com Aflibercepte (8 de 10275 injeções intravítreas) e incluíram catarata, hifema, descolamento da retina, hemorragia vítrea e ferimento no local da injeção.
Tabela 9: Reações adversas ao medicamento relatadas nos estudos de fase III de EMD (VISTADME e VIVIDDME, 100 semanas)
Classificação por sistema corpóreo Termo Preferido MedDRA Versão 17.0 |
Laser N=287 (100%) |
Aflibercepte 2Q4 N=291 (100%) |
Aflibercepte 2Q8 N=297 (100%) |
Aflibercepte combinado N=578 (100%) |
Distúrbios no sistema imunológico | ||||
Hipersensibilidade | 0,0 | 1,4% | 0,3% | 0,9% |
Distúrbios do olho | ||||
Hemorragia subconjuntival | 20,9% | 34,0% | 28,2% | 31,1% |
Acuidade visual reduzida | 11,1% | 6,2% | 9,8% | 8,0% |
Dor no olho | 9,1% | 11,7% | 9,8% | 10,7% |
Catarata | 8,7% | 12,4% | 10,8% | 11,6% |
Hemorragia vítrea | 7,0% | 4,8% | 2,4% | 3,6% |
Descolamento do vítreo | 6,3% | 6,2% | 9,8% | 8,0% |
Moscas volantes | 5,6% | 10,3% | 6,6% | 8,5% |
Hiperemia ocular | 4,9% | 3,1% | 4,2% | 3,6% |
Aumento da pressão intraocular | 4,5% | 11,3% | 7,0% | 9,2% |
Visão borrada | 4,2% | 4,1% | 2,8% | 3,5% |
Sensação de corpo estranho nos olhos | 3,5% | 3,4% | 3,1% | 3,3% |
Catarata nuclear | 3,5% | 2,4% | 2,1% | 2,2% |
Catarata cortical | 2,8% | 2,7% | 4,2% | 3,5% |
Catarata subcapsular | 2,8% | 4,5% | 3,8% | 4,2% |
Aumento do lacrimejamento | 2,1% | 4,5% | 3,1% | 3,8% |
Hiperemia conjuntival | 2,1% | 2,7% | 0,7% | 1,7% |
Abrasão da córnea | 2,1% | 1,4% | 2,1% | 1,7% |
Ceratite punteada | 1,7% | 3,8% | 4,9% | 4,3% |
Erosão da córnea | 1,4% | 1,4% | 1,7% | 1,6% |
Edema de pálpebra | 1,4% | 1,0% | 2,1% | 1,6% |
Opacidade lenticular | 1,0% | 0,7% | 0,3% | 0,5% |
Irritação no local de injeção | 1,0% | 0,3% | 0,0 | 0,2% |
Dor no local de injeção | 0,7% | 2,1% | 1,7% | 1,9% |
Sensação anormal no olho | 0,7% | 1,0% | 1,0% | 1,0% |
Edema da córnea | 0,7% | 0,3% | 0,3% | 0,3% |
Irritação na pálpebra | 0,7% | 0,7% | 0,0 | 0,3% |
Defeito no epitélio da córnea | 0,3% | 0,0 | 0,7% | 0,3% |
Hemorragia no local de injeção | 0,3% | 0,3% | 0,0 | 0,2% |
Descolamento da retina | 0,3% | 0,3% | 0,7% | 0,5% |
Opacidade na câmara anterior | 0,3% | 0,3% | 0,3% | 0,3% |
Irite | 0,3% | 0,3% | 0,0 | 0,2% |
Degeneração da retina | 0,0 | 0,3% | 0,3% | 0,3% |
Iridociclite | 0,0 | 0,7% | 0,3% | 0,5% |
Rasgo na retina | 0,0 | 0,3% | 0,7% | 0,5% |
Uveíte | 0,0 | 0,3% | 0,3% | 0,3% |
Conforme randomizado nos estudos VIVIDDME e VISTADME. Devido ao desenho do estudo, os pacientes do grupo controle ativo (laser) podem ter recebido injeções ativas com Aflibercepte, bem como os pacientes randomizados para o grupo de Aflibercepte podem ter recebido laser.
Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por injeções simuladas (controle) (n=91; controle: n=31) em pacientes com até 48 semanas de exposição à Aflibercepte.
Em até 48 semanas de duração do estudo, eventos oculares graves relacionados ao procedimento de injeção, no olho em estudo, ocorreram em menos que 1/400 injeções intravítreas com Aflibercepte (1 em 474 injeções intravítreas) e incluíram buraco macular.
Tabela 10: Reações adversas ao medicamento em pacientes tratados com Aflibercepte ou com injeções simuladas (controle) (MYRROR, período basal até 48 semanas)
Classificação por sistema corpóreo Termo preferencial MedDRA Versão 16.1 |
Afliberceptea (n=91)% |
Controle/PRNb (n=31%) |
Distúrbios do olho | ||
Hemorragia subconjuntival | 11,0% | 3,2% |
Dor no olho | 7,7% | 3,2% |
Ceratite punteada | 6,6% | 9,7% |
Hiperemia ocular | 2,2% | 3,2% |
Erosão da córnea | 2,2% | 3,2% |
Catarata subcapsular | 1,1% | 0,0 |
Rasgo na retina | 1,1% | 0,0 |
Moscas volantes | 1,1% | 0,0 |
Degeneração da retina | 1,1% | 0,0 |
Hemorragia vítrea | 1,1% | 0,0 |
Descolamento da retina | 0,0 | 3,2% |
PRN = conforme necessário (pro re nata).
a Aflibercepte administrado no período basal e potencialmente a cada quatro semanas, no caso de persistência da doença ou recorrência.
b Injeção obrigatória de Aflibercepte na semana 24, e subsequentemente, em caso de persistência ou recorrência da doença, potencialmente a cada 4 semanas.
Observação: Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.
Eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) são reações adversas potencialmente relacionadas à inibição do VEGF sistêmico. Há um risco teórico de ETAs, incluindo derrame cerebral e infarto do miocárdio, devido ao uso intravítreo do inibidor de VEGF.
Foi observada uma baixa incidência de eventos tromboembólicos arteriais nos estudos clínicos de Aflibercepte em pacientes com DMRI úmida, OVCR, ORVR, EMD e NVC miópica. Em todas as indicações, não foi observada diferença notável entre os grupos tratados com aflibercepte e os respectivos grupos comparadores.
Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade com Aflibercepte.
A imunogenicidade foi avaliada em amostras de soro. Os dados de imunogenicidade refletem a porcentagem de pacientes nos quais seus resultados foram considerados positivos para anticorpos de Aflibercepte em imunoensaios e são altamente dependentes da sensibilidade e da especificidade dos ensaios.
Em todos os estudos de fase III, a incidência pré-tratamento de imunorreatividade ao Aflibercepte foi de aproximadamente 1-3% em todos os grupos de tratamento. Após tratamento com Aflibercepte por até 96 semanas (DMRI úmida), 76 semanas (OVCR), 52 semanas (ORVR), 100 semanas (EMD) ou por 48 semanas (NVC miópica), anticorpos contra Aflibercepte foram detectados em porcentagens similares de pacientes. Em todos os estudos, não houve diferença na eficácia ou segurança entre pacientes com ou sem imunorreatividade.
Em geral, o risco de imunogenicidade significativa com Aflibercepte parece ser muito baixo.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 07 de Maio de 2020
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