A avaliação de segurança foi baseada em um total de 855 pacientes (com mielofibriose) recebendo Ruxolitinibe nos estudos de fase 2 e 3.
No período randomizado de dois estudos pivotais COMFORT-I e COMFORT-II, pacientes tiveram uma duração mediana de exposição ao Ruxolitinibe de 10,8 meses (variação de 0,3 a 23,5 meses). A maioria dos pacientes (68,4%) foi tratada por pelo menos 9 meses. Dos 301 pacientes, 111 (36,9%) apresentavam contagens de plaquetas no basal entre 100.000/mm3 e 200.000/mm3, e 190 (63,1%) apresentavam uma contagem de plaquetas no basal > 200.000/mm3.
Nestes estudos clínicos, a descontinuação devido à reações adversas, independentemente da causalidade, foi observada em 11,3% dos pacientes.
As reações adversas ao medicamento relatadas com mais frequência foram trombocitopenia e anemia.
Reações adversas hematológicas (qualquer grau de CTCAE) incluíram anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) e neutropenia (16,6%).
Anemia, trombocitopenia e neutropenia são efeitos relacionados à dose.
As três reações adversas não hematológicas mais frequentes foram hematoma (21,6%), tontura (15,3%) e cefaleia (14,0%).
As três anormalidades laboratoriais não hematológicas mais frequentes foram elevação da alanina aminotransferase (27,2%), elevação do aspartato aminotransferase (19,9%) e hipercolesterolemia (16,9%).
Dados de segurança a longo prazo de dois estudos pivotais de fase 3 avaliando 457 pacientes com mielofibrose tratados com Ruxolitinibe, incluindo dados de pacientes inicialmente randomizados para Ruxolitinibe (n = 301; exposição de 0,3 a 68,1 meses, exposição mediana de 33,4 meses) e os pacientes que receberam Ruxolitinibe após cruzamento ao longo dos tratamentos controle (n = 156; exposição: 0,5 a 59,8 meses, exposição mediana de 25,0 meses): a frequência cumulativa de eventos adversos aumentou proporcionalmente ao aumento do tempo de acompanhamento.
Com esses dados atualizados, a interrupção do tratamento devido a eventos adversos foi observada em 27,4% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe.
A segurança de Ruxolitinibe (substância ativa) foi avaliada em 184 pacientes com policitemia vera em dois estudos abertos, randomizados e controlados, o estudo RESPONSE de fase 3 e o estudo RESPONSE-2 de fase 3-b. As reações adversas ao medicamento listadas abaixo refletem o período de estudo inicial (até a semana 32 para o estudo RESPONSE e até a semana 28 para o estudo RESPONSE-2) com a exposição equivalente a Ruxolitinibe e BAT (Melhor Terapia Disponível). A duração mediana de exposição ao Ruxolitinibe (substância ativa) durante o período do estudo randomizado foi de 7,85 meses (variação de 0,03 a 7,85 meses).
A interrupção devido a reações adversas, independentemente da causalidade, foi observada em 2,2% dos pacientes.
Reações adversas hematológicas (qualquer grau de CTCAE), incluiu anemia (40,8%) e trombocitopenia (16,8%). A anemia ou trombocitopenia de Grau 3 e 4 foram relatadas em 1,1% ou 3,3%, respectivamente. As três reações adversas não hematológicas mais frequentes foram tonturas (9,2%), constipação (8,7%) e hipertensão (6,5%).
As três alterações laboratoriais não hematológicas mais frequentes (qualquer grau de CTCAE) identificada como reações adversas foram aumento de aspartato aminotransferase (26,1%) e aumento de alanina aminotransferase (22,3%) e hipercolesterolemia (20,7%).,Todos com Grau 1a 2, com exceção de um Grau 3 de elevação da alanina aminotransferase.
Segurança a longo prazo foi avaliada utilizando dados de 367 pacientes com policitemia vera tratados com Ruxolitinibe em 2 estudos fase 3, incluindo dados de pacientes inicialmente randomizados para Ruxolitinibe (n=184; exposição 0,03 a 43,5 meses, exposição mediana de 18,9 meses) e pacientes que receberam Ruxolitinibe após ultrapassar os tratamentos de controle (n=149; exposição: 0,2 a 33,5 meses, exposição mediana de 12,0 meses): Com uma exposição mais longa, a frequência cumulativa de eventos adversos aumentou, mas nenhum novo achado de segurança surgiu. Quando ajustado para exposição, as taxas de eventos adversos foram geralmente comparáveis com as observadas durante os períodos iniciais dos estudos randomizados.
As reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos (Tabela 3) estão relacionadas de acordo com a classe de sistema de órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgão, as reações adversas ao medicamento são classificadas pela frequência, com as reações mais frequentes aparecendo primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na convenção a seguir (CIOMS III):
No programa de estudos clínicos, a gravidade das reações adversas aos medicamentos foi avaliada com base nos Critérios de Terminologia Comum para Reações Adversas (CTCAE) que definem como grau 1 = leve, grau 2 = moderada, grau 3 = grave e grau 4 = ameaça à vida ou incapacitante.
Tabela 3 - Relatos de categoria de frequência das reações adversas notificadas nos estudos de fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II)
Reações adversas ao medicamento e Grau CTCAE3 | Categoria de frequência para pacientes MF |
Categoria de frequência para pacientes PV |
Infecções e infestações | ||
Infecções do trato urinário1 | Muito comum |
Comum |
Pneumonia1 |
Comum | - |
Herpes zoster1 | Comum |
Comum |
Tuberculose* | Incomum |
- |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático | ||
Anemia2 | - | - |
CTCAE1grau 4 (< 6,5 g/dL) | Muito comum |
Incomum |
CTCAE grau 3 (< 8,0 – 6,5 g/dL) | Muito comum |
Incomum |
Qualquer grau CTCAE | Muito comum |
Muito comum |
Trombocitopenia2 | - | - |
CTCAE grau 4 (< 25.000/mm3) | Comum |
Incomum |
CTCAE grau 3 (50.000 – 25.000/mm3) | Comum |
Comum |
Qualquer grau CTCAE | Muito comum |
Muito comum |
Neutropenia2 | - | - |
CTCAE grau 4 (< 500/mm3) | Comum | - |
CTCAE grau 3 (< 1.000 – 500/mm3) | Comum | - |
Qualquer grau CTCAE | Muito comum | - |
Sangramento (qualquer sangramento incluindo intracraniano e sangramento gastrointestinal, hematoma e outros sangramentos) | Muito comum |
Muito comum |
Sangramento intracraniano | Comum | - |
Sangramento gastrointestinal | Comum | - |
Hematomas | Muito comum |
Muito comum |
Outros sangramentos (incluindo epistaxe, sangramento pós-intervencional e hematúria) | Comum |
Muito comum |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||
Ganho de peso1 | Muito comum |
Comum |
Hipercolesterolemia2 CTCAE grau 1 e 2 |
Muito comum |
Muito comum |
Hipertrigliceridemia2 CTCAE grau 1 |
- |
Muito comum |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura1 | Muito comum |
Muito comum |
Cefaleia1 | Muito comum | - |
Distúrbios gastrintestinais | ||
Flatulência1 | Comum | - |
Constipação1 |
- |
Comum |
Distúrbios hepatobiliares | ||
Elevação da alanina aminotransferase2 | - | - |
CTCAE grau 3 (> 5 x – 20 x LSN) | Comum |
Incomum |
Qualquer grau CTCAE | Muito comum |
Muito comum |
Elevação do aspartato aminotransferase2 | - | - |
Qualquer grau CTCAE | Muito comum |
Muito comum |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | ||
Hematoma1 | Muito comum | - |
Distúrbios vasculares |
||
Hipertensão1 |
- | Comum |
1 A frequência baseia-se nos dados de reações adversas.
2 A frequência baseia-se nos valores laboratoriais.
3 Critérios de Terminologia Comum para Reações Adversas (CTCAE) Versão 3.0. Grau 1 = leve, Grau 2 = moderada, Grau 3 = grave, Grau 4 = ameaça à vida ou incapacitante. LSN = limite superior de normalidade.
* Frequência baseia-se em todos os pacientes expostos ao Ruxolitinibe nos estudos clínicos (N=4.755).
Após descontinuação, os pacientes com MF podem apresentar um retorno dos sintomas de mielofibrose, tais como fadiga, dor óssea, febre, prurido, sudorese noturna, esplenomegalia sintomática e perda de peso. Em estudos clínicos de MF, a pontuação total de sintomas para mielofibrose retornaram gradualmente para os valores do basal em até 7 dias após a descontinuação da dose.
Em estudos clínicos de MF de fase 3, o tempo mediano até o início da primeira anemia de grau CTCAE 2 ou maior foi de 1,5 meses. Um paciente (0,3%) descontinuou o tratamento em decorrência da anemia.
Em pacientes recebendo Ruxolitinibe (substância ativa), reduções médias na hemoglobina atingiram um nadir de aproximadamente 15 a 20 g/L abaixo do basal após 8 a 12 semanas de terapia e, então, gradualmente se recuperaram até atingir um novo estado de equilíbrio que foi aproximadamente 10 g/L abaixo do basal. Este padrão foi observado em pacientes independente de terem recebido transfusão durante a terapia.
No estudo randomizado, controlado por placebo (COMFORT-I), 59,4% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe e 37,1% dos pacientes que receberam placebo receberam transfusões de hemácias durante o tratamento randomizado. No estudo COMFORT-II, a taxa de transfusões de concentrados de hemácias foi de 51,4% no braço de Ruxolitinibe e 38,4% no braço de melhor terapia disponível (BAT).
Durante o período randomizado nos estudos RESPONSE e RESPONSE-2, a anemia foi menos frequente em pacientes PV (40,8%) versus 82,4% em pacientes MF. Na população PV, as reações CTCAE Grau 3 e 4 foram relatadas em 2,7%, enquanto em pacientes MF, a frequência foi de 42,5%.
Em estudos clínicos de MF de fase 3, em pacientes que desenvolveram trombocitopenia de grau 3 ou 4, o tempo mediano até o início foi de aproximadamente 8 semanas.
A trombocitopenia foi, em geral, reversível com a redução ou interrupção da dose. O tempo mediano para a recuperação das contagens de plaqueta acima de 50.000/mm3 foi de 14 dias.
Durante o período randomizado as transfusões de plaquetas foram feitas para 4,5% dos pacientes recebendo Ruxolitinibe e para 5,8% dos pacientes recebendo os regimes de controle.
A descontinuação do tratamento em razão da trombocitopenia ocorreu em 0,7% dos pacientes recebendo Ruxolitinibe (substância ativa) e 0,9% dos pacientes recebendo os regimes de controle. Pacientes com uma contagem de plaquetas de 100.000/mm3 a 200.000/mm3 antes de iniciar com Ruxolitinibe (substância ativa) apresentaram uma frequência maior de trombocitopenia de Grau 3 ou 4 quando comparados a pacientes com contagens de plaquetas > 200.000/mm3 (64,2% versus 35,4%).
Durante o período randomizado nos estudos RESPONSE e RESPONSE-2, a taxa de pacientes que apresentaram trombocitopenia foi mais baixa em pacientes PV (16,8%) comparado a pacientes MF (69,8%). A frequência da trombocitopenia grave (CTCAE Grau 3 e 4) foi mais baixa em pacientes PV (2,7%) do que em pacientes MF (11,6%).
Em estudos clínicos de MF de fase 3, em pacientes que desenvolveram neutropenia de grau 3 ou 4, o tempo mediano até o início foi de 12 semanas. Durante o período randomizado dos estudos, a interrupção ou reduções da dose em decorrência de neutropenia foram relatadas em 1% dos pacientes e 0,3% dos pacientes descontinuaram o tratamento em decorrência de neutropenia.
Durante o período randomizado nos estudos RESPONSE e RESPONSE-2 em PV, a neutropenia foi observada em 3 pacientes (1,6%) dos quais um paciente desenvolveu neutropenia CTCAE Grau 4.
Nos estudos clínicos principais de fase 3 em MF foram comunicados eventos de sangramento (incluindo intracranianos e gastrointestinais, hematomas e outros eventos de sangramento) em 32,6% dos pacientes expostos a Ruxolitinibe e 23,2% dos pacientes expostos aos tratamentos de referência (placebo ou melhor terapêutica disponível). A frequência de eventos de grau 3-4 foi semelhante nos pacientes tratados com Ruxolitinibe ou com tratamentos de referência (4,7% versus 3,1%). A maior parte dos pacientes com eventos de sangramento durante o tratamento notificaram hematomas (65,3%). Os hematomas foram mais frequentemente notificados em pacientes expostos a Ruxolitinibe comparativamente aos tratamentos de referência (21,3% versus 11,6%).
Foi notificado sangramento intracraniano em 1% dos pacientes expostos a Ruxolitinibe e em 0,9% dos expostos aos tratamentos de referência. Foi notificado sangramento gastrointestinal em 5,0% dos pacientes expostos a Ruxolitinibe comparativamente com 3,1% dos expostos aos tratamentos de referência.
Foram notificados outros eventos de sangramento (incluindo acontecimentos como epistaxe, sangramento pós-intervencional e hematúria) em 13,3% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe e em 10,3% dos tratados com tratamentos de referência.
No período randomizado do estudo pivotal em pacientes com PV, foram notificados eventos hemorrágicos (incluindo hemorragia intracraniana e gastrointestinal, hematomas e outros eventos hemorrágicos) em 20% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) e 15,3% dos pacientes que receberam a melhor terapêutica disponível. Foram notificados hematomas com frequências semelhantes no grupo tratado com Ruxolitinibe (substância ativa) (10,9%) e grupo tratado com melhor terapia disponível (8,1%).
Um paciente tratado com Ruxolitinibe (substância ativa) teve uma hemorragia grau 3 (hemorragia pós-procedimento); não foi notificada nenhuma hemorragia grau 4. Outros eventos hemorrágicos (incluindo eventos, tais como epistaxe, hemorragia pós-procedimento, sangramento gengival) foram notificados em 11,8% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) e 6,3% tratados com a melhor terapêutica disponível.
Em estudos clínicos de MF de fase 3, infecção do trato urinário de grau 3 ou 4 foi relatada para 1,0% dos pacientes, herpes zoster em 4,3% e tuberculose em 1,0%. Em estudos clínicos de fase 3 foi notificada sepses em 3,0% dos pacientes. Um acompanhamento prolongado dos pacientes tratados com Ruxolitinibe não revelou tendência para aumento da taxa de sepses ao longo do tempo.
Durante o período randomizado de estudos pivotais dos estudos RESPONSE e RESPONSE-2 em pacientes com PV, um caso (0,5%) de infecção do trato urinário Grau 3-4 foi observado em paciente com PV. A taxa de herpes zoster foi semelhante em pacientes PV (4,3%) e em pacientes com MF (4,0%). Foi notificado neuralgia pós-herpética Grau 3 e 4, dos CTCAE, entre os pacientes com PV.
Nos estudos clínicos principais de fase 3 em MF foi relatado um aumento da pressão arterial sistólica de 20 mmHg ou mais em relação ao valor inicial em 31,5% dos pacientes em pelo menos uma consulta, comparativamente com 19,5% em pacientes do grupo controle. No estudo COMFORT-I (pacientes com MF) o aumento médio em relação ao valor inicial na PA sistólica foi de 0-2 mmHg no grupo de Ruxolitinibe versus um decréscimo de 2-5 mmHg no grupo de placebo. No COMFORT-II os valores médios mostraram pouca diferença entre os pacientes com MF tratados com Ruxolitinibe e os pacientes do grupo controle.
No período randomizado do estudo pivotal em pacientes com PV, a pressão arterial sistólica média aumentou em 0,65 mmHg no grupo de Ruxolitinibe (substância ativa) versus uma diminuição de 2 mm HG no grupo BAT.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 08 de Janeiro de 2020
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