O perfil de segurança de Ticagrelor foi avaliado em dois grandes estudos de fase 3 (PLATO e PEGASUS), incluindo mais de 39.000 pacientes. As reações adversas ao medicamento relevantes que foram observadas nestes estudos são discutidas abaixo.
A segurança de Ticagrelor em pacientes com síndrome coronariana aguda (AI, IAMSST e IAMCST) foi avaliada no estudo PLATO, que comparou os pacientes tratados com Ticagrelor (90 mg duas vezes ao dia) com pacientes tratados com clopidogrel (75 mg uma vez ao dia) ambos administrados em associação com ácido acetilsalicílico e outras terapias padrão.
A duração mediana do tratamento para Ticagrelor foi de 277 dias. No estudo PLATO, o grupo Ticagrelor teve maior incidência de descontinuação devido a eventos adversos do que o clopidogrel (7,4% versus 5,4%).
As reações adversas ao medicamento mais comumente relatadas em pacientes tratados com ticagrelor foram sangramento e dispneia.
As seguintes definições de sangramento foram utilizadas no estudo PLATO.
Sangramento fatal ou intracraniano ou intrapericárdico com tamponamento cardíaco ou choque hipovolêmico ou hipotensão grave devido a sangramento e requerendo vasopressores ou cirurgia, ou sangramento clinicamente evidente ou aparente associado a uma diminuição na hemoglobina de mais de 50 g/L ou transfusão de 4 ou mais unidades (sangue total ou concentrado de hemácias) por sangramento.
Significativamente debilitante (por exemplo, intraocular com perda permanente da visão), ou sangramento clinicamente evidente ou aparente associado com uma redução de hemoglobina de 30 a 50 g/L, ou transfusão de 2-3 unidades (sangue total ou concentrado de hemácias) por sangramento.
Requer intervenção clínica para parar ou tratar o sangramento (por exemplo, epistaxe requerendo visita a estabelecimento médico para tamponamento).
Sangramento mínimo incluiu todos os outros sangramentos; estes foram coletados, mas não adjudicados.
Os sangramentos relatados no estudo PLATO também foram mapeados para a escala TIMI (Trombólise em Infarto do Miocárdio), para facilitar a comparação com outros estudos similares. O TIMI Maior é definido como sangramento clinicamente evidente associado a uma queda na hemoglobina > 50 g/L ou hemorragia intracraniana, e o critério TIMI Menor é definido como sangramento evidente associado a uma queda na hemoglobina de 30 g/L, mas < 50 g/L.
Resultados gerais de eventos hemorrágicos no estudo PLATO são mostrados na Figura 1 e Tabela 1, descritos a seguir.
Figura 1. Estimativa Kaplan Meier de tempo para o primeiro evento de sangramento ‘Maior Total’ segundo a definição do PLATO
Tabela 1. Análise de eventos de sangramento totais
Ticagrelor 90mg duas vezes ao dia |
Clopidogel 75mg uma vez ao dia (%) N=9186 |
Valor-p | |
Desfecho primário de segurança Maior total |
11,6 | 11,2 | 0,4336 |
Desfechos secundários Fatal / Ameaça a vida |
5,8 | 5,8 | 0,6988 |
Combinado sangramento Maior total + Menor |
16,1 | 14,6 | 0,0084 |
Não-RM Maior | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
Não-Procedimento Maior | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
Não-Procedimento Maior + Menor | 5,9 | 4,3 | <0,0001 |
Categoria de sangramento definição TIMI TIMI-Maior |
7,9 | 7,7 | 0,5669 |
TIMI-Maior + Menor | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
No estudo PLATO, tempo para o primeiro sangramento definido em PLATO como “Maior Total”, Ticagrelor não diferiu significativamente do clopidogrel. Houve pouco sangramento fatal no estudo, 20 (0,2%) para Ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia e 23 (0,3%) para o clopidogrel 75 mg uma vez ao dia.
Quando o sangramento menor foi incluído, eventos de sangramento Maior e Menor definidos pelo PLATO combinados foram significativamente maiores para Ticagrelor do para o clopidogrel. As taxas globais de eventos de sangramento definido pelo TIMI não diferiram significativamente entre Ticagrelor e clopidogrel.
No estudo PLATO, 1584 pacientes (12%) foram submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (RM). Sangramento ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ foi aproximadamente 42% em ambos os grupos de tratamento. Não houve diferença entre os grupos de tratamento no que diz respeito ao risco de sangramento ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ relacionada a cirurgia em relação ao tempo da última dose antes do procedimento. Sangramento fatal relacionado à RM ocorreu raramente, 6 pacientes em cada grupo de tratamento (0,8% e 0,7% de pacientes submetidos à revascularização para Ticagrelor e clopidogrel, respectivamente).
Quando o sangramento por cirurgia de RM é removido da análise (ver Tabela 2 descrita a seguir), as taxas de sangramento absolutas para todas as categorias são menores.
Os grupos não diferiram em sangramento ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ definido pelo PLATO não-RM, mas ‘Maior total’ definido pelo PLATO, TIMI Maior e sangramento TIMI Maior + Menor, foram mais comuns com Ticagrelor.
Tabela 2. Eventos de sangramento Maior definido no PLATO não relacionados a cirurgia de RM e eventos de sangramento definidos pelo TIMI
Ticagrelor (%) N=9235 |
Ticagrelor (%) N=9186 |
Valor-p | |
Categoria de sangramento definição PLATO Sangramento Maior Total |
4,5 | 3,8 | 0,0264 |
Maior fatal/Ameaça a vida | 2,1 | 1,9 | 0,2516 |
Categoria de sangramento definição TIMI TIMI Maior |
2,8 | 2,2 | 0,0246 |
TIMI Maior + Menor | 4,5 | 3,6 | 0,0093 |
Como mostrado na Tabela 1 sangramento não relacionado a procedimento, ‘Maior’ e ‘Maior + Menor’ segundo definição do PLATO foi mais freqüente com Ticagrelor. A descontinuação do tratamento devido a sangramento não relacionado a procedimento foi mais comum para Ticagrelor (2,9%) do que para o clopidogrel (1,2%; p <0,001). Sítios clinicamente importantes para sangramento 'Maior + Menor’ por ordem de freqüência foram (Ticagrelor versus clopidogrel): intracraniana (27 versus 14 eventos), pericárdico (11 versus 11), retroperitoneal (3 versus 3), intraocular (2 versus 4) e intra-articular (2 versus 1). Outros sítios comuns foram por ordem de freqüência: gastrointestinal (170 versus 135 eventos), epistaxe (116 versus 61), urinária (45 versus 37), subcutânea/cutânea (43 versus 38) e hemoptise (13 versus 7).
Não houve diferença com Ticagrelor em comparação ao clopidogrel para sangramento fatal nãorelacionado ao procedimento. Sangramento gastrointestinal ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ foi o mesmo com Ticagrelor e clopidogrel, com eventos numericamente mais fatais para o clopidogrel (5) do que para Ticagrelor (nenhum). Houve numericamente mais sangramentos “Maior Fatal /Ameaça a vida” intracraniana não relacionados a procedimento com Ticagrelor (n=27 eventos em 26 pacientes, 0,3%) do que com o clopidogrel (n=14 eventos, 0,2%), dos quais 11 eventos de sangramento com Ticagrelor e 1 com o clopidogrel foram fatais.
Características basais, incluindo idade, sexo, peso, raça, região geográfica, antecedentes clínicos, condições simultâneas e terapia concomitante, foram avaliadas para explorar qualquer aumento no risco de sangramento com Ticagrelor. Nenhum grupo de risco particular foi identificado para qualquer subconjunto de sangramento.
No estudo PLATO, Eventos Adversos (EAs) de dispneia foram relatados em 13,8% dos pacientes tomando ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia e em 7,8% dos pacientes tomando clopidogrel 75 mg uma vez ao dia.
A maior parte dos EAs de dispneia foi de intensidade leve a moderada, e, normalmente resolvida sem a necessidade de interrupção do tratamento. Dispneia foi geralmente relatada na fase inicial do tratamento e 87% dos pacientes que referiram dispneia, relataram ter apresentado um único episódio. Eventos adversos sérios de dispneia foram relatados em 0,7% dos pacientes tomando ticagrelor e em 0,4%, dos pacientes tomando clopidogrel. Os pacientes que relataram dispneia tendiam ser mais velhos e mais frequentemente apresentavam dispneia, ICC, DPOC ou asma no basal. Dados do estudo PLATO não sugerem que a maior frequência com Ticagrelor é devido ao aparecimento ou agravamento de doença cardíaca ou pulmonar.
Não havia nenhuma indicação de um efeito adverso de Ticagrelor sobre a função pulmonar.
No estudo PLATO, houve aumento da concentração de ácido úrico sérico maior que o limite superior da normalidade em 22% dos pacientes recebendo Ticagrelor comparado a 13% dos pacientes recebendo clopidogrel. A concentração média de ácido úrico sérico aumentou aproximadamente 15% com Ticagrelor comparado com aproximadamente 7% com clopidogrel e reduziu após o tratamento ser interrompido. Não houve diferença na freqüência de eventos adversos clínicos.
No estudo PLATO, a concentração sérica de creatinina aumentou para 50% em 8% dos pacientes que receberam Ticagrelor comparado a 7% dos pacientes que receberam clopidogrel. Os aumentos tipicamente não progrediram com o curso do tratamento e, frequentemente, diminuíram com a continuação da terapia. Sinais de reversibilidade na descontinuação foram observados mesmo naqueles com maiores aumentos durante o tratamento. Grupos de tratamento no estudo PLATO não diferiram para eventos adversos sérios relacionados.
As reações adversas ao medicamento a partir dos estudos clínicos PLATO e PEGASUS com Ticagrelor (Tabela 3) são listados pela Classe de Sistema de Órgãos MeDRA e categorias de frequência. Dentro de cada categoria de Classe de Sistema de Órgãos e frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000a < 1/1.000), muito rara (<1/10,000), não conhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
As seguintes reações adversas foram identificadas nos estudos com Ticagrelor.
Tabela 3. Reações Adversas a Medicamentos observadas nos estudos clínicos fase 3 PLATO e PEGASUS
Classificação por Sistema de órgãos | Muito comum (≥ 10%) |
Comum (≥ 1% e < 10%) |
Incomum (≥ 0,1% e < 1%) |
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) |
--- | --- | Hemorragias tumorais(b) |
Distúrbios do sangue e do sistema linfático | Distúrbio hemorrágico(c) | --- | --- |
Distúrbios do metabolismo e nutrição | Hiperuricemia(a) | Gota | --- |
Distúrbios psiquiátricos | --- | --- | Confusão |
Distúrbios do Sistema Nervoso | --- | Tontura, Síncope | intracraniana Hemorragia(l) |
Distúrbios da visão | --- | --- | Hemorragia ocular(d) |
Distúrbios do labirinto e audição | --- | Vertigem | Hemorragia auricular |
Distúrbios vasculares | --- | Hipotensão | --- |
Distúrbios respiratórios, torácico e do mediastino | Dispneia(b) | Hemorragia do sistema respiratório(c) | --- |
Distúrbios gastrointestinais | --- | Hemorragia gastrointestinal (f), diarreia, náusea, vômito | Hemorragia retroperitoneal |
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo | --- | Sangramento dérmico ou subcutâneo (g), prurido | --- |
Tecido conjuntivo do esqueleto muscular e osso | --- | --- | Hemorragia muscular(h) |
Distúrbios renais e urinários | --- | Sangramento do trato urinário (i) | --- |
Distúrbios do Sistema reprodutivo e da mama | --- | --- | Hemorragia do sistema reprodutivo(j) |
Investigações | --- | Creatinina sanguínea aumentada (a) | --- |
Lesão, intoxicação e complicações de procedimento | --- | Hemorragia pós procedimento, hemorragia traumática(k) | --- |
(a) Frequências derivadas das observações laboratoriais (aumento do ácido úrico para > LSN abaixo da linha de base ou no intervalo de referência e aumento de creatinina > 50% do valor basal) e não da frequência de relatos brutos de eventos adversos.
(b) por exemplo: sangramento de câncer de bexiga, câncer gástrico, câncer de cólon.
(c) por exemplo: o aumento da tendência de contusão, hematoma espontâneo, diátese hemorrágica.
(d) por exemplo: hemorragia da conjuntiva, da retina, intra-ocular.
(e) por exemplo: epistaxe, hemoptise.
(f) por exemplo: sangramento gengival, hemorragia retal, hemorragia da úlcera gástrica.
(g) por exemplo: equimose, hemorragia da pele, petéquias.
(h) por exemplo: hemartrose, hemorragia muscular.
(i) por exemplo: hematúria, cistite hemorrágica.
(j) por exemplo: hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia pós-menopausa.
(k) por exemplo: contusão, hematoma traumático, hemorragia traumática.
(l) isto é: hemorragia intracraniana traumática, relacionada a procedimentos ou espontânea.
As seguintes reações adversas foram identificadas no uso pós-comercialização de Ticagrelor. Uma vez que estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, não é sempre possível estimar com exatidão suas frequências.
Distúrbios do sistema imunológico; reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema.
Rash.
Púrpura trombocitopênica trombótica.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 12 de Maio de 2020
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