Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao crizotinibe em 1669 pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK que participaram dos Estudos 1007 ou 1014 randomizados de Fase 3 ou dos Estudos 1001 ou 1005 de braço único, e em 53 pacientes com CPNPC avançado positivo para ROS1 que participaram do Estudo 1001 de braço único, para um total de 1722 pacientes. Estes pacientes receberam uma dose via oral inicial de 250 mg duas vezes ao dia continuamente. No Estudo 1014, a duração mediana do tratamento foi de 47 semanas para pacientes no braço crizotinibe (N = 171); a duração mediana do tratamento foi de 23 semanas para pacientes que “cruzaram”do braço quimioterapia para receber tratamento com crizotinibe (N = 109). No Estudo 1007, a duração mediana do tratamento foi de 48 semanas para os pacientes no braço crizotinibe (N = 172). Para pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK nos Estudos 1001 (N = 154) e 1005 (N=1063), a duração mediana do tratamento foi de 57 e 45 semanas, respectivamente.Para pacientes com CPNPC avançado positivo para ROS1 no Estudo 1001 (N = 53), a duração mediana do tratamento foi de 101 semanas.
As reações adversas mais graves em 1722pacientes tanto com CPNPC avançado positivo para ALKquanto para CPNPC avançado positivo para ROS 1 foram hepatoxicidade, DPI/pneumonite e prolongamento de intervalo QT. As reações adversas mais comuns (≥ 25%) em pacientes tanto com CPNPC positivo para ALK quanto para pacientes com CPNPC positivo para ROS1 foram distúrbio visual, náusea, diarreia, vômito, edema, constipação, transaminases elevadas, fadiga, diminuição do apetite, tontura e neuropatia.
Nos 1722 pacientes tanto com CPNPC avançado positivo para ALK quanto para CPNPC avançado positivo para ROS 1 tratados com crizotinibe, reações adversas de todas as causalidades associadas às interrupções de dosagem ou reduções de dose ocorreram em 763 (44%) e 259 (15%) pacientes, respectivamente. Reações adversas de todas as causalidades associadas à descontinuação permanente do tratamento ocorreram em 302 (18%) pacientes.
Tabela 8. Reações adversas ao medicamento por categoria de frequência do Sistema de Classe de Órgãos (SOC) e Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) listados em ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e SOC(CPNPC avançado positivo para ROS1 e CPNPC avançado positivo para ALK combinados; n=1722).*
A tabela a seguir apresenta as reações adversas ao medicamento experimentadas por pacientes com CPNPC positivo para ALK que participaram dos Estudos de fase 3 randomizado 1007 ou 1014 ou dos Estudos de braço único 1001 ou 1005 (N = 1669) e, em pacientes com CPNPC positivo para ROS1 que participaram do Estudo 1001 de braço único (N = 53), para um conjunto de dados total de 1722 pacientes. As reações adversas ao medicamento estão listadas por ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência.
Classe de Sistema de Órgãos | Muito Comum ≥1/10 | Comum ≥1/100 a <1/10 | Incomum ≥1/1.000 a <1/100 | Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) |
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático | Neutropeniaa, Leucopeniab, Anemiac | --- | --- | --- |
Distúrbios do metabolismo e nutrição | Diminuição do apetite | Hipofosfatemia | --- | --- |
Distúrbios do sistema nervoso | Neuropatiad, Tonturae, Disgeusia | --- | --- | --- |
Distúrbio ocular | Distúrbio visualf | --- | --- | --- |
Distúrbios cardíacos | Bradicardiag | Prolongamento no intervalo QT do eletrocardiograma, Síncope, Insuficiência cardíacap | --- | --- |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal | --- | Doença pulmonar intersticialh | --- | --- |
Distúrbios gastrointestinais | Vômito, Diarreia, Náusea, Constipação, Dor abdominal | Esofagitej, Dispepsia | Perfuração gastrointestinali | --- |
Distúrbios hepatobiliares | Transaminases elevadask | Fosfatase alcalina sanguínea aumentada | Insuficiência hepática | --- |
Distúrbios na pele e tecido subcutâneo | Rash | --- | --- | --- |
Distúrbios renais e urinários | --- | Cisto renall, Creatinina sanguínea aumentadam | Insuficiência renal aguda, Insuficiência renal | --- |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | Edeman, Fadiga | --- | --- | --- |
Exames laboratoriais | --- | Nível sérico de Testosterona reduzidoo | --- | Creatina fosfoquinase sanguínea aumentada** |
* As categorias de frequência das reações adversas foram baseadas em 1669 pacientes com a data de corte de dados de 30 de Novembro de 2013, para pacientes com CPNPC positivo para ALK, e baseadas na data de corte de dados de 30 de Novembro de 2014 para pacientes com CPNPC positivo para ROS1.
** Reação adversa identificada pós-comercialização. A creatina fosfoquinase não foi um teste laboratorial padrão nos ensaios clínicos de crizotinib.
Termos de eventos que representam o mesmo conceito ou condição médica foram agrupados e relatados como uma única reação adversa na tabela acima. Termos efetivamente relatados nos estudos até dados da data de corte e contribuindo para a reação adversa relevante estão indicados entre parênteses, conforme listado abaixo.
a Neutropenia (Neutropenia febril, Neutropenia, Contagem de Neutrófilos reduzida).
b Leucopenia (Leucopenia, Contagem de células sanguíneas brancas reduzida).
c Anemia (Anemia, Hemoglobina reduzida, Anemia hipocrômica).
d Neuropatia (Sensação de queimação, Disestesia, Formigamento, distúrbio da marcha, Hiperestesia, Hipoestesia, Hipotonia, Disfunção motora, Atrofia muscular, Fraqueza muscular, Neuralgia, Neurite, Neuropatia periférica, Neurotoxicidade, Parestesia, Neuropatia periférica motora, Neuropatia periférica sensitivo-motora, Neuropatia sensorial periférica, Paralisia do nervo peroneal, Polineuropatia, Distúrbio sensorial, Sensação de queimação na pele).
e Tontura (Distúrbio de equilíbrio, Tontura, Tontura postural, Pré-síncope).
f Distúrbio visual (Diplopia, Presença de halos visuais, Fotofobia, Fotopsia, Visão turva, Redução da acuidade visual, Brilho visual, deficiência visual, Perseveração visual, Moscas volantes).
g Bradicardia (Bradicardia, Frequência cardíaca reduzida, Bradicardia sinusal).
h Doença Pulmonar Intersticial (Síndrome aguda de angústia respiratória, Alveolite, Doença pulmonar intersticial, Pneumonite).
i Perfuração gastrointestinal (Perfuração gastrointestinal, Perfuração intestinal).
j Esofagite (Esofagite, úlcera esofágica).
k Transaminases elevadas (Alanina aminotransferase elevada, Aspartato aminotransferase elevada, Gama-glutamil transferase elevada, Enzimas hepáticas elevadas, Função hepática anormal; Teste de função hepática anormal, Transaminases aumentadas).
l Cisto renal (Abscesso renal, Cisto renal, Hemorragia de cisto renal, Infecção de cisto renal).
m Creatinina sanguínea aumentada (Creatinina sanguínea aumentada, Depuração renal da creatinina diminuída).
n Edema (Edema facial, Edema generalizado, Inchaço local, Edema localizado, Edema, Edema periférico, Edema periorbital).
o Testosterona sanguínea reduzida (Testosterona sanguínea reduzida, Hipogonadismo, Hipogonadismo secundário).
p Insuficiência cardíaca (Insuficiência cardíaca, Insuficiência cardíaca congestiva, Redução da fração de ejeção, insuficiência ventricular esquerda, Edema pulmonar). Ao longo dos estudos clínicos (n = 1669), 19 (1,1%) pacientes tratados com crizotinibe apresentaram qualquer grau de insuficiência cardíaca, 8 (0,5%) pacientes apresentaram grau 3 ou 4, e 3 (0,2%) pacientes tiveram desfecho fatal.
O perfil de segurança de Crizotinibe referente ao estudo OO12-01, avaliado em 127 pacientes diagnosticados com CPNPC avançado positivo para ROS1, foi semelhante ao relatado anteriormente em pacientes com CPNPC avançado positivo para ROS1 medicados no estudo 1001. A maioria das reações adversas apresentou gravidade de Grau 1 ou Grau 2. As reações adversas mais comuns relacionadas ao tratamento (em ≥ 30% dos pacientes) consistiram em transaminases elevadas (52,8%), transtorno da visão (46,5%), náuseas (40,9%), diarreia (37,0%) e vômitos (32,3%). A duração mediana do tratamento foi de 7,9 meses (intervalo: 0,14 a 21,9 meses), com 80 pacientes (63%) ainda recebendo ativamente o tratamento com crizotinibe no momento do corte de dados.
Em estudos clínicos com pacientes tanto com CPNPC avançado positivo para ALK quanto para pacientes com CPNPC avançado positivo para ROS1, distúrbios visuais de todas as causalidades, mais comumente o comprometimento visual, fotopsia, visão turva, e moscas volantes, foram vivenciados por 1084 (63%) de 1722 pacientes tratados com crizotinibe. Dos 1084 pacientes que tiveram distúrbios visuais, 95% tiveram eventos com gravidade leve. Deve ser considerada uma avaliação oftalmológica se o distúrbio visual persistir ou piorar em termos de gravidade. Sete (0,4%) pacientes tiveram descontinuação temporária do tratamento e 2 (0,1%) pacientes tiveram uma redução de dose associadas ao distúrbio visual. Não houve descontinuação permanente associada ao distúrbio visual para nenhum dos 1722 pacientes tratados com crizotinibe.
Com base no Questionário de Avaliação de Sintomas Visuais (VSAQ-ALK), pacientes tratados com crizotinibe nos Estudos 1007 e 1014 relataram maior incidência de distúrbios visuais em comparação com pacientes tratados com quimioterapia. O início do distúrbio visual geralmente ocorreu durante a primeira semana de administração do medicamento. A maioria dos pacientes nos braços crizotinibe do Estudo 1007 e Estudo 1014 (> 50%) relatou distúrbios visuais que ocorreram com uma frequência de 4 a 7 dias por semana, duraram até 1 minuto, e tiveram impacto leve ou inexistente (escalas de 0 a 3 em uma escala máxima de 10) nas atividades diárias, conforme capturado pelo Questionário VSAQ-ALK.
Distúrbios no campo visual de grau 4 com perda de visão foramrelatados em 4 (0,2%) pacientes.
Náusea (57%), diarreia (54%), vômito (51%) e constipação (43%) foram os eventos gastrointestinais de todas as causalidades mais comumente relatados. A maioria dos eventos teve gravidade leve a moderada. Os tempos medianos para aparecimento de náusea e vômitos foram de 3 dias e esses eventos diminuíramem frequência após 3 semanas de tratamento. O tratamento de suporte deve incluir o uso de medicamentos antieméticos. Em estudos clínicos, os medicamentos antieméticos mais comumente utilizados foram ondansetrona e proclorperazina. Os tempos medianos para aparecimento de diarreia e constipação foram de 13 e 17 dias, respectivamente. Os tratamentos de suporte para diarreia e constipação devem incluir o uso de medicamentos antidiarreicos padrão e laxativos, respectivamente.
A neuropatia de todas as causalidades, conforme definida na Tabela 8, foi experimentada por 435 (25%) dos 1722 pacientes tratados com crizotinibe e foram principalmente de Grau 1 ou 2 em gravidade. Tontura e disgeusia foram também muito comumente relatadas e foram principalmente de Grau 1 em gravidade.
Em estudos clínicos de pacientes tanto com CPNPC avançado positivo para ALK quanto para pacientes com CPNPC avançado positivo para ROS1, a bradicardia de todas as causalidades foi experimentada por 219 (13%) de 1722 pacientes tratados com crizotinibe. A maioria dos eventos teve gravidade leve. Um total de 259 (16%) de 1666 pacientes com pelo menos uma avaliação de sinais vitais pós momento basal tinham frequência de pulso < 50 bpm. O uso dos medicamentos concomitantes associados à bradicardia deve ser cuidadosamente avaliado. Pacientes que desenvolverem bradicardia sintomática devem ser gerenciados como recomendado no item "Como usar o Crizotinibe?" e "Quais cuidados devo ter ao usar o Crizotinibe?".
Cistos do complexo renal de todas as causalidades foram experimentados por 52 (3%) dos 1722 pacientes tratados com crizotinibe. Não houve relatos de exames de urina anormais clinicamente relevantes ou insuficiência renal nestes casos, embora a invasão cística local além dos rins tenha sido observada em alguns pacientes. O monitoramento periódico com imagens e exames de urina deverá ser considerado em pacientes que desenvolverem cistos renais.
Em estudos clínicos do crizotinibe em pacientes tanto com CPNPC avançado positivo para ALK quanto pacientes com CPNPC avançado positivo para ROS1, os desvios para as reduções de Grau 3 ou 4 nos leucócitos e neutrófilosforam observados em 64 (4%) e 226 (13%) pacientes, respectivamente. O hemograma completo, incluindo contagem diferencial de células brancas do sangue, deve ser monitorado conforme indicado clinicamente, com testes de repetição mais frequentes se as anormalidades de Grau 3 ou 4 forem observadas ou se ocorrer febre ou infecção. Em pacientes que desenvolvem anormalidades laboratoriais hematológicas, vide item "Como usar o Crizotinibe?" – Modificações da Dose.
Em estudos clínicos de crizotinibe em pacientes tanto com CPNPC avançado positivo para ALK quanto para pacientes com CPNPC avançado positivo para ROS1, os desvios para Grau 3 ou 4 em ALT, AST e fosfatase alcalina foram observados em 187 (11%), 95 (6%) e 33 (2%) pacientes, respectivamente. Os pacientes devem ser monitorados em relação à hepatoxicidade e orientados conforme recomendado no item "Quais cuidados devo ter ao usar o Crizotinibe?".
Em estudos clínicos de crizotinibe em pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK, a taxa de filtração glomerular estimada (TFGE) diminuiu a partir de uma mediana basal de 96,42 mL/min/1,73m2 (n = 1681) para uma mediana de 80,23 mL/min/1,73m2 em 2 semanas de tratamento (n = 1499). A TFGE mediana pareceu ser relativamente estável a partir de 12 semanas de tratamento (78,06 mL/min/1,73m2, n = 1338) através de 104 semanas de tratamento (75,45mL/min/1,73 m2, n = 315) e aumentou para 83,02mL/min/1,73m2 aos 28 dias após a última dose de crizotinibe (n = 123).
Alterações para TFGE Grau 4 (15 a <30 mL/min/1,73m2) ou para TFGE Grau 5 (<15 mL/min/1,73m2) foram observadas em 3% e <1% dos pacientes, respectivamente.
Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 08 de Maio de 2023
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