As reações adversas mais frequentemente observadas nos estudos clínicos conduzidos com Acetato de Glatirâmer foram reações no local da injeção, tendo sido relatadas pela maioria dos pacientes em tratamento com Acetato de Glatirâmer. Nos estudos clínicos controlados, a proporção de pacientes que relataram estas reações adversas, ao menos uma vez, após tratamento com Acetato de Glatirâmer (70%) foi superior quando comparado com os pacientes que receberam placebo (37%). As reações no local da injeção mais comumente relatadas nos estudos clínicos e no período pós- comercialização foram: eritema, algia, nódulo, prurido, edema, inflamação, hipersensibilidade e raras ocorrências de lipoatrofia e necrose de pele.
Nos locais de injeção, lipoatrofia localizada e, raramente, necrose de pele foram relatadas após o período de comercialização. A lipoatrofia pode ocorrer no início do tratamento (algumas vezes após vários meses) e é considerada como sendo permanente. Não existe tratamento conhecido para lipoatrofia. Para auxiliar na possível diminuição destes eventos, o paciente deve ser orientado a seguir adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de injeção diariamente.
Vasodilatação, dor torácica, dispneia, palpitação ou taquicardia, ansiedade, sensação de fechamento da garganta e urticária. Esta reação pode ocorrer em minutos após a aplicação de Acetato de Glatirâmer. Ao menos um dos sintomas componentes da Reação Imediata Pós-Injeção1 foi relatada ao menos uma vez por 31% dos pacientes em tratamento com Acetato de Glatirâmer, comparada com 13% dos pacientes que receberam placebo. Em geral, estes sintomas têm seu início vários meses após o início do tratamento, embora possam ocorrer no início do curso do tratamento e, certos pacientes podem apresentar um ou vários destes sintomas. Não há certeza se o conjunto desses sintomas chega a constituir uma síndrome específica. Durante o período de pós-comercialização, houve relatos de pacientes com sintomas similares que receberam atendimento médico de emergência. Não se sabe se estes episódios são mediados por um mecanismo imunológico ou não, ou se vários episódios similares observados em um dado paciente têm mecanismos idênticos ou não.
Em 5 estudos clínicos controlados com placebo, aproximadamente 13% dos pacientes com esclerose múltipla expostos ao Acetato de Glatirâmer comparados a 6% dos pacientes expostos ao placebo apresentaram, pelo menos, um episódio que foi descrito como dor torácica transitória. Enquanto alguns desses episódios ocorreram no contexto das reações imediatas após injeção, descritas acima, alguns ocorreram em outros momentos. A relação temporal da dor torácica com a injeção do Acetato de Glatirâmer não foi estabelecida, embora a dor fosse passageira (geralmente durando apenas alguns minutos) e muitas vezes não relacionada a outros sintomas, aparentemente sem consequências clinicas. Alguns pacientes apresentaram mais de um episódio, e os episódios normalmente começaram, pelo menos, um mês depois do início do tratamento. Não se conhece a patogênese do sintoma.
Todas as reações adversas que foram mais frequentemente relatadas por pacientes tratados com Acetato de Glatirâmer vs. pacientes que receberam placebo são apresentadas na tabela abaixo. Estes dados foram obtidos de quatro estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, controlados por placebo, nos quais 512 pacientes foram tratados com Acetato de Glatirâmer e 509 pacientes receberam placebo, por até 36 meses. Três estudos clínicos em esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR) incluíram 269 pacientes tratados com Acetato de Glatirâmer e 271 pacientes receberam placebo, por até 35 meses. O quarto estudo clínico, conduzido em pacientes que apresentaram primeiro episódio clínico bem definido e que apresentavam alto risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD), incluiu 243 pacientes em tratamento com Acetato de Glatirâmer e 238 pacientes recebendo placebo, por até 36 meses.
Entre os 512 pacientes tratados com Acetato de Glatirâmer em estudos controlados com placebo, aproximadamente 5% deles abandonou o tratamento devido a uma reação adversa. As reações adversas mais comumente associadas à interrupção foram: reações no local da injeção, dispneia, urticária, vasodilatação, hipersensibilidade, gravidez não programada, depressão, taquicardia, vertigem e tremor. As reações adversas mais comuns foram: reações no local da injeção, vasodilatação, vermelhidão na pele, dispneia, e dor torácica.
Uma vez que os estudos são realizados em condições bastante variadas, as taxas de reações adversas observadas durante os estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparados às taxas de estudos com outro medicamento, além de poderem não refletir as taxas que são observadas na prática clínica.
1Os componentes individuais da Reação Imediata Pós-Injeção são listados na tabela abaixo da respectiva frequência.
As reações adversas relatadas a seguir estão classificadas de acordo com classes de sistemas de órgãos.
Classe de Sistema de Órgãos | Muito Comum (> 1/10) | Comum (> 1/100, ≤ 1/10) | Incomum (> 1/1.000, ≤ 1/100) |
Infecções e Infestações | Infecção, gripe | Bronquite, gastroenterite, herpes simplex, rinite, candidíase vaginal* | Abscesso, celulite, furúnculo, herpes zoster, pielonefrite |
Neoplasias benignos, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos) | - | Neoplasia benigna de pele, neoplasia | Câncer de pele |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático | - | Linfadenopatia* | Leucopenia, esplenomegalia, trombocitopenia |
Distúrbios do sistema imune | - | Hipersensibilidade | - |
Distúrbios endócrinos | - | - | Bócio, hipertireoidismo |
Distúrbios do metabolismo e nutrição | - | Aumento de peso* | Intolerância ao álcool, gota |
Distúrbios psiquiátricos | Ansiedade*, depressão | Nervosismo | Sonhos anormais, alucinação, hostilidade, mania, tentativa de suicídio |
Distúrbios do sistema nervoso | - | Disgeusia, enxaqueca, alterações da fala, síncope, tremor* | Convulsão, mioclonia, estupor, defeitos de campo visual |
Distúrbios oculares | - | Diplopia, distúrbios oculares* | Catarata, lesão de córnea, secura ocular, ptose palpebral, midríase |
Distúrbios cardíacos | - | Palpitações*, taquicardia* | Bradicardia sinusal |
Distúrbios vasculares | Vasodilatação* | - | Veia varicosa |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino | Dispneia* | Tosse, rinite sazonal | Epistaxe, hiperventilação, laringoespasmo |
Distúrbios gastrintestinais | Náusea* | Caries dentais, disfagia, vômito* | Colite, eructação, ulceração esofageal, hemorragia retal, aumento das glândulas salivares |
Distúrbios hepatobiliares | - | Teste anormal de função hepática |
Colelitíase, hepatomegalia |
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo | Rash* | Hiperidrose, prurido, distúrbios de pele*, urticária | Angioedema, dermatite de contato, eritema nodoso |
Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conectivo | Artralgia, dorsalgia* | - | Artrite, bursite, dor no flanco, atrofia muscular |
Distúrbios renais e urinários | - | Urgência urinária, polaciúria | Hematúria, anormalidade urinária, nefrolitíase |
Gravidez, condições puerperais e perinatais |
- | - | Aborto |
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário | - | - | Ingurgitamento de mama, disfunção erétil, priapismo, hemorragia vaginal, esfregaço anormal de colo de útero |
Distúrbios gerais e condições no local de administração | Astenia, dor torácica*, reações no local da injeção*¹, algia* | Calafrios*, edema da face*, atrofia no local da injeção², reação local*, edema periférico, edema, pirexia | Reação Imediata Pós-Injeção, necrose no local da injeção |
*As reações adversas cujas incidências foram superiores a 2% (> 2/100) no grupo tratado com Acetato de Glatirâmer vs. grupo que recebeu placebo estão identificadas em negrito. As reações adversas que não estão assinaladas com o símbolo * são aquelas cujas diferenças de incidência são iguais ou inferiores a 2% nos dois grupos.
1O termo ‘reações no local da injeção (diversos tipos)´ abrange todos os eventos adversos que ocorrem no local da injeção, exceto atrofia no local da injeção e necrose no local da injeção, que são apresentados separadamente na tabela acima.
2Inclui termos relacionados a lipoatrofia localizada nos locais da injeção.
Diferenças nos dados sobre reações adversas que ocorreram em estudos clínicos controlados foram analisados com relação ao sexo. Nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada. Noventa e seis por cento dos pacientes nestes estudos clínicos eram caucasianos. A maioria dos pacientes tratados com Acetato de Glatirâmer tinha idade entre 18 e 45 anos. Consequentemente, os dados foram inadequados para realizar análises de reações adversas relacionadas a grupos etários clinicamente relevantes.
Na tabela a seguir é apresentada a frequência de reações adversas clínicas menos comumente relatadas. Uma vez que estes relatos incluem reações observadas em estudos abertos e não controlados na fase pré-comercialização (n= 979), o papel de Acetato de Glatirâmer como causa não pode ser determinado de forma definida. Além disto, a variabilidade associada ao relato das reações adversas e a terminologia utilizada para descrever as reações adversas limitam o valor da estimativa da frequência quantitativa relatada. As frequências de reações são calculadas como o número de pacientes que usaram Acetato de Glatirâmer e relataram uma reação, dividido pelo número total de pacientes expostos ao Acetato de Glatirâmer. Todas as reações relatadas são incluídas, exceto aquelas listadas na tabela acima, as muito gerais para serem consideradas informativas, e aquelas que não estariam razoavelmente associadas ao uso do medicamento.
Classe de Sistema de Órgãos | Muito Comum (> 1/10) | Comum (> 1/100, ≤ 1/10) | Incomum (> 1/1.000, ≤ 1/100) |
Distúrbios gerais e condições no local de administração | Síndrome de gripe, nódulo no local da injeção | Abscesso, infecção bacteriana, hemorragia no local da injeção, urticária no local da injeção, dor no pescoço | Hematoma no local da injeção, fibrose no local da injeção, face de lua cheia, celulite, edema generalizado, hérnia, abscesso no local da injeção, doença do soro, indisposição, tentativa de suicídio, hipertrofia no local da injeção, melanose no local da injeção, lipoma, reação de fotosensibilidade |
Distúrbios cardiovasculares | - | Hipertensão | Hipotensão, ruído ao meio da sístole, sopro sistólico, fibrilação atrial, bradicardia, quarta bulha cardíaca, hipotensão postural, e veia varicosa |
Distúrbios gastrintestinais | Diarreia | Anorexia, distúrbio gastrintestinal, urgência de evacuação, monilíase oral, alargamento de glândulas salivares, cáries dentárias, e estomatite ulcerativa | Xerostomia, estomatite, sensação de queimação na língua, colecistite, colite, úlcera esofágica, esofagite, carcinoma gastrointestinal, hemorragia gengival, hepatomegalia, aumento do apetite, melena, úlceras na boca, doença do pâncreas, pancreatite, hemorragia retal, tenesmo, descoloração da língua, e úlcera duodenal |
Distúrbios endócrinos | - | - | Hipotireoidismo |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático | - | Equimose | Leucopenia, anemia, cianose, eosinofilia, hematêmese, linfedema, pancitopenia, e esplenomegalia |
Distúrbios do metabolismo e nutrição | Perda de peso, síndrome de Cushing, cicatrização anormal, e xantoma | ||
Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conectivo | - | - | Artrite, atrofia muscular, dor óssea, bursite, dor renal, doença muscular, miopatia, osteomielite, dor em tendões, e tenosinovite |
Distúrbios do sistema nervoso | Hipertonia | Labilidade emocional, estupor, agitação, confusão, desequilíbrio, nistagmo e vertigem | Afasia, ataxia, convulsão, parestesia perioral, despersonalização, alucinações, hostilidade, hipocinesia, coma, dificuldade de concentração, paralisia facial, diminuição da libido, reação maníaca, piora da memória, mioclonia, neuralgia, reação paranoide, paraplegia, depressão psicótica, e estupor transitório |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino | Hiperventilação, febre do feno e laringite | Asma, pneumonia, epistaxe, hipoventilação, e alteração da voz | |
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo | Exantema e sudorese | Eczema, vermelhidão na pele com pústulas, atrofia da pele, verrugas e nódulo de pele | Pele seca, hipertrofia da pele, dermatite, furunculose, psoríase, angioedema, dermatite de contato, eritema nodoso, dermatite fúngica, vermelhidão com máculas e pápulas, pigmentação, neoplasia benigna da pele, carcinoma de pele, estrias na pele, e vermelhidão vesiculobulbosa |
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário | - | Amenorreia, hematúria, impotência, menorragia, dismenorreia e candidíase vaginal | Vaginite, aumento de mama, carcinoma in situ do colo uterino, fibrose de mama, cálculo renal, noctúria, cisto de ovário, função sexual anormal, e uretrite |
Sentidos especiais | - | Dor de ouvido | Otite externa, úlcera de córnea, neurite óptica, fotofobia, e perda do paladar |
A experiência pós-comercialização tem mostrado reações adversas similares às descritas acima. Uma vez que estes eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho não definido, não é sempre possível estimar de forma confiável a frequência destes sintomas ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento. Relatos sobre eventos adversos que ocorreram no tratamento com Acetato de Glatirâmer não mencionadas acima, recebidas desde a introdução da medicação no mercado e que podem ter ou não uma relação causal com o fármaco, incluem o seguinte:
Septicemia, lúpus eritematoso sistêmico, hidrocefalia, aumento abdominal, hipersensibilidade no local da injeção, reação alérgica, reação anafilactóide.
Trombose, doença vascular periférica, derrame pericárdico, infarto do miocárdio, tromboflebite profunda, oclusão coronária, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, cardiomegalia, arritmia, angina peitoral.
Edema da língua, úlcera estomacal, hemorragia, anormalidades da função hepática, dano hepático, hepatite, eructação, cirrose hepática, colelitíase.
Trombocitopenia, reação do tipo linfoma, leucemia aguda.
Hipercolesterolemia.
Artrite reumatoide, espasmo generalizado.
Mielite, meningite, neoplasia do SNC, acidente vascular encefálico, edema cerebral, sonhos anormais, afasia, convulsões, neuralgia.
Embolia pulmonar, derrame pleural, carcinoma pulmonar, febre do feno.
Glaucoma, cegueira, defeito no campo visual.
Neoplasma urogenital, anormalidade da urina, carcinoma ovariano, nefrose, insuficiência renal, carcinoma de mama, carcinoma na bexiga, poliúria.
O Acetato de Glatirâmer não foi mutagênico em 4 cepas de Salmonella typhimurium e 2 cepas de Escherichia coli (teste de Ames), ou no ensaio de linfoma em camundongos in vitro em células L5178Y. O Acetato de Glatirâmer foi clastogênico em 2 ensaios separados de aberração cromossômica in vitro, em culturas de linfócitos humanos; não foi clastogênico num ensaio in vitro em micronúcleos de medula óssea de camundongos.
Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com camundongos, foram administradas doses de até 60 mg/kg/dia de Acetato de Glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado. Nos machos, do grupo de dose alta (60 mg/kg/dia), mas não nas fêmeas, houve um aumento na incidência de fibrosarcomas nos locais de injeção da injeção. Estes sarcomas foram associados com o dano da pele precipitado por aplicações repetitivas de uma agente irritante sobre uma limitada área da pele.
Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com ratos, foram administradas doses de até 30 mg/kg/dia de Acetato de Glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado.
Todos os estudos pré-clínicos realizados não indicam a possibilidade de ocorrer ação carcinogênica induzida pelo Acetato de Glatirâmer. Os resultados dos ensaios específicos para aferir o potencial carcinogênico do Acetato de Glatirâmer em ratos e camundongos não estão ainda disponíveis; os estudos encontram-se em andamento.
Em estudos de reprodução de multigeração e de fertilidade em ratos, foram administradas doses de até 36 mg/kg (18 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2) de Acetato de Glatirâmer via subcutânea. Não foi observado nenhum evento adverso sobre os parâmetros reprodutivos.
O Acetato de Glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 e 36 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em uma base de mg/m2, respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam Acetato de Glatirâmer via subcutânea do 15º dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no crescimento e desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato dos estudos da reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o Acetato de Glatirâmer deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário.
Nenhuma outra reação adversa foi observada em indivíduos tratados com Acetato de Glatirâmer 40 mg/mL, três vezes por semana, em comparação com pacientes tratados com Acetato de Glatirâmer 20 mg/mL uma vez ao dia.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 11 de Janeiro de 2020
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