A população de segurança de Cloridrato de Fingolimode é derivada de dois estudos clínicos de fase III placebo-controlados e um estudo de fase III ativo-controlado em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente. Isso inclui um total de 2431 pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode (dose de 0,5 ou 1,25 mg). O estudo D2301 (Freedoms) foi um estudo clínico de 2 anos placebo-controlado em 854 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode (placebo: 418). O estudo D2309 (Freedoms II) foi um estudo clínico de dois anos, placebo-controlado em 728 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode (placebo 355). Nos dados combinados desses dois estudos as reações adversas (RAs) mais sérias para a dose terapêutica recomendada de 0,5 mg foram infecções, edema macular e bloqueios atrioventriculares transitórios no início do tratamento. As reações adversas mais frequentes (incidência ≥ 10%) na dose de 0,5 mg foram cefaleia, aumento das enzimas hepáticas, diarreia, tosse, gripe e dor nas costas. O evento adverso mais frequente relatado para Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg em uma incidência maior que 1% levando à interrupção do tratamento incluiu elevações na ALT sérica (2,2%).
As reações adversas para o fingolimode no Estudo D2302 (Transforms), um estudo controlado de 1 ano usando betainterferona 1a como comparador em 849 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode, foram geralmente semelhantes ao estudo placebo-controlado, levando em consideração as diferenças na duração do estudo.
A Tabela 4 apresenta a frequência das reações adversas reportadas na análise combinada dos estudos controlados Freedoms e Freedoms II.
As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA.
Tabela 4.1 - Porcentagem de pacientes com reações adversas ao medicamento nos estudos clínicos
Reações Adversas Medicamentosas |
Placebo n = 773 % | Fingolimode 0,5mg n = 783 % | Fingolimode 1,25mg n = 429 % |
Variação de frequência para a dose de 0,5 mg |
Infecções e infestações |
||||
Infecções virais por influenza |
8,4 | 11,4 | 9,3 |
Muito comum |
8,3 | 10,9 | 9,1 |
Muito comum |
|
4,5 | 8,2 | 6,3 |
Comum |
|
3,1 | 4,5 | 4,2 |
Comum |
|
0,9 | 2,0 | 5,8 |
Comum |
|
0,4 | 1,8 | 1,4 |
Comum |
|
Pneumonia* |
0,1 | 0,9 | 1,6 |
Incomum |
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) |
||||
Carcinoma basocelular |
0,6 | 1,8 | - |
Comum |
Melanoma |
0,3 | 0,1 | - |
Incomum** |
Sarcoma de Kaposi |
0 | 0 | - |
Muito raro** |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||||
Linfopenia |
0,3 | 6,8 | 5,4 |
Comum |
0,1 | 2,2 | 6,3 |
Comum |
|
Distúrbios do sistema nervoso |
||||
Cefaleia |
22,6 | 24,5 |
26,6 |
Muito comum |
Tontura |
8,4 | 8,8 |
7,0 |
Comum |
4,3 | 5,4 | 4,0 |
Comum |
|
0,3 | 0,9 | - |
Incomum |
|
3,6 | 5,7 | 3,5 |
Comum |
|
Síndrome de encefalopatia posterior reversível |
0,0 | 0,0 | - |
Rara |
Distúrbios oculares |
||||
Dor nos olhos |
1,4 | 2,6 |
1,9 |
Comum |
Visão turva |
2,5 | 4,2 | 1,9 |
Comum |
Edema macular |
0,4 | 0,5 | 1,6 |
Incomum* |
Distúrbios Cardíacos |
||||
Bradicardia |
0,9 | 2,6 | 2,3 |
Comum |
Distúrbios vasculares |
||||
Hipertensão |
3,6 | 8,0 | 6,5 |
Comum |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos |
||||
Tosse |
11,3 | 12,3 | 8,6 |
Muito comum |
7,0 | 9,1 | 6,5 |
Comum |
|
Distúrbios gastrintestinais |
||||
Diarreia |
9,6 | 12,6 | 9,3 |
Muito comum |
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo |
||||
1,9 | 2,7 | 3,5 |
Comum |
|
Alopecia |
2,4 | 3,5 | 2,1 |
Comum |
Prurido |
2,2 | 2,7 | 0,9 |
Comum |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||||
Dor nas costas |
8,9 | 10,0 | 10,5 |
Muito comum |
Distúrbios gerais e condições no local da administração |
||||
Astenia |
0,8 | 1,9 | 2,1 |
Comum |
Investigações |
||||
Elevação nas enzimas hepáticas (aumento da ALT, GGT, AST) |
4,1 | 15,2 | 5,1 |
Muito comum |
Redução de peso |
3,3 | 4,7 | 3,5 |
Comum |
Elevação nos triglicérides sanguíneos |
0,9 | 2,0 | 1,9 |
Comum |
Transtornos psiquiátricos |
||||
6,7 | 7,8 | 6,1 |
Comum |
*Não relatado nos estudos Freedoms, Freedoms II e Transforms. A categoria de frequência está baseada na exposição estimada de aproximadamente 10000 pacientes ao fingolimode em todos os estudos clínicos.
**A categoria de frequência e avaliação de risco foram baseadas em uma exposição estimada de mais de 24.000 pacientes a fingolimode 0,5 mg em todos os ensaios clínicos.
As reações adversas listadas na Tabela 4.2 foram derivadas de experiências pós-comercialização de Cloridrato de Fingolimode através de relatos espontâneos e casos de literatura. Devido a essas reações terem sido reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência de forma confiável, sendo então categorizada como desconhecida. Reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA.
Reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária e angioedema após o início do tratamento.
Exacerbação grave da doença após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode.
Náusea.
Mialgia, Artralgia.
Perda de peso.
Em estudos clínicos de esclerose múltipla, a taxa geral de infecções (65,1%) na dose de 0,5 mg foi semelhante à do placebo. Entretanto bronquite, herpes zoster e pneumonia, foram mais comuns em pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode. Infecções sérias ocorreram na taxa de 1,6% no grupo de fingolimode 0,5 mg versus 1,4% no grupo de placebo.
Houve casos fatais muito raros de infecções de VVZ no contexto do uso concomitante prolongado de corticosteroides (mais de 5 dias) para o tratamento de recidivas da esclerose múltipla, no entanto, não foi estabelecida uma relação causal entre o tratamento concomitante e desfecho fatal. A coadministração de um tratamento de curta duração com corticosteroides (até 5 dias, conforme protocolos de estudo) não aumentou a taxa global de infecção em pacientes tratados com fingolimode nos estudos clínicos de fase III, em comparação com placebo.
Houve casos muito raros de outras infecções pelo vírus de herpes fatais. Entretanto, uma relação causal com não foi estabelecida.
A infecção pelo papiloma vírus humano (HPV), incluindo papiloma, displasia, verrugas e câncer relacionado com o HPV, foi notificada durante o tratamento com Cloridrato de Fingolimode no período pós-comercialização.
Foram reportados na experiência pós-comercialização casos de infecções com patógenos oportunistas, como viral (e.x. VVZ, VJC causando LMP, HSV), fúngica (e.x. criptococose incluindo meningite criptococócica) ou bacteriana (e.x. micobactéria atípica), dos quais algumas foram fatais.
Em estudos clínicos, o edema macular ocorreu em 0,5% dos pacientes tratados com a dose recomendada de Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg e em 1,1% dos pacientes tratados com a dose maior de 1,25 mg. A maioria dos casos em estudos clínicos de esclerose múltipla ocorreu dentro dos primeiros 3-4 meses de terapia.
Alguns pacientes apresentaram visão turva ou acuidade visual reduzida, mas outros estavam assintomáticos e foram diagnosticados em exame oftalmológico de rotina. O edema macular geralmente melhorou ou resolveu espontaneamente após a descontinuação do medicamento. O risco de recorrência após a reintrodução não foi avaliado.
A incidência de edema macular é aumentada em pacientes com esclerose múltipla com um histórico de uveíte (aproximadamente 20% com um histórico de uveíte versus 0,6% sem um histórico de uveíte).
Cloridrato de Fingolimode não foi testado em pacientes com esclerose múltipla com diabetes mellitus. Em estudos clínicos de transplante renal em que pacientes com diabetes mellitus foram incluídos, a terapia com 2,5 mg e 5 mg de Cloridrato de Fingolimode resultou em um aumento de 2 vezes na incidência de edema macular. Espera-se, portanto, que pacientes com esclerose múltipla com diabetes mellitus estejam em um risco maior de edema macular.
O início do tratamento com Cloridrato de Fingolimode resulta em uma redução transitória na frequência cardíaca e pode também ser associado a atrasos na condução atrioventricular.
Em estudos clínicos com esclerose múltipla, a redução máxima média na frequência cardíaca após a ingestão da primeira dose foi observada 4-5 horas pós-dose, com um declínio na frequência cardíaca média, medida pelo pulso, de 8 batimentos por minuto para Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg. Frequências cardíacas abaixo de 40 batimentos por minuto foram raramente observadas em pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg. A frequência cardíaca retornou ao valor basal dentro de 1 mês da dosagem crônica.
No programa clínico de esclerose múltipla, um bloqueio atrioventricular de primeiro grau (intervalo PR prolongado no eletrocardiograma) foi detectado após a iniciação do medicamento em 4,7% dos pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg, em 2,8% dos pacientes recebendo betainterferona 1a intramuscular e em 1,6% dos pacientes recebendo placebo. Bloqueio atrioventricular de segundo grau foi detectado em menos de 0,2% dos pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg.
No cenário de pós-comercialização, foram observados relatos isolados de bloqueio atrioventricular completo transitório e espontaneamente resolvido, durante o período de 6 horas de observação após a primeira dose de Cloridrato de Fingolimode. Os pacientes se recuperaram espontaneamente.
As anormalidades de condução observadas nos estudos clínicos e na pós-comercialização foram caracteristicamente transitórias, assintomáticas e se resolveram dentro de 24 horas de tratamento. Embora a maioria dos pacientes não tenham necessitado de intervenção médica, nos estudos clínicos, um paciente na dose de 0,5 mg recebeu isoprenalina para um bloqueio atrioventricular assintomático de segundo grau Mobitz I.
No cenário de pós-comercialização, eventos isolados de início tardio, incluindo assistolia transitória e morte inexplicável, ocorreram dentro de 24 horas após a primeira dose. Estes casos foram afetados por medicações concomitantes e/ou doença pré-existente. A relação de tais eventos com Cloridrato de Fingolimode é incerta.
Em estudos clínicos de esclerose múltipla, Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg foi associado a um leve aumento de aproximadamente 1 mmHg em média na pressão arterial média, manifestando-se após aproximadamente 2 meses do início do tratamento.
Esse aumento persistiu com a continuação do tratamento. Hipertensão foi relatada em 6,5% dos pacientes recebendo Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg e em 3,3% dos pacientes recebendo placebo.
O aumento das enzimas hepáticas (principalmente elevação de ALT) tem sido relatado em pacientes com esclerose múltipla tratados com Cloridrato de Fingolimode. Em estudos clínicos, 8,0% e 1,8% dos pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode 0,5 mg apresentaram uma elevação assintomática nos níveis séricos de ALT de ≥ 3x LSN e ≥ 5x LSN, respectivamente, comparados com os valores correspondentes no grupo placebo de 1,9% e 0,9%, respectivamente. A maioria das elevações ocorreu dentro de 6-9 meses. Os níveis séricos de ALT voltaram ao normal dentro de aproximadamente 2 meses após a descontinuação de Cloridrato de Fingolimode. Os poucos pacientes que apresentaram elevações da ALT de ≥ 5x LSN e que continuaram recebendo terapia com Cloridrato de Fingolimode, os níveis de ALT voltaram ao normal dentro de aproximadamente 5 meses.
Reduções menores dose-dependentes no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e na capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DPMC) foram observadas no tratamento com fingolimode a partir de 1 mês e mantendo-se estável em seguida. No mês 24, a redução dos valores basais em porcentagem do VEF1 previsto foi de 2,7% para 0,5 mg de fingolimode e 1,2% para o placebo, uma diferença que se resolveu após a descontinuação do tratamento. Para DPMC as reduções em 24 meses foram de 3,3% para 0,5 mg de fingolimode e 2,7% para o placebo.
Foram notificados casos de convulsões, incluindo estado de mal epilético, com o uso de Cloridrato de Fingolimode em ensaios clínicos e na pós-comercialização. É desconhecido se esses eventos estão relacionados aos efeitos da esclerose múltipla isoladamente, ao Cloridrato de Fingolimode ou a uma combinação de ambos.
Casos raros de doença oclusiva arterial periférica ocorreram em estudos clínicos fase III, com pacientes tratados com Cloridrato de Fingolimode em doses maiores (1,25 ou 5,0 mg). Foram reportados em estudos clínicos e em pós-vendas, casos raros de derrames isquêmicos e hemorrágicos com doses de 0,5 mg, embora uma relação causal não tenha sido estabelecida.
Houve casos de linfoma em estudos clínicos e na pós-comercialização. Os casos relatados tiveram natureza heterogênea, principalmente linfoma não-Hodgkin, incluindo linfomas de células B e células T. Casos de linfoma cutâneo de células T (micose fungóide) foram observados.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 23 de Junho de 2020